再生障礙性貧血的排除診斷

1、再生障礙性貧血的排除診斷摘要 作為一種獨立疾病，再生障礙性貧血（AA）已被人們認識一個多世紀了，至今確診該病仍需排除其他骨髓衰竭性疾病，即排除診斷。因為目前還沒有一個參數(shù)可以敏感、特異地診斷AA，排除診斷實屬無奈。因此，應(yīng)進一步尋找 AA 有意義的診斷參數(shù)，以建立該疾病的直接診斷方案，并使其與其他骨髓衰竭疾病相鑒別，如先天性骨髓衰竭、低增生骨髓增生異常綜合征、AA-陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征、大顆粒淋巴細胞白血病、意義不明的克隆性血細胞減少癥、免疫相關(guān)性全血細胞減少癥、急性造血阻滯和意義不明的特發(fā)性血細胞減少癥。有助于鑒別 AA 與其他骨髓衰竭的新型標志物和技術(shù)應(yīng)該用于AA的診斷。對排除診斷

2、認識與應(yīng)用正確與否，不僅關(guān)系到被排除疾病診治正確性，更關(guān)系到AA診斷、治療和研究質(zhì)量。再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一種由于骨髓造血功能衰竭導(dǎo)致的全血細胞減少性疾病。T淋巴細胞功能亢進導(dǎo)致造血干祖細胞損傷和骨髓造血微環(huán)境改變、造血干細胞遺傳易感性等是AA發(fā)病機制中最重要因素。骨髓增生減低、全血細胞減少和無異常細胞浸潤骨髓是診斷AA的必備條件。因為AA骨髓細胞稀少，常規(guī)形態(tài)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異常細胞比較困難，經(jīng)典染色體檢測也經(jīng)常失敗。新一代基因測序提供了更敏感的鑒別克隆方法，但隨之而來的是在部分AA患者中發(fā)現(xiàn)了克隆性造血，在一定程度上也造成了AA鑒別診斷的困難。因此，AA的排除

3、診斷仍是一個十分重要、具有挑戰(zhàn)性的問題。一、排除診斷是醫(yī)學(xué)的無奈臨床醫(yī)學(xué)基于循證和邏輯，當(dāng)目標疾病缺乏特異、靈敏的直接確診指標時，常見的臨床診斷方法是在相似疾病范圍內(nèi)除外其他病后目標疾病為剩下唯一。顯然，這種排除法基于缺乏指標，不是理想方法，是權(quán)宜之計，是無奈。AA屬于骨髓衰竭癥，骨髓衰竭是一組疾病的共同表現(xiàn)。20世紀初，人們發(fā)現(xiàn)遺傳缺陷可導(dǎo)致骨髓衰竭，如范可尼貧血（Fanconi anemia，F(xiàn)A）、先天角化不良癥（dyskeratosis congenita，DC）、舒戴綜合征（Shwachma-Diamond syndrome，SDS）等。之后自20世紀中葉以來又發(fā)現(xiàn)后天異常導(dǎo)致的骨髓

4、衰竭包含繼發(fā)和原發(fā)兩類，原發(fā)性骨髓衰竭還包含骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、低增生陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）、免疫相關(guān)性全血細胞減少癥（immune-related pancytopenia，IRP）、大顆粒淋巴細胞白血?。╨arge granular lymphocytic leukemia，LGLL）、意義未明克隆性血細胞減少癥（clonal cytopenia of undetermined significance，CCUS）和意義未明血細胞減少癥（idiop

5、athic cytopenia of undetermined significance，ICUS）。骨髓纖維化和低增生白血病也可導(dǎo)致骨髓衰竭，故診斷AA需先確診骨髓衰竭再除外這些非AA型骨髓衰竭。前人曾留下骨髓衰竭癥排除診斷上的尷尬，即“診斷AA需除外MDS”和“診斷MDS需除外AA”，兩個病需互相除外，這是邏輯上的困局。在臨床真實世界，MDS被定義為癌性疾病，尋找到癌性克隆指標就可診斷MDS而非AA。未來的發(fā)展方向是尋找診斷AA的特異指標，使AA由排除診斷進展到獨立診斷。二、排除診斷是開放的隨醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷更新，人們對疾病的認識也在日新月異，這就決定了疾病的排除診斷是開放的。即一旦認識到新的

6、類似疾病，應(yīng)加入排除范疇。20世紀60年代，診斷獲得性AA需排除繼發(fā)性骨髓衰竭、急性造血功能停滯、低增生白血病和骨髓纖維化，80年代增加了低危MDS、低增生PNH，90年代增加了LGLL，21世紀以來，又陸續(xù)增加了IRP、CCUS和ICUS。當(dāng)IRP和ICUS被列入被排除疾病，真正的AA只剩下“T細胞相關(guān)骨髓衰竭”。當(dāng)CCUS列入被排除疾病，“克隆性AA”就不存在了。被排除疾病認識得越多、越明確，目標疾病越趨純化，這種篩選、解析混合性疾病群體（綜合征），使之逐漸分解成一個個機制明晰的獨立疾病的方法是認識疾病灰區(qū)（overlaping）的邏輯、科學(xué)之道。科學(xué)是變復(fù)雜為簡單、模糊為清晰、未知為已知

7、，而非反之?？梢灶A(yù)言，隨著人們聚焦研究CCUS和ICUS，這兩類意義未明性疾病還會不斷被解析、瘦身，最后趨向意義明晰的疾病。三、排除診斷是動態(tài)的一旦建立了新的診斷類似疾病的方法，應(yīng)納入排除方法。20世紀70年代以前，檢測PNH克隆靠酸溶血試驗、蛇毒溶血試驗和蔗糖溶血試驗；80年代增加了紅細胞補體敏感試驗；90年代增加了CD55和CD59流式細胞儀檢測；21世紀以來嗜水氣單胞菌溶素變異體（fluorescent aerolysin，F(xiàn)LARE）流式檢測和PIG-A基因檢測成為診斷PNH的靈敏手段。MDS克隆檢測最初靠細胞形態(tài)學(xué)“病態(tài)造血”，以后增加了骨髓病理學(xué)（不成熟前體細胞異常定位，abnor

8、mal localization of immature precursor cells，ALIP）、細胞生物學(xué)（干組細胞培養(yǎng)“白血病樣生長方式”）、細胞免疫學(xué)（流式MDS表型）、遺傳學(xué)（克隆性染色體異常）和分子生物學(xué)（癌基因和抑癌基因突變）異常。檢測自身骨髓細胞膜抗體也由“類Coombs試驗”凝集法進展到流式熒光法。隨著檢測方法的動態(tài)更新，診斷骨髓衰竭性疾病的靈敏性和特異性也日益提高，這相對增加了AA診斷的可靠性。毋庸諱言，在AA排除診斷中應(yīng)用先進技術(shù)多的中心，AA診斷的可靠性高，反之則有誤診或漏診之嫌。對AA克隆性認識和MDS免疫抑制治療均不能排除誤診可能。四、排除診斷是過渡通過過渡，逐步

9、純化目標疾病的特異指標，繼而發(fā)展到獨立診斷。經(jīng)過一個多世紀的摸索，人們用排除法篩選AA，雖不能保證所篩出的AA都是真貨，但大多數(shù)應(yīng)該是，且能反映出“真AA”的本質(zhì)。該本質(zhì)就是能被抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）和環(huán)孢素糾正的T細胞損傷正常造血所致的骨髓衰竭癥?；诖苏J識，理論上看，在條件允許的醫(yī)學(xué)中心應(yīng)該有如下可能：AA診斷逐步脫離排除法而過渡到獨立診斷，即：“AA樣骨髓衰竭（向心性正常髓系衰竭引起的低網(wǎng)織紅和中性粒細胞百分比的全血細胞減少癥）”+“T細胞功能亢進（瀑布激活）”。顯然，這是從“大AA綜合征（骨髓衰竭性疾病總稱）”中純化分離出的一個機制明晰的獨立疾?。╠isease entity）亞群，該病不僅能獲益于T細胞抑制治療（immunosuppressive therapy