細菌耐藥問題及應(yīng)對策略課件

1、細菌耐藥問題及應(yīng)對策略首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院急診科李春盛細菌耐藥原因廣譜抗生素應(yīng)用：嚴重感染被控制機體免疫功能改變：手術(shù)，腫瘤，器官移植細菌耐藥：細菌發(fā)生變異，產(chǎn)生各種酶，對抗生素不敏感或破壞抗生素。感染致病原的流行現(xiàn)狀 社區(qū)獲得性肺炎:肺炎鏈球菌最常見感染致病原例數(shù)（52例）肺炎鏈球菌26例肺炎支原體21例衣原體1例軍團菌1例支原體合并衣原體2例支原體合并軍團菌1例臨床重要致病菌耐藥現(xiàn)狀中國細菌耐藥檢測研究組2000-2001年度調(diào)查結(jié)果肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率26.6%，紅霉素為73.3%。流感嗜血桿菌和副流感嗜血桿菌對青霉素類，頭孢菌素類，碳素霉烯類等-內(nèi)酰胺酶類抗生素的總體敏感

2、率尚好，但耐藥率有逐年上升的趨勢。流感嗜血桿菌對氟喹諾酮類敏感性有所下降，對臨床應(yīng)用時間短的左氧氟沙星的敏感性保持在90%以上。 臨床重要致病菌耐藥現(xiàn)狀我國臨床分離的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌中，MRSA和MRCNS的總體發(fā)生率均已超過30%醫(yī)院內(nèi)感染的MRSA 發(fā)生率89.2%,社區(qū)獲得性僅30.2%。耐甲氧西林葡萄球菌具多重耐藥性:對氯霉素，林可霉素，氨基糖甙類，四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)酯類及大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶類的耐藥性較高，對糖肽類抗生素敏感性較好。尚未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素或去甲萬古霉素耐藥的葡萄球菌。臨床重要致病菌耐藥現(xiàn)狀腸球菌的多重耐藥現(xiàn)象較為普遍，對林可霉素，氨基糖甙類，四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)脂

3、類及大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶類的耐藥性均較高屎腸球菌的耐藥率高于糞腸球菌，但兩者對萬古霉素，去甲萬古霉素和替考拉寧的耐藥率尚處于較低水平。臨床重要致病菌耐藥現(xiàn)狀2000-2001年度331株腸球菌:萬古霉素，去甲萬古霉素和替考拉寧敏感。553株腸球菌：僅18株對萬古霉素耐藥。1994到2001年NPRS連續(xù)7年監(jiān)測結(jié)果：ICU常見G-致病菌對頭孢他定，頭孢噻肟，頭孢哌酮/舒巴坦和環(huán)丙沙星的總體敏感性下降，但對亞胺培南和哌拉西林/他唑巴坦的總體敏感性仍保持相對穩(wěn)定。細菌耐藥性發(fā)生機制酶的產(chǎn)生：超廣譜-內(nèi)酰胺酶類（ESBLs）主要由質(zhì)粒介導(dǎo)，染色體異型酶(AmpC)和DXA：由于細菌間的接合，轉(zhuǎn)移，一種細

4、菌可產(chǎn)生多種酶：大腸埃希菌和肺炎克雷柏桿菌主要產(chǎn)ESBLs，也可同時產(chǎn)AmpC，對頭孢噻肟和頭孢曲松耐藥。OXA是ESBLs的一種，又稱金屬酶或碳青霉烯水解酶，能滅活頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素，甚至滅活酶抑制劑。質(zhì)粒介導(dǎo)的碳青霉烯水解酶，使細菌對廣譜抗生素耐藥。 細菌耐藥性發(fā)生機制藥物作用靶位改變：菌體內(nèi)有很多抗生素結(jié)合靶位，靶位改變抗生素不易結(jié)合，發(fā)生耐藥。如-內(nèi)酰胺酶類抗生素需要與菌體的PBP結(jié)合，干擾細菌肽聚糖合成。如PBP改變，將導(dǎo)致抗生素親和力低或不能與靶位結(jié)合而耐藥。應(yīng)對策略-預(yù)防制定抗生素應(yīng)用指南：膈上感染革蘭陽性菌多見-青霉素類抗生素，膈下感染以革蘭陰性菌多見-氧哌嗪青霉素或第

5、二、三代頭孢菌素。病情輕可口服，中度可肌肉注射，病重可聯(lián)合靜點2-3種抗生素。用抗生素前必須清除病灶，如膿腫引流或切開。 各級醫(yī)師開藥范圍：低年資住院醫(yī)師用二代頭孢菌素，主治醫(yī)師可用三代頭孢或聯(lián)合其他抗生素，副主任醫(yī)師以上可用第四代頭孢菌素或泰能，美羅培南。 應(yīng)對策略-預(yù)防原則上使用窄譜抗生素：廣譜抗生素需控制用藥時間，重癥感染可聯(lián)合應(yīng)用2-3個窄譜抗生素?？股貞?yīng)用3天，不好則換，有效可再連續(xù)應(yīng)用3-4天。 預(yù)防用藥和治療用藥有區(qū)別：預(yù)防用藥是指在清潔手術(shù)時使用抗生素，有感染者稱治療用藥。有人認為預(yù)防用藥是錯誤的。 應(yīng)對策略-預(yù)防應(yīng)用抗生素前考慮藥敏結(jié)果：以臨床情況為依據(jù)，用藥三天后臨床情況

6、明顯好轉(zhuǎn)，藥敏耐藥，可繼續(xù)應(yīng)用；如藥敏結(jié)果敏感，臨床無進步或加重需找原因，或更換抗生素。盡量不同時使用抗細菌、抗真菌、抗結(jié)核、抗病毒和抗原蟲藥物：不解決問題，反而造成抗菌藥物的過度使用，藥物的毒副作用增加。藥代動力學和藥效動力學特點 藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）是臨床藥理學的重要組成部分，通常以體外藥效學參數(shù)-最低抑菌濃度（MIC）、最低殺菌濃度為指導(dǎo)。在PK/PD研究中，依據(jù)抗菌藥物的抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性分為三類：濃度依賴、時間依賴和時間依賴且抗菌作用時間較長的抗菌藥物。合理使用抗菌藥物 濃度依賴性抗菌藥物：包括氨基糖甙類，氟喹諾酮類，兩性霉素B等殺菌作用取決于峰濃

7、度，與作用時間關(guān)系不大。提高最大藥物濃度（cMax）增強臨床療效，但不能超過最低毒性劑量，對治療窗比較窄的氨基糖甙類藥物尤應(yīng)注意。 合理使用抗菌藥物時間依賴性且抗菌作用時間較長的抗菌藥物：阿齊霉素等大環(huán)內(nèi)酯類。時間依賴性，但PAE較長，因此給藥間隔適當延長，也可通過增加給藥劑量來提高PK/PD評價指標：Auco-24（藥時曲線下面積）/MIC。大環(huán)內(nèi)酯類屬于時間依賴性，但各藥物在體內(nèi)情況及藥效學特征差異大，酮內(nèi)酯類藥物Felithromycin和ABT-773呈濃度依賴性，克拉霉素和阿齊霉素呈時間依賴性。大環(huán)內(nèi)酯類藥物在組織和細胞內(nèi)濃度常較同期血藥濃度高，阿齊霉素可積蓄于巨噬細胞并從細胞緩慢外

8、排，在白細胞濃度較高的感染部位可激發(fā)藥物釋放系統(tǒng)，作用持久 抗生素限制應(yīng)用或輪換應(yīng)用干預(yù)策略抗生素尤其是頭孢菌素類應(yīng)用是耐藥細菌感染危險因素?？股氐南拗剖褂茫≧estriction）或輪換使用(Rotation) 是指限制某一種或某一類抗生素的應(yīng)用，改用其他抗生素 一段時間以后，再恢復(fù)這種抗生素的應(yīng)用。 Raymond DP將一年的經(jīng)驗性抗生素用藥進行季度性輪換結(jié) 果：抗生素輪換是存活率的獨立預(yù)后危險因素，是減少ICU病人感染的非常有前景的方法。細菌、抗生素、有機體的關(guān)系從機體角度出發(fā)，調(diào)動機體的抗病能力甚為重要，包括治療中給予支持治療和免疫調(diào)節(jié)劑。在合并嚴重基礎(chǔ)疾病的情況下，全身免疫功能和

9、呼吸道局部防御和免疫功能均下降，重視機體方面的因素，也不應(yīng)忽略繼發(fā)性免疫缺陷，如皮質(zhì)激素和細胞毒藥物。細菌、抗生素、有機體的關(guān)系機體抗生素病原微生物吸收、分布、代謝、排泄 防御、免疫降階梯治療-嚴重細菌感染新策略第一階段使用廣譜抗生素，防止病情迅速惡化、器官功能障礙，挽救患者生命，避免細菌耐藥性，縮短住院天數(shù)；第二階段注意降級換用相對窄譜抗生素，減少耐藥菌的發(fā)生，并優(yōu)化治療成本效益比。初始抗生素治療未能完全覆蓋致病菌是死亡率上升的重要原因：包括VAP的漏診，未考慮到耐藥致病菌，起始使用抗生素不當?shù)取Ｆ鹗贾委煼桨笐?yīng)特別強調(diào)當?shù)蒯t(yī)院及所有醫(yī)院微生物學資料及抗生素敏感性，尤其是常見ICU致病菌的抗生

10、素敏感性情況。降階梯治療-嚴重細菌感染新策略在降階梯治療時究竟應(yīng)當使用一種或多種抗生素治療需由臨床醫(yī)師根據(jù)患者的具體情況決定。VAP由耐藥細菌引發(fā)的兩個危險因素為：VAP之前機械通氣的時間（7天）以及近期（15天）使用過抗生素，而導(dǎo)致VAP的主要是多重耐藥細菌包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、MRSA，其中90%的致病菌對亞胺培南、阿米卡星和萬古霉素的聯(lián)合方案敏感。降階梯治療-嚴重細菌感染新策略存在感染多重耐藥危險因素時，應(yīng)考慮起始治療采用抗生素的聯(lián)合應(yīng)用。起始應(yīng)用最廣譜的抗生素以避免因細菌耐藥造成抗生素的反復(fù)調(diào)試，以及最大可能地保障抗感染的最佳療效，降低病死率的同時應(yīng)在治療前

11、留取病原學標本，獲取病原學診斷和藥敏結(jié)果，24-72小時內(nèi)對治療方案進行調(diào)整，從廣譜抗生素降級換用窄譜抗生素從聯(lián)合治療過渡到單藥治療，以避免過重的經(jīng)濟負擔以及減少耐藥性的發(fā)生，優(yōu)化成本效益比。針對耐藥細菌的臨床用藥 MRSA和MRSCON腸球菌：首選萬古霉素1-1.5克/日，慢滴每次1小時。對腸球菌（糞或屎腸球菌）可選用替考拉寧400mg，立即注射或靜滴1次/日。 銅綠假單胞菌：對頭孢拉定、環(huán)丙沙星、亞胺培南、美洛培南較敏感，可選用上述一種加用氨基糖甙類藥物聯(lián)合應(yīng)用，莫西沙星也可試用。 針對耐藥細菌的臨床用藥大腸埃希菌：因同時產(chǎn)生ESBLs和AmpC酶，故使用伊米培南或洛培南平0.5克8h一次靜點，嚴重感染可加用氨基糖甙類藥物（丁胺卡那0.4克1次/日靜滴，奈替米星0.3克/日靜滴）或喹諾酮類藥物（左氧