中藥固體制劑生產(chǎn)驗(yàn)證

1、中藥固體制劑生產(chǎn)驗(yàn)證第1頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日GMP概述 GMP是英文名“Good Manufacturing Practices For Drugs”的縮寫， “Good優(yōu)良的，Manufacturing制造業(yè)的，Practices實(shí)行、實(shí)踐、習(xí)慣”，所以直譯為“優(yōu)良的生產(chǎn)實(shí)踐”或“好的生產(chǎn)行為規(guī)范”。是為了適應(yīng)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需要而產(chǎn)生的。 也就是說，GMP是 “保證生產(chǎn)質(zhì)量”的一種手段。是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個(gè)重要的組成部分，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生事故、混藥、各類污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法。第2頁，共43頁，202

2、2年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日GMP三大目標(biāo)要素 GMP總的目標(biāo)要素：在于將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度，防止（我認(rèn)為“減少”更為合適）對(duì)藥品的污染，保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。 1、將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度。 2、減少對(duì)藥品的污染。 3、保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。第3頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日GMP生產(chǎn)驗(yàn)證范圍123第4頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日中藥口服固體制劑驗(yàn)證 本章著重闡述中藥濃縮丸在從前處理到制劑完成的整個(gè)生產(chǎn)過程中必須實(shí)施的驗(yàn)證。在制劑生產(chǎn)過程中，前處理、提取、總混、制丸、干燥、上光、篩選、包裝等是保證產(chǎn)品質(zhì)

3、量均一性的關(guān)鍵工序。在這里將詳述這幾個(gè)工序的工藝驗(yàn)證及簡單實(shí)用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法； 與之相關(guān)的設(shè)備和設(shè)備清洗驗(yàn)證不再贅述。 中藥口服固體制劑驗(yàn)證的特點(diǎn)： 第5頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日驗(yàn)證項(xiàng)目的組織及實(shí)施一、驗(yàn)證組織及其職能驗(yàn)證委員會(huì)的成立：驗(yàn)證是團(tuán)隊(duì)性的工作，涉及到多個(gè)部門，必須由主管領(lǐng)導(dǎo)負(fù)責(zé)，組織由工藝技術(shù)、研發(fā)、質(zhì)保、生產(chǎn)、設(shè)備及工程部門的負(fù)責(zé)人員，組成驗(yàn)證管理委員會(huì)，由技術(shù)人員制訂方案、驗(yàn)證委員會(huì)進(jìn)行審批之后，各部門相協(xié)調(diào)，分工合作，進(jìn)行日常驗(yàn)證計(jì)劃的組織與實(shí)施。驗(yàn)證小組的成立：驗(yàn)證小組以科室與相關(guān)車間人員共同參與，負(fù)責(zé)所驗(yàn)證項(xiàng)目的具體實(shí)施，同時(shí)，驗(yàn)證項(xiàng)目的小

4、結(jié)與綜合評(píng)定必須由車間相關(guān)操作人員及小組成員共同參與。驗(yàn)證方案要求：驗(yàn)證方案的制訂必須切合實(shí)際，遵循設(shè)計(jì)合理、簡單可行的原則；如果在驗(yàn)證過程中需進(jìn)行調(diào)整，必須由驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)，并下達(dá)到相關(guān)部門。第6頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日驗(yàn)證項(xiàng)目的組織及實(shí)施二、驗(yàn)證方法 根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)品的實(shí)際，采用適當(dāng)?shù)尿?yàn)證方式。1、前驗(yàn)證：新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。2、回顧性驗(yàn)證：指老產(chǎn)品、原工藝，有歷史數(shù)據(jù)的積累，可通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的方法，達(dá)到驗(yàn)證的目的，旨在證實(shí)現(xiàn)有生產(chǎn)工藝適用性的驗(yàn)證。3、同步驗(yàn)證：是采用較多的一種驗(yàn)證方式，通常適用于

5、驗(yàn)證的產(chǎn)品有一定的經(jīng)驗(yàn)，其檢驗(yàn)方法、取樣、監(jiān)控措施等比較成熟。適用于非無菌產(chǎn)品的驗(yàn)證，可與前驗(yàn)證相結(jié)合進(jìn)行。4、再驗(yàn)證：即對(duì)已驗(yàn)證過的產(chǎn)品，經(jīng)過一定的周期后，進(jìn)行的重復(fù)驗(yàn)證。如批量發(fā)生改變，工藝及輔料發(fā)生改變，出現(xiàn)系統(tǒng)性偏差，新政策法規(guī)的實(shí)施等，均應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。第7頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日驗(yàn)證項(xiàng)目的組織及實(shí)施三、驗(yàn)證步驟1、計(jì)劃與立項(xiàng)：由有關(guān)部門如生產(chǎn)、質(zhì)?；蝌?yàn)證小組提出申請(qǐng)，經(jīng)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后立項(xiàng)。2、制訂方案：由驗(yàn)證委員會(huì)管理。方案主要內(nèi)容包括驗(yàn)證對(duì)象、驗(yàn)證的目標(biāo)和范圍、驗(yàn)證的要求與內(nèi)容、所需的條件等，并應(yīng)附有原始記錄和相應(yīng)表格，明確驗(yàn)證的批次。3、組織實(shí)

6、施：由驗(yàn)證委員會(huì)組織力量實(shí)施。各驗(yàn)證小組做好各階段的確認(rèn)報(bào)告。驗(yàn)證委員會(huì)組織收集、整理記錄與數(shù)據(jù)，起草階段性和最終性結(jié)論文件，上報(bào)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審批。4、報(bào)告及評(píng)價(jià)：驗(yàn)證委員會(huì)成員各自分工寫出驗(yàn)證報(bào)告草案，經(jīng)驗(yàn)證委員會(huì)匯總后，完成正式驗(yàn)證報(bào)告。5、審核與批準(zhǔn)：驗(yàn)證報(bào)告審批后，由總負(fù)責(zé)人簽署驗(yàn)證合格證書。第8頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日非無菌中藥口服固體制劑的特點(diǎn)之一 1、非無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境要求 1.1 非無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無菌檢查項(xiàng)目的制劑。也就是說，它的最高潔凈級(jí)別是10萬級(jí)。 1.2 在這里舉一個(gè)例子： “減少”這個(gè)詞是值得我們思考的，特別是中藥口服

7、固體制劑，減少污染的防范措施才是真正的管理。第9頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日非無菌中藥口服固體制劑的特點(diǎn)之二 2、批量大，藥味多，成分雜 2.1 中藥在制劑受條件所限，批量是化藥無法比擬的，動(dòng)輒幾百千克，所以與化藥相比，如分鍋次多，同一批次不能一次總混等，這就要我們進(jìn)行驗(yàn)證并掌握一個(gè)適當(dāng)?shù)亩取?2.2 相對(duì)應(yīng)又連帶如下問題，所用設(shè)備、容器具的復(fù)雜性與多樣性，所以如何行之有效的清潔也是一關(guān)鍵的問題。第10頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日非無菌中藥口服固體制劑驗(yàn)證特點(diǎn)之三3、制備流程多且雜：原料制備的特殊性：中藥工藝過程涵蓋了藥材前處理（洗、潤、

8、切、制）、提取（水、醇提取，蒸餾，包合，醇沉，濃縮）等過程是中藥特有的，相當(dāng)于涵蓋了化藥中原料藥制劑的部分工藝。并且這些處理手段對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及特性起著關(guān)鍵的作用。制備工藝特殊：丸、散、膏、丹、露等傳統(tǒng)劑型與化藥也著較大的區(qū)別，也是中藥的特色之一。如丸劑的煉蜜、合坨，膏劑的煉藥、祛火毒等都是區(qū)別于化藥的鮮明特點(diǎn)。同時(shí)，傳統(tǒng)劑型與現(xiàn)代劑型的結(jié)合，如濃縮丸、片等。 以上特點(diǎn)決定了中藥質(zhì)量控制點(diǎn)、生產(chǎn)控制點(diǎn)與化藥有著較大的區(qū)別，也是中藥驗(yàn)證的關(guān)注點(diǎn)。第11頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日以濃縮丸為例介紹口服固體制劑驗(yàn)證情況濃縮丸的基本特點(diǎn)1、概念：濃縮丸是指處方的全部或部分藥材

9、提取濃縮后與適宜的輔料或其它藥材細(xì)粉，以水、蜂蜜或蜂蜜和水為粘合劑制成的丸劑。2、分類：濃縮丸屬非無菌產(chǎn)品的范疇 鑒于中藥口服制劑的復(fù)雜性，現(xiàn)僅以丸為例，簡要介紹其生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況 第12頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日丸生產(chǎn)工藝流程簡圖第13頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日濃縮丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之一前處理粉碎工序的驗(yàn)證1、藥粉按制劑原料對(duì)待，通常情況下，粉碎工序的一次加工量大，藥味多，各藥味之間比例差別大，所以如何混合均勻是粉碎工序控制的關(guān)鍵，常用的方法有等量遞增等方法；同時(shí)，對(duì)設(shè)備參數(shù)調(diào)整，如增加攪拌時(shí)間，加大攪拌速度，改變攪拌方式等也能提高

10、藥粉的均勻度。關(guān)鍵項(xiàng)目控制標(biāo)準(zhǔn)檢測儀器/方法性狀色澤一致目測含量符合要求高效液相或其它出粉率97稱量2、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇第14頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日 3.1藥粉性狀可通過觀察顏色、口嘗味道相結(jié)合進(jìn)行判定。顏色變深或深淺不一、味道發(fā)生改變可反映藥粉混合不均勻或干燥控制不當(dāng)?shù)仍颉?.2藥粉含量是反映藥粉均一的內(nèi)在指標(biāo)，從數(shù)據(jù)上對(duì)上述判斷做了有效的補(bǔ)充。3.3出粉率的指標(biāo)從側(cè)面反映了設(shè)備的運(yùn)行情況，如設(shè)備是否跑料、藥粉細(xì)度是否符合規(guī)定及尾料情況。3、驗(yàn)證指標(biāo)的分析第15頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日4、取樣點(diǎn)示意圖及數(shù)據(jù)分析樣品號(hào)12345

11、6分析性狀 符合規(guī)定以“” 表示含量出粉率ABCEGF隨機(jī)選擇藥粉桶，取樣點(diǎn)選擇距桶面藥粉5厘米與距桶底5厘米處取樣。第16頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日濃縮丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之二提取工序的驗(yàn)證1、藥材提?。核幐喟粗苿┰蠈?duì)待，關(guān)鍵在于工藝參數(shù)的控制，如揮發(fā)油的提?。ò希?，結(jié)晶處理等；藥膏的質(zhì)量穩(wěn)定是保證后續(xù)工序能按正常工藝進(jìn)行生產(chǎn)的關(guān)鍵，如相對(duì)密度差別大，會(huì)對(duì)制劑過程產(chǎn)生較大的影響。關(guān)鍵項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測儀器/方法性狀符合要求目測相對(duì)密度1.35 -140稱量法出膏量符合要求電子磅收率符合要求計(jì)算2、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇第17頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33

12、分，星期日3、驗(yàn)證指標(biāo)的分析3.1藥膏性狀可通過觀察（一看二嘗三捻）相結(jié)合進(jìn)行判定。一看顏色、二嘗味道、三捻藥膏是否掛旗來反映藥材煎煮、濃縮等過程是否符合工藝規(guī)定。3.2相對(duì)密度反映藥液濃縮過程的指標(biāo)之一，相對(duì)密度的穩(wěn)定直接決定了藥粉、藥膏是否能保證合理的配比，對(duì)制劑生產(chǎn)工序至關(guān)重要。3.3出膏量保持在合理的范圍內(nèi)，是反映藥材煎煮程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)。3.4藥膏收率是對(duì)出膏量更直觀的表達(dá)。第18頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日4、取樣點(diǎn)示意圖及數(shù)據(jù)分析樣品號(hào)123456分析性狀 符合規(guī)定以“” 表示相對(duì)密度出膏量收率ABCEGF隨機(jī)選擇藥膏桶，取樣點(diǎn)選擇距桶面藥膏5厘米與

13、距桶底5厘米處取樣。第19頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日濃縮丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之三制劑車間藥粉混合工序的驗(yàn)證1、母粉的制備：丹皮酚結(jié)晶與部分藥粉采用等量遞增法混合（略）。2、母粉與其余藥粉的混合：根據(jù)缸體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)確定取樣的部位。3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇驗(yàn)證項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測儀器/方法藥粉性狀符合要求目測丹皮酚含量0.18-0.22紫外分光光度計(jì)第20頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日4、驗(yàn)證指標(biāo)的分析4.1混合后藥粉性狀可通過觀察藥粉顏色是否均一、是否結(jié)塊等進(jìn)行初步的判定。4.2含量是反映藥粉中的分布情況，從數(shù)據(jù)上對(duì)上述判斷做了有效的補(bǔ)充。第21頁，共4

14、3頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日多向運(yùn)動(dòng)混合器5、混合設(shè)備及取樣點(diǎn)示意圖ABCHJIEGF取樣點(diǎn)分布示意圖第22頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日6、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果判定樣品號(hào)123456789分析藥粉性狀 符合規(guī)定以“” 表示丹皮酚含量生產(chǎn)批號(hào)： 日期： 年 月 日評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，性狀符合規(guī)定，丹皮酚含量變異系數(shù)小，因此可以認(rèn)為丹皮酚在藥粉中均勻分布。試驗(yàn)小結(jié)： 操作人： 日期：第23頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日制坨工序不同鍋次之間的驗(yàn)證 （同一鍋取樣方式與此一致，略）1、規(guī)定量藥粉與藥膏經(jīng)攪拌混合制坨；2、制坨設(shè)備通

15、常需5鍋才能完成，在這里需對(duì)不同鍋次的藥坨進(jìn)行均勻性驗(yàn)證，以保證同一混合設(shè)備所制得的不同鍋次藥坨的均一性在可接受范圍之內(nèi)。3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇驗(yàn)證項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測儀器/方法藥坨性狀符合要求目測水分均一水分測定儀0.18-0.22紫外分光光度計(jì)丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之四第24頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日4、驗(yàn)證指標(biāo)的分析4.1藥坨性狀可通過觀察藥坨顏色是否均一，軟硬是否均勻等進(jìn)行初步的判定。4.2水分可有效的判定藥膏與藥粉混合的均一程度，是較為簡單并行之有效的檢測手段。4.3含量是反映藥粉與藥膏的混合均勻情況，從數(shù)據(jù)上對(duì)上述判斷做了有效的補(bǔ)充。第25頁，共43頁，2022年

16、，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日ABCEGF取樣點(diǎn)分布示意圖5、混合設(shè)備及取樣點(diǎn)示意圖第26頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日6、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果判定樣品號(hào)123456分析藥坨性狀 符合規(guī)定以“” 表示水分含量生產(chǎn)批號(hào)： 日期： 年 月 日評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，性狀符合規(guī)定，水分差異在可接受范圍，含量變異系數(shù)小，因此可以認(rèn)為藥坨內(nèi)在指標(biāo)均一，混合效果符合規(guī)定。試驗(yàn)小結(jié)： 操作人： 日期：第27頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之五制丸機(jī)制得濕藥丸均一性驗(yàn)證 1、藥坨經(jīng)煉制后，經(jīng)制丸機(jī)割制成丸；2、根據(jù)藥丸丸重要求，確定濕藥丸丸重，

17、選用適當(dāng)?shù)臋C(jī)嘴、機(jī)磙，在這里主要進(jìn)行丸重差異的驗(yàn)證，以檢驗(yàn)制丸工序是否處于受控狀態(tài)。3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇驗(yàn)證項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測儀器/方法濕丸外觀圓整目測丸重差異 5電子天平第28頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日4、驗(yàn)證指標(biāo)的分析4.1藥丸外觀可通過觀察表面圓整度，對(duì)藥丸是否變形進(jìn)行初步的判定。4.2丸重差異可有效的判定所制得藥丸的大小均一程度，是較為簡單并行之有效的檢測手段。第29頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日5、制丸設(shè)備第30頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日6、取樣點(diǎn)分布示意圖履帶行進(jìn)方向取樣點(diǎn)的選擇在履帶的A、B、C、D

18、共4個(gè)部位按字母順序分別進(jìn)行取樣，避免因履帶運(yùn)動(dòng)造成取樣點(diǎn)的重合，更應(yīng)避免在制丸機(jī)下方取樣，造成藥丸粘連。C履 帶履 帶DAB第31頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日7、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果判定樣品號(hào)1234分析濕藥丸外觀 符合規(guī)定以“” 表示10丸重丸重差異生產(chǎn)批號(hào)： 日期： 年 月 日評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，外觀符合規(guī)定，丸重差異在可接受范圍，可以認(rèn)為制丸質(zhì)量均一，制丸工序處于受控狀態(tài)。試驗(yàn)小結(jié)： 操作人： 日期：第32頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之六干燥過程均一性驗(yàn)證 1、藥丸經(jīng)篩選后，經(jīng)傳送帶送至微波干燥設(shè)備進(jìn)行干燥；2、

19、按工藝規(guī)定設(shè)定微波干燥的功率、帶速等參數(shù)，主要進(jìn)行水分差異、溶散時(shí)限、丹皮酚及馬錢苷含量差異的驗(yàn)證，以檢驗(yàn)微波干燥過程是否處于受控狀態(tài)。3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇驗(yàn)證項(xiàng)目控制標(biāo)準(zhǔn)檢測儀器/方法水分 5水分測定儀溶散時(shí)限不高于40分鐘崩解儀含量 0.18紫外分光光度計(jì)第33頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日4、驗(yàn)證指標(biāo)的分析4.1水分可通過水分的測定來驗(yàn)證微波干燥設(shè)備對(duì)藥丸干燥的均一程度，是簡單且關(guān)鍵的檢測指標(biāo)。4.2溶散時(shí)限是水分均一性的又一個(gè)體現(xiàn)指標(biāo)，同樣是較為簡單并行之有效的檢測手段。4.3含量是檢測微波干燥方式對(duì)揮發(fā)性成分的影響程度，是必不可少的檢測項(xiàng)目。第34頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日5、微波干燥設(shè)備及取樣點(diǎn)示意圖微波干燥設(shè)備123取樣點(diǎn)分布圖取樣部位在藥丸出口處。在傳送帶的1、2、3按時(shí)間間隔取樣。第35頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日6、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果判定樣品號(hào)1234分析水分 符合規(guī)定以“” 表示溶散時(shí)限含量生產(chǎn)批號(hào)： 日期： 年 月 日評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，水分差異、溶散時(shí)限在可接受范圍，含量變異系數(shù)小，可以認(rèn)為藥丸質(zhì)量均一。試驗(yàn)小結(jié)： 操作人： 日期：第36頁，共43頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)33分，星期日丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)