2022胃癌的綜合治療（全文）

1、2022胃癌的綜合治療（全文）隨著對胃癌認(rèn)識不斷深入和新技術(shù)開展，多種針對不同階段胃癌的綜合治 療模式逐漸被廣泛認(rèn)可。以內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)為主的內(nèi)鏡技術(shù)是胃癌診斷 重要手段，也是早期胃癌不可或缺的治療手段。手術(shù)治療是局部進(jìn)展期胃 癌的首選治療方式，主要包括全胃切除術(shù)、遠(yuǎn)端胃切除術(shù)、保存幽門胃切 除術(shù)、近端胃切除術(shù)等，并需要針對區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)。新輔 助化療、輔助化療以及腹腔熱灌注化療等方式對于術(shù)前、術(shù)后的輔助治療 具有重要作用，而放療在胃癌治療中的作用需要進(jìn)一步觀察。近年來，包 括針對人表皮生長因子受體-2陽性的曲妥珠單克隆抗體和程序性死亡受 體-1抑制劑等胃癌靶向治療和免疫治療均取得

2、重要進(jìn)展，然而其要成為胃 癌一線治療方案還需要進(jìn)一步證明。筆者相信：隨著更多胃癌研究結(jié)果的 不斷涌現(xiàn)，胃癌綜合治療方式必將更加豐富，使胃癌治療更加個體化和精 確化，最終讓更多患者獲益。關(guān)鍵詞胃腫瘤；綜合治療；內(nèi)窺鏡；手術(shù)；化療；免疫治療胃癌是起源于胃壁黏膜上皮細(xì)胞的腫瘤，是常見的消化道惡性腫瘤之一。 截至2021年，在全世界范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率位列第5位、病死率位列 第4位1 I而作為胃癌大國，中國的胃癌發(fā)病率和病死率均高居第2位六、免疫治療近年來，以免疫檢查點抑制劑為核心的免疫治療已經(jīng)在多種惡性腫瘤中取 得令人振奮的療效40 1這其中主要包括PD-1、PD-L1和細(xì)胞毒性T淋 巴細(xì)胞相關(guān)抗原

3、-4 ( cytotoxic T lymphocyte associated antigen/, CTLA4 )單克隆抗體41 1(-)CTLA-4抑制劑CTLA-4是一種WBC分化抗原，是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，其發(fā)揮免 疫檢查點作用并下調(diào)免疫應(yīng)答。而CTLA-4抑制劑通過抑制CTLA4分子 活性，使T細(xì)胞大量增殖、攻擊腫瘤細(xì)胞。伊匹單克隆抗體可與CTLA-4 相互作用，已有研究結(jié)果顯示：伊匹單克隆抗體能夠較為平安治療晚期胃 癌42 此外，曲美木單克隆抗體作為另一種CTLA-4抑制劑，其治療 晚期胃癌效果還需要進(jìn)一步研究。(- ) PD-1抑制劑錯配修復(fù)基因是人體內(nèi)負(fù)責(zé)修復(fù)復(fù)制過程中發(fā)生錯誤

4、DNA的主要基因。 錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR )腫瘤具有更多 基因突變，及較高水平的微衛(wèi)星不穩(wěn)定43 L已有研究結(jié)果顯示：PD-1 抑制劑對dMMR腫瘤患者有更好的治療效果，可能與dMMR腫瘤中更 高的新抗原水平和PD-L1陽性T淋巴細(xì)胞浸潤相關(guān)44 L但胃癌較高的 異質(zhì)性使得免疫療法效果個體差異大，目前臨床上已經(jīng)應(yīng)用包括錯配修復(fù)、 微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)和PD-L1表達(dá)水平判斷個體對PD-1免疫治療的易感性。 此外，腫瘤突變負(fù)荷也被用于評價PD-1的療效,其可量化基因組每個編 碼區(qū)域的體細(xì)胞突變數(shù)量嚴(yán)重突變可產(chǎn)生大量新抗原，誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤，

5、從而增加對免疫治療的反響45 I帕博利珠單克隆抗體是一種人源化單克隆抗體，通過與T細(xì)胞外表PD-1 受體結(jié)合抑制PD-1活性，阻斷腫瘤外表PD-L1與之結(jié)合，從而誘導(dǎo)T細(xì) 胞的抗腫瘤作用。由于帕博利珠單克隆抗體對于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的胃癌 患者療效較好，所以應(yīng)用二線方案化療前需要進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測。KEYNOTE。6研究結(jié)果顯示:86例dMMR腫瘤患者客觀緩解率為53% , 其中21 %的患者對帕博利珠單克隆抗體實現(xiàn)完全治療響應(yīng)46 o KEYNOTE-158研究納入24例難治性高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)/dMMR 胃癌患者進(jìn)行帕博利珠單克隆抗體治療，其中11例緩解（包括4例完全 緩解），中位疾病

6、無進(jìn)展生存時間到達(dá)11個月47 L KEYNOTE-811研 究使用帕博利珠單克隆抗體聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體及化療治療不可切除 或轉(zhuǎn)移性、HER2陽性胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌。其第1次中期結(jié)果顯示： 在曲妥珠單克隆抗體和化療中加入帕博利珠單克隆抗體可顯著縮小腫瘤 體積，提高客觀緩解率48 0 KEYNOTE-061研究主要針對帕博利珠單 克隆抗體在晚期胃癌二線治療中的效果。其研究結(jié)果顯示：與紫杉醇比擬， 帕博利珠單克隆抗體延長了患者總體生存時間，并且隨著PD-L1評分升高 顯示出越來越多的獲益49 L然而KEYNOTE-062研究結(jié)果顯示：對于 PD-L1 CPS1 PD-L1檢測發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞數(shù)（腫

7、瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì) 胞）;腫瘤細(xì)胞總數(shù)X100 的患者，與單獨化療比擬，帕博利珠單克隆抗 體聯(lián)合化療（卡培他濱或5氯尿口密咤+順粕）并不能改善預(yù)后50 L納武利尤單克隆抗體是抑制PD-1的人源化單克隆抗體。ATTRACTION-2 研究結(jié)果顯示：與撫慰劑組比擬，納武利尤單克隆抗體在其他治療失敗的 晚期胃腺癌患者中能夠獲得生存獲益（總體生存時間4.1個月比5.3個月） 51 1 CheckMate-032研究結(jié)果顯示：在難治性食管胃結(jié)合部腺癌的 西方國家人群中，納武利尤單克隆抗體單藥方案以及其與伊匹單克隆抗體 聯(lián)合治療方案取得令人鼓舞的療效52 L CheckMate-649研究結(jié)果顯 示

8、：在PD-L1 CPS5的患者中，與單獨化療比擬，接受納武利尤單克隆 抗體聯(lián)合化療方案患者能獲得更長的總體生存時間（14.4個月比11.1個 月），以及疾病無進(jìn)展生存時間（7.7個月比6.1個月）53 L七、結(jié)語隨著治療手段的不斷豐富，胃癌已經(jīng)進(jìn)入以精準(zhǔn)化和規(guī)范化為導(dǎo)向的綜合 治療時代。目前，手術(shù)切除依舊是進(jìn)展期胃癌患者的首選治療方式，配合 術(shù)前及術(shù)后的輔助化療、放療等治療，可取得更好的臨床獲益。晚期胃癌 的治療目的主要是延長患者生存時間并提高患者生命質(zhì)量，新型靶向藥物 和免疫治療給晚期胃癌患者的綜合治療帶來新希望。但眾多胃癌靶向治療 研究以失敗或提前終止告終。盡管以免疫檢查點抑制劑為代表的免

9、疫治療 可能是胃癌治療未來方向，但尋找新治療靶點并探索傳統(tǒng)治療方法與免疫 治療聯(lián)合的有效性是目前亟需解決的問題。筆者相信：隨著更多研究結(jié)果 的出現(xiàn)，將進(jìn)一步豐富胃癌綜合治療的武器庫，并使胃癌治療更加個體 化和精確化。2 1隨著對胃癌認(rèn)識不斷深入和新技術(shù)開展，針對不同階段的胃癌綜合 治療模式逐漸被廣泛認(rèn)可。目前，手術(shù)依舊是可切除胃癌首選的治療方式， 隨著微創(chuàng)技術(shù)的開展，腹腔鏡及機器人手術(shù)得到廣泛應(yīng)用。與此同時，基 于分子亞型的胃癌分類為個體化治療提供了機會，全身化療、放療、靶向 治療及免疫治療已成為近年來胃癌綜合治療的熱點3 0一、內(nèi)鏡治療內(nèi)鏡技術(shù)不僅是胃癌診斷的重要手段，同時也是早期胃癌不可或

10、缺的治療 手段4-8 目前胃癌的內(nèi)鏡治療主要方式為內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection , ESD 工ESD主要使用高頻電刀切開病變周圍黏膜，別離并切除黏膜下層4-5 L 根據(jù)第5版日本胃癌治療指南，ESD適應(yīng)證可分為以下3類：（1 ）絕對適 應(yīng)證。腫瘤長徑2 cm的黏膜內(nèi)癌（cT1 a期），分化型癌,UL0 （無潰瘍 或潰瘍瘢痕）；腫瘤長徑43 cm大體可見的黏膜內(nèi)癌（cT1 a期），分化型 癌，UL1 （存在潰瘍或潰瘍瘢痕）；腫瘤長徑42 cm大體可見的黏膜內(nèi)癌 （cT1 a期），未分化型癌，UL0。（ 2 ）擴大適應(yīng)證：絕對適應(yīng)證病變在初始E

11、SD或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)為黏膜內(nèi)癌（cT1 a期），組織學(xué)類 型為分化型癌,且內(nèi)鏡可治愈性（eCura評分系統(tǒng)）級別為C-1級。（3 ） 相對適應(yīng)證：上述以外病變的標(biāo)準(zhǔn)治療是胃切除術(shù)，但因年齡、合并疾病 等原因而難以行胃切除術(shù)的早期胃癌，在能夠預(yù)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的前提下,也可選擇內(nèi)鏡切除9 內(nèi)鏡可治愈性分為3個等級（1白鏡治愈性A級為腫瘤能整塊切除。（2 ） 內(nèi)鏡治愈性B級：能一次性整塊切除,腫瘤長徑43 cm ,分化型癌為主, pT1b期SM1 （距黏膜肌層500 pm ）,而且水平及垂直切緣陰性，無 淋巴管和血管侵犯。（3 ）內(nèi)鏡治愈性C級：與上述內(nèi)鏡根治度A、B級條 件不符時，那么

12、作為根治度C級。其中，C級分為內(nèi)鏡治愈性C-1級：腫瘤 為分化型癌，切緣不符合內(nèi)鏡根治度A、B級標(biāo)準(zhǔn)者；內(nèi)鏡治愈性C-2級： 除上述內(nèi)鏡根治度A、B、C-1級以外者。針對C-1級患者,應(yīng)根據(jù)具體 病情，在向患者充分說明情況并取得知情同意后，慎重選擇不追加治療密 切隨訪或燒灼治療區(qū)域等治療策略。而針對C-2級患者，原那么上須追加外 科切除。二、手術(shù)治療目前手術(shù)治療是可切除胃癌的首選治療方式，手術(shù)的主要目標(biāo)是完全切除 胃癌病灶且切緣陰性（R0切除以治愈為目的的胃切除術(shù)應(yīng)確保足夠切 緣，對于具有膨脹性生長的2T2期胃癌，推薦近端切緣23 cm ;對于浸潤 性生長的胃癌，推薦近端切緣25 cm。當(dāng)切緣

13、距離不能滿足時，建議快速 冷凍切片病理學(xué)檢查近端切緣的厚度，以確保R0切除9 胃癌手術(shù)根據(jù)切除范圍主要分為全胃切除術(shù)、遠(yuǎn)端胃切除術(shù)、保存幽門胃 切除術(shù)以及近端胃切除術(shù)。胃癌手術(shù)方式的選擇不僅要考慮腫瘤的位置以 及浸潤情況，同時也要考慮患者營養(yǎng)以及全身狀況10 o對于無法治愈 的患者，可行姑息性手術(shù)治療11-121胃癌姑息性手術(shù)盡管無法根治, 但通過手術(shù)可減少并發(fā)癥發(fā)生、提高患者生命質(zhì)量，也可在一定程度上延 長生存時間。胃癌根治術(shù)還包括針對區(qū)域淋巴結(jié)的淋巴結(jié)清掃術(shù)。有研究結(jié)果顯示：清 掃215枚淋巴結(jié)對晚期胃癌患者的生存率有積極影響13 胃切除術(shù)時 淋巴結(jié)清掃范圍主要包括D1 ( D1 + )及

14、D2淋巴結(jié)清掃。對于局部進(jìn)展 期胃癌，D2淋巴結(jié)清掃已成為共識，但對于D2淋巴結(jié)清掃范圍以外轉(zhuǎn) 移風(fēng)險較高的淋巴結(jié)，是否需要選擇性行D2+淋巴結(jié)清掃仍存在爭議。早 期的JCOG9501研究否認(rèn)了腹主動脈周圍淋巴結(jié)預(yù)防性清掃的意義，但 JCOG0405結(jié)果顯示：對于臨床No.16組淋巴結(jié)陽性患者，化療后行 D2+NO.16組淋巴結(jié)清掃可改善預(yù)后?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示：遠(yuǎn)端胃癌轉(zhuǎn) 移至No.14v組淋巴結(jié)的發(fā)生率為18.3%19.7%，但臨床分期為I或H 期遠(yuǎn)端胃癌患者的轉(zhuǎn)移率較低14-15 L D2淋巴結(jié)清掃聯(lián)合No.14v組 淋巴結(jié)清掃可改善臨床DI或IV期中下部胃癌患者的總體預(yù)后14-15 L

15、因 此，臨床分期為m期，腫瘤位于胃中下部，尤其是轉(zhuǎn)移至幽門下淋巴結(jié)的 患者可考慮追加No.14v組淋巴結(jié)清掃。針對脾門淋巴結(jié)清掃No.10組), JCOG0110研究結(jié)果顯示：切除脾臟的患者術(shù)后并發(fā)癥顯著增加，故不支 持預(yù)防性切除脾臟。因此，保存脾臟的No.10組淋巴結(jié)清掃成為主流，但 其臨床意義及適用范圍仍有待進(jìn)一步研究。此外根據(jù)JCOG1001研究結(jié)果，網(wǎng)膜囊不需要進(jìn)行常規(guī)切除。針對進(jìn)展 期胃癌是否需要聯(lián)合大網(wǎng)膜切除的問題，日本開展JC0G1711研究，該 研究目前仍在進(jìn)行中。我國梁寒教授也牽頭開展一項多中心隨機對照研究(TOPma級并 發(fā)癥發(fā)生率機器人手術(shù)系統(tǒng)輔助胃切除術(shù)組明顯低于腹腔鏡

16、胃切除術(shù)組(2.5%比6.4% , P=0.0018 國內(nèi)的一項隨機對照研究結(jié)果顯示：機器 人手術(shù)系統(tǒng)輔助胃切除術(shù)在術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后恢復(fù)及淋巴結(jié)清掃方面存在 優(yōu)勢19 1,近期，日本也開展一項隨機對照研究（JCOG1907 ）,比照機 器人手術(shù)系統(tǒng)輔助胃切除術(shù)與腹腔鏡胃切除術(shù)治療cT12N02期胃癌患 者的平安性及有效性，該研究目前正在進(jìn)行中。三、化療（-）圍手術(shù)期和（或）新輔助化療對于初始分期較晚的可切除胃癌患者，新輔助治療逐漸成為其圍手術(shù)期治 療選擇。歐美國家已將術(shù)前化療規(guī)定為標(biāo)準(zhǔn)治療。MAGIC研究首次報道 同單獨手術(shù)治療比擬，新輔助化療+手術(shù)具有更高的生存獲益（5年總體 生存率23%比

17、36% ）120 1, FLOT4-AIO研究在可切除胃癌、食管癌患者 中比擬術(shù)前FLOT方案（氟尿嘲定、亞葉酸、奧沙利粕和多西他賽）與ECF 方案（表柔比星、順粕和氟尿口密咤）或ECX方案（表柔比星、順粕和卡培 他濱）的療效。其研究結(jié)果顯示：接受FLOT方案化療患者擁有更長的總 體生存時間,以及更低的34級不良事件（中性粒細(xì)胞減少癥、WBC減 少癥、惡心、嘔吐、感染等）發(fā)生率21 L我國一項多中心臨床研究（RESOLVE研究）評估圍手術(shù)期應(yīng)用S-1聯(lián)合 奧沙利粕化療方案與術(shù)后應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合奧沙利粕的化療方案治療胃 癌D2根治術(shù)患者的療效和平安性。其研究結(jié)果顯示：與卡培他濱聯(lián)合奧沙利粕化療組

18、比擬，圍手術(shù)期應(yīng)用S-1聯(lián)合奧沙利粕化療顯示出更好的臨床獲益，其可被視為局部晚期胃癌患者的一種新治療選擇22 L（二）輔助化療進(jìn)行手術(shù)治療且病理學(xué)分期為T3期或T4期或淋巴結(jié)陽性的胃癌患者 推 薦術(shù)后輔助化療。針對臨床分期為nOB期胃癌患者的classic臨床研 究，確定了輔助性卡培他濱和奧沙利柏聯(lián)合化療方案在行胃癌D2根治術(shù) 患者中較好的臨床獲益，此類患者3年無病生存率達(dá)74%，而單獨手術(shù)患 者僅為 59% 23-24 1口服S-1也被證明是一種有效的胃癌輔助化療藥物。ACTS6C臨床研究 結(jié)果顯示：S-1輔助化療相較于單獨手術(shù)顯示出明顯生存獲益（5年總體 生存率72%比61% ） 25 J

19、ACCRO GC-07臨床研究納入行胃癌D2根 治術(shù)患者術(shù)后隨機應(yīng)用S-1聯(lián)合多西他賽化療方案或S-1單藥化療方案。其研究結(jié)果顯示：S-1和多西他賽聯(lián)合化療方案患者的無復(fù)發(fā)生存率更高 26L（三）腹腔熱灌注腹腔熱灌注是化療和熱療結(jié)合應(yīng)用治療腫瘤的一種新療法。胃癌術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移部位中，腹膜種植轉(zhuǎn)移約占50% ,是患者致死的直接因素。已有研究結(jié)果顯示：高溫與化療有協(xié)同作用，對腫瘤也有直接殺滅作用，腫瘤組織 細(xì)胞與正常組織細(xì)胞具有不同溫度耐受性，正常組織細(xì)胞能耐受45 C高溫，而腫瘤細(xì)胞在40-43 死亡。該療法主要用于手術(shù)時發(fā)現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移 或極有可能發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的高?；颊?，可以減少總復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移率

20、, 尤其是腹膜轉(zhuǎn)移，有助于提高胃癌患者生存率27-29 1在歐美國家，特 別是針對局限性腹膜轉(zhuǎn)移患者，行腹腔熱灌注化療后再行減瘤手術(shù)的治療 方案取得一定療效，但預(yù)后依舊不佳。四、放療放療在腫瘤治療中的作用和地位日益突出，已成為治療惡性腫瘤的主要手 段之一。根據(jù)2020年中國胃癌放療指南，胃癌的放療可分為術(shù)前放療、 術(shù)后放療、不可手術(shù)胃癌患者根治目的放療、局部復(fù)發(fā)放療和晚期轉(zhuǎn)移姑 息放療30 1 ARTIST研究評估輔助化療聯(lián)合放療改善行胃癌D2根治術(shù) 患者的無病生存率情況。其研究結(jié)果顯示：放化療可顯著改善淋巴結(jié)陽性 和腸型胃癌患者的無病生存率31 L然而，ARTIST-n研究結(jié)果顯示：與 S-1單藥化療方案比擬，D2根治術(shù)伴淋巴結(jié)陽性的臨床分期為口/田期胃 癌患者應(yīng)用sox方案（奧沙利粕+替吉奧）或sox方案聯(lián)合放療可有效 延長無病生存時間旦是sox方案聯(lián)合放療并不會顯著降低此類患者術(shù) 后復(fù)發(fā)率32 L此外，國際多中心CRITICS研究結(jié)果顯示：與術(shù)前充分 化療和手術(shù)治療的可切除胃癌患者比擬，術(shù)后放