2022年醫(yī)藥行業(yè)之ADC藥物梳理專題報告

1、2022年醫(yī)藥行業(yè)之ADC藥物梳理專題報告1. 創(chuàng)新藥相關(guān)政策CDE公開征求關(guān)于單臂臨床試驗適用性指導(dǎo)原則意見采用 SAT 支持藥物上市的關(guān)鍵臨床試驗，一般適用于以下情況： 1. 研究人群無有效的治療選擇； 2. 試驗藥物作用機制明確； 3. 適應(yīng)癥外部對照療效數(shù)據(jù)清晰； 4. 試驗藥物有效性突出； 5. 安全性風險可控； 6. 罕見腫瘤。上述單臂臨床試驗的適用條件，不是關(guān)鍵臨床試驗采用單臂研 究設(shè)計的充分條件，即不是滿足了上述條件就一定可接受 SAT 作為 支持上市的關(guān)鍵性臨床試驗。最終是否可接受以 SAT 作為支持上市 申請的關(guān)鍵研究，需綜合試驗藥物在目標人群中潛在的獲益風險比 ，以及疾病

2、和藥物的機制研究與 SAT 結(jié)果是否可以形成證據(jù)鏈，使 SAT 的結(jié)果足以預(yù)測/證實藥物有效性等，共同判定采用 SAT 作為 關(guān)鍵研究的合理性。鼓勵申請人與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通交流，基于所開發(fā)的疾病、藥 物作用機制、擬開發(fā)藥物的前期探索臨床試驗的數(shù)據(jù)等，共同討論 以 SAT 作為關(guān)鍵研究的合理性。2. 偶聯(lián)藥物ADC兼具高靶向特異性和強效殺傷力抗體偶聯(lián)藥物（ Antibody-drug conjugates, ADC） 由單 克隆抗體（Antibody）、小分子毒素（Payload）和連接子 （Linker）組成。 理想的ADC藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，準確到達治 療靶點，并最終在靶點(如癌細胞)

3、附近釋放細胞毒素。ADC藥物進入血液循環(huán)后，與腫瘤細胞表面靶抗原受體結(jié)合， 形成ADC-抗原復(fù)合物，被腫瘤細胞內(nèi)吞，進而經(jīng)過溶酶體降解， 細胞毒素在胞內(nèi)釋放，通過靶向DNA或微管蛋白導(dǎo)致細胞凋亡或 死亡。ADC設(shè)計概念拓展：其他偶聯(lián)藥物抗體和其他治療介質(zhì)偶聯(lián)，如抗體-放射性核素偶聯(lián)物 （ARC）、抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）、抗體細胞偶 聯(lián)藥物（ACC）和抗體-降解子偶聯(lián)物 (ADeC)等等。腫瘤細胞對輻射敏感，所以可以使用放射性免疫治療， ARC有一個極為吸引人的特點是交叉火力效應(yīng)，能通過放射 性核素釋放的放射線殺死抗體附近的腫瘤細胞。 放射性免疫治療需要面臨技術(shù)和管理上的挑戰(zhàn)，如放射

4、性防護問題，放射性處理，物流等。藥物和靶向配體偶聯(lián)，如小分子-藥物偶聯(lián)物 (SMDC)、 肽-藥物偶聯(lián)物(PDC)、核酸適配體-藥物偶聯(lián)物(ApDC)、病 毒樣顆粒-藥物偶聯(lián)物(VDCs)。以SMDC為例，SMDC由靶 向配體、間隔體、可切割的橋體 和有效載荷組成。3. 實體瘤ADC藥物梳理：實體瘤ADC藥物靶點HER2靶點簡介HER2屬于表皮生長因子受體EGFR家族(HER家族) 。HER2 通過激活下游的PI3K/Akt和Ras/Raf /Mek信號通 路參與細胞的生長、活化和增殖；例如HER2與缺乏內(nèi) 在激酶活性的 HER3二聚化；HER2過表達形成組成性 激活的 HER2同源二聚體。

5、HER2 過度表達在乳腺癌、CA、膽囊癌、卵巢癌、 CRC等惡性腫瘤 。靶向HER2現(xiàn)有多款重磅藥物靶向HER2的兩款重磅抗腫瘤抗體藥物是Trastuzumab (曲妥珠單抗)和Pertuzumab (帕妥珠單抗)。Trastuzumab與HER2的胞外結(jié)構(gòu)域近膜部位結(jié)合阻斷相關(guān)信號通路，用于乳腺癌、胃癌治療；Pertuamab靶向HER2胞外結(jié)構(gòu)城，阻斷異二聚體的形成從而阻斷相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，用于乳腺癌治療； 兩株聯(lián)合用藥表現(xiàn)出較好的協(xié)同性；EGFR靶點簡介EGFR家族屬跨膜酪氨酸激酶受體，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中內(nèi)皮細胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移的多層交叉連接的信號分子，包括 HER1(EGFR

6、，EbB1)、HER2(neu或EbB2)、HER3（erbB3）及HER4（erbB4），其中HER1、HER2與腫瘤關(guān)系更密切。 EFGR過度表達或異常激活常引起細胞惡性轉(zhuǎn)化，加速腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移，阻礙腫瘤細胞的凋亡；如非小細胞肺癌、乳腺癌、 頭頸癌、宮頸癌、膀胱癌、胃癌等惡性腫瘤。靶向EGFR藥物廣泛研究以EFGR為靶點的單抗藥物有Cetuximab（西妥昔單抗）和Panitumumab（帕尼單抗）等，用于結(jié)直腸癌、三陰性乳 腺癌、胃癌等多種疾病，通過阻斷EGFR信號通路發(fā)揮作用。EGFR-TKI廣泛用于 NSCLC、結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌等疾病治療，包括EGFRT790M抑制劑、V

7、EGFR2/EGFR抑 制劑、EGFR/HER2抑制劑、EGFR exon 20抑制劑等。三代EGFR-TKI改善了一二代EGFR-TKI耐藥問題，代表藥物 有奧希替尼、阿美替尼、艾維替尼等。TROP2靶點簡介TROP2又稱T腫瘤相關(guān)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子2(Tumor Associated Calcium Signal Transducer 2, TACSTD2)或胃腸腫瘤相關(guān)抗原 (Gastrointestinal Tumorassociated Antigen, GA733-1)，是TACSTD蛋白家族成員之一。組成包括疏水性前導(dǎo)肽、細胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、胞質(zhì)尾部，胞質(zhì)尾部有高度保守的PIP

8、2結(jié)合序列、酪氨酸和絲 氨酸磷酸化位點。 通過介導(dǎo)E-cadherin的表達下調(diào), 導(dǎo)致上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變( EMT),從而阻止細胞凋亡和衰老, 并促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。 在多種惡性腫瘤如胃癌、胰腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等中高表達。ROP2靶點已有上市ADC藥物全球首個且唯一獲批上市的TROP2靶向ADC藥物是ImmunoMedics/吉利德/云頂新耀的戈沙妥珠單抗（Sacituzumab Govitecan ，Trodelvy）。 戈沙妥珠單抗是的靶向Trop-2 的ADC藥物，由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物 SN-38 偶聯(lián)而成

9、。 該藥于2020年4月22日獲FDA批準，用于治療既往已經(jīng)接受2種以上療法的成人轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者，2021年4月擴展適應(yīng)癥用 于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC。TROP2靶點已有上市ADC藥物2022年6月10日，云頂新耀ADC藥物拓達維（英文商品名 Trodelvy，戈沙妥珠單抗）在國內(nèi)獲批用于既往至少接受過 2種系統(tǒng)治療（其中至少一種治療針對轉(zhuǎn)移性疾?。┑牟豢?切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。Claudin 18.2靶點簡介Claudin蛋白是四次跨膜蛋白，是人內(nèi)皮和上皮細胞緊密連接的主要跨膜蛋白成分，屬于緊密連接（TJs）蛋白家族 充當通透性屏障，賦予上皮細胞極性，控制細

10、胞層之間的分子流動“閥門功能”。Claudin 18 .2（CLDN18.2）主要在分化的胃壁細胞中表達。惡性腫瘤的發(fā)生會破壞其緊密連接，使腫瘤細胞表面的CLDN18.2表位暴露出來，成為特定的靶點； 病理狀態(tài)下，Claudin18.2在多種腫瘤中表達顯著上調(diào)，如胃癌（60%80%）、食管癌（30%50%）、肺癌（40%60%）。Claudin 18.2靶點涉及諸多療法Claudin18.2靶向藥物涉及單抗、 雙抗、ADC、CAR-T、mRNA 疫苗等。 Astellas的Zolbetuximab是最早 針對Claudin18.2靶點的開發(fā)藥物 ，通過引發(fā)抗體依賴性細胞毒性 （ADCC）、補體

11、依賴性細胞毒 性（CDC）抑制腫瘤細胞。科濟藥業(yè)的AB011是我國自主研 發(fā)的首個針對Claudin18.2的單抗 ，也是國際上首個針對該靶點的 人源化單抗。Nectin-4靶點簡介Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān) 4 (pvrl-4) 編碼蛋白，主要參與細胞間粘附 ；Nectin蛋白家族可與包括TIGIT在等免疫檢查點受體相互作用。 Nectin-4主要表達于胎盤和胚胎組織，通過激活PI3K/AKT途徑促進腫瘤細胞增殖、分化、遷移、侵襲，如通過調(diào)節(jié) CXCR4-LYVE1通路促進乳腺癌的淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移。Nect

12、in-4療法多處于研發(fā)早期目前針對Nectin-4靶點的研發(fā)主要包括ADC藥物、雙環(huán)肽偶聯(lián)毒素（BTC）、雙特異性雙環(huán)肽、CAR-T細胞治療產(chǎn)品 ，以及相關(guān)聯(lián)合療法等。除了ADC藥物已有Enfortumab Vedotin上市外，其他研究均處于較早期的開發(fā)階段；相比于 HER2等熱門靶點，Nectin-4尚處于起步階段，研發(fā)管線較少。Bicycle Therapeutics公司的BT8009（靶向Nectin-4的BTC藥物），BT7480（靶向Nectin-4和CD137的雙特異性雙環(huán)肽） 均進入I/II期臨床。c-Met靶點簡介c-Met（cellular-mesenchymal epit

13、helial transition factor，細胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子），也稱HGF受體，為受體酪氨酸激酶 家族成員。 MET的胞外區(qū)包括三個結(jié)構(gòu)域，SEMA結(jié)構(gòu)域是配體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域；PSI結(jié)構(gòu)域；IPT結(jié)構(gòu)域包含Ser和Tyr磷酸化位 點以調(diào)節(jié)激酶活性，羧基末端有多功能對接位點。通過受體二聚化和兩個Tyr殘基的反式磷酸化激活MET活性，進而 激活MAPK，PI3K，STAT3，IKK四條主要下游通路，影響胚胎發(fā)育、器官再生、組織修復(fù)等生理過程。c-Met現(xiàn)有療法及上市產(chǎn)品多樣針對c-Met的靶點藥物開 發(fā)涉及小分子、單抗、 雙抗、ADC等多種療法。小分子抑制劑包括c-Met 抑制劑，ALK

14、抑制劑、 c-Met/VEGFR抑制劑、 c-Met/MST1R抑制劑等 ，主要適應(yīng)癥為非小細 胞肺癌，肝癌、頭頸癌 等疾病。4. 血液瘤ADC藥物概覽血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療方案綜述惡性淋巴瘤：惡性淋巴瘤是異質(zhì)性克隆性淋巴腫瘤，由前體或外 周淋巴細胞在其不同分化狀態(tài)下的惡性轉(zhuǎn)化發(fā)展而來 。惡性淋巴瘤包括霍 奇金淋巴瘤 (HL)、罕見的 B 細胞起源侵襲性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。NHL 是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤類型，發(fā)病率約為西半球每 10 萬居民中有 13 人。侵襲性 B-NHL 包括最常見的 NHL 類型即彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)和許多其他淋巴瘤亞型，其中包括套細

15、胞淋巴瘤 (MCL) 或伯基 特淋巴瘤。惰性淋巴瘤包括濾泡性淋巴瘤 (FL)、第二流行的淋巴瘤亞型、 邊緣區(qū)淋巴瘤 (MZL) 和許多其他淋巴瘤亞型。T-NHL 由一組異質(zhì)的惡性 腫瘤組成，通常具有侵襲性的生物學行為。T-NHL 可大致分為全身（淋巴 結(jié)）、白血病和皮膚亞型。治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的ADC藥物Gemtuzumab Ozogamicin (GO)：第一個全球批準的 ADC藥物第一個在臨床實踐中獲得批準的ADC是gemtuzumab ozogamicin (GO)，ozogamicin是一種與 CD33受體具有高親和力 的重組人源化免疫球蛋白單抗。該抗體通過可水解的、雙功能 的和酸不

16、穩(wěn)定的接頭連接到加利霉素的細胞毒性衍生物。GO 于 2000年獲得加速批準，用于治療R/R急性髓性白血病 (AML) ，第1天和第15天劑量為9mg/，但在2010年，由于報告的高全 身毒性，接受該藥物聯(lián)合強化化療的新診斷急性髓細胞性白血 病患者的早期死亡增加而自愿撤回上市批準。2017 年，GO 再 次獲得批準，在第1、4 和 7天以3mg/天的較低劑量“分次”計劃 修改劑量 。GO 目前正在許多臨床試驗中與化療或靶向藥物聯(lián) 合用于新診斷和難治性 AML 患者的評估，包括CPX-351 ( NCT03904251)、venetoclax ( NCT04070768 )、三氧化二砷加 所有反式

17、維甲酸 ( NCT01409161 ) 等等。5. ADC設(shè)計五大要素5.1 ADC藥物設(shè)計要素一：靶點靶點需要高特異性，靶抗原應(yīng)僅表達或主要表達在腫瘤細胞中；受體具有胞外結(jié)構(gòu)域，作為和抗體交互的平臺；靶抗原是非分泌的，因為抗原進入循環(huán)會導(dǎo)致ADC結(jié)合到腫瘤部位之外；具有內(nèi)吞作用，這樣ADC-抗原復(fù)合物才可以進入腫瘤細胞。5.2 ADC藥物設(shè)計要素二：抗體抗體應(yīng)具有高特異性，和目標抗原進行特異性結(jié)合，并促進有效內(nèi)化。高親和力會導(dǎo)致更快的內(nèi)化，但是在實體瘤中存在結(jié)合位點屏障（BSB） ，過高親和力會使ADC-抗原復(fù)合物被困在血管附近，較少滲透到遠離血 管的腫瘤細胞，應(yīng)優(yōu)化抗原和抗體之間的合理親和力，以平衡靶細胞的 快速吸收和抗癌效力。5.3 ADC藥物設(shè)計要素三：連接子linker的作用：1.防止payload過早在血液循環(huán)中釋放