基因治療行業(yè)深度報(bào)告

1、 基因治療行業(yè)深度報(bào)告千億市場(chǎng)大有可為 1、 守得云開(kāi)見(jiàn)月明-基因治療漸進(jìn)式前行以 1972 年 Friedmann 和 Roblin 正式提出“gene therapy”這一概念為起點(diǎn)，基因治 療領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展了近 50 個(gè)年頭。盡管期間歷經(jīng)起伏，近年來(lái)基因治療藥物的不 斷涌現(xiàn)證實(shí)基因治療正在不斷走向成熟?；蛑委熍c單抗藥物都屬于典型的技術(shù)驅(qū)動(dòng)行業(yè)，隨著遞送系統(tǒng)在基因療法中應(yīng) 用的逐漸成熟，基因治療藥物轉(zhuǎn)化的壁壘被逐步攻破。20132017 年，全球基因 治療專(zhuān)利數(shù)量首次超越論文數(shù)量，意味著基因治療邁入技術(shù)成果轉(zhuǎn)化的發(fā)展階段。 2017 年 FDA 批準(zhǔn)了首個(gè) CAR-T 療法產(chǎn)品 Kymri

2、ah，次年批準(zhǔn)了第一個(gè) siRNA 產(chǎn)品 Onpattro，且已上市產(chǎn)品的 65%都是 2017 年之后批準(zhǔn)的，意味著基因治療已經(jīng)走 到成功商業(yè)化和臨床獲益的爆發(fā)點(diǎn)。對(duì)標(biāo) 2002 年第一個(gè)全人源單抗藥物 Adalimumab 上市節(jié)點(diǎn)，我們判斷基因療法處于騰飛的拐點(diǎn)。2、 傲視傳統(tǒng)藥物，基因治療具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)2.1 基因水平調(diào)控，靶向不可成藥靶點(diǎn)不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控，基因治療可在基因水 平發(fā)揮作用，因此對(duì)于致病基因清晰而蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點(diǎn)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)， 如 RAS、AKT、MYC 等。以 KRAS 靶點(diǎn)為例，KRAS 在細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)調(diào)控中起到 樞紐作用：上

3、承來(lái)自 EGFR、HER2、ErB34 等細(xì)胞表面受體的信號(hào)，下啟 PIK、 RAF 等多個(gè)信號(hào)通路。此外，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn) KRAS 基因突變出現(xiàn)在許多腫瘤中，尤其 是胰腺癌（95%）、結(jié)直腸癌（52%）和肺腺癌（31%）中有高比例的 KRAS 基因突 變。因此 KRAS 被認(rèn)為是抗腫瘤的關(guān)鍵靶點(diǎn)。KRAS 屬于 RAS 基因家族，該家族中還有 NRAS 和 HRAS，三者均參與細(xì)胞內(nèi)的信 號(hào)傳遞。RAS 蛋白在參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)主要通過(guò)結(jié)合 GDP 與 GTP 相互轉(zhuǎn)化： RAS 與 GDP 結(jié)合時(shí)處于失活狀態(tài)，當(dāng) RAS 接收到上游信號(hào)并在 SOS 蛋白幫助下 被激活時(shí)，轉(zhuǎn)而與 GTP 結(jié)合，此

4、時(shí)的 RAS 有了磷酸激酶的可以激活下游蛋白， 隨后在 GTP 加速水解酶（GAP）作用下重新回到與 GDP 結(jié)合的失活態(tài)，如此循環(huán) 往復(fù)以實(shí)現(xiàn)其正常的細(xì)胞生長(zhǎng)增殖調(diào)控作用。然而，基因突變的 RAS 會(huì)使得循環(huán) 失衡、RAS 更多地處于激活態(tài)并并持續(xù)激活下游通路，從而促進(jìn)細(xì)胞過(guò)度增殖成 為腫瘤。目前對(duì)于 RAS 突變類(lèi)型了解較為清晰，三種 RAS 基因中最常見(jiàn)的突變發(fā)生在 KRAS 基因中（85%），而 KRAS 的突變中 97%是由于第 12 或第 13 號(hào)氨基酸殘基發(fā) 生突變，其中最主要的是 G12D、G12V、G13D 這三種。此外，不同的腫瘤類(lèi)型被 不同的 RAS 突變類(lèi)型驅(qū)動(dòng)，同一突

5、變位點(diǎn)突變成不同的氨基酸對(duì) RAS 的影響也 不同，因此在設(shè)計(jì)藥物時(shí)必須要針對(duì)不同腫瘤的不同驅(qū)動(dòng)亞型設(shè)計(jì)特異性藥物。傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)思路是在蛋白層面對(duì)靶蛋白進(jìn)行調(diào)控，然而由于 KRAS 蛋白的獨(dú) 特性質(zhì)使之成為“不可成藥”靶點(diǎn)，導(dǎo)致靶向 KRAS 的藥物進(jìn)展緩慢。KRAS 蛋白 的主要特征包括：KRAS 是表面光滑、缺少結(jié)合口袋的胞內(nèi)蛋白、與底物親和力 高導(dǎo)致傳統(tǒng)底物競(jìng)爭(zhēng)策略失效、KRAS 不同亞型同源性高、KRAS 作用范圍廣等。正如前文所述，對(duì)于 KRAS 基因突變位點(diǎn)的研究較為透徹，通過(guò) siRNA 對(duì)突變位 點(diǎn)進(jìn)行沉默可以繞過(guò) KRAS 蛋白不可成藥這一難題，且理論上可以針對(duì)每一種突 變

6、亞型設(shè)計(jì)出高選擇性的 siRNA 藥物，這也是傳統(tǒng)藥物難以做到的。目前 SILENSEED 公司針對(duì) KRAS G12D 這個(gè)突變亞型的 siRNA 產(chǎn)品 siG12D-LODER 已經(jīng)進(jìn) 入 II 期臨床，其 I 期數(shù)據(jù)顯示出與化療連用對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌具有一定療效：12 例 患者中 2 例 PR（部分緩解）、10 例 SD（疾病穩(wěn)定）。2.2 相比傳統(tǒng)藥物，擁有獨(dú)特研發(fā)優(yōu)勢(shì)無(wú)論是在體外還是體內(nèi)進(jìn)行基因改造，基因治療的三大共性步驟包括：核酸序列 的設(shè)計(jì)與合成、將目標(biāo)序列遞送至細(xì)胞中（體內(nèi)或體外）和工業(yè)化生產(chǎn)。事實(shí)上， 核酸序列的設(shè)計(jì)與合成相較小分子靶向藥和單抗藥物難度更小，非病毒載體工藝 的工業(yè)

7、化級(jí)別放大也相對(duì)容易（病毒載體的大規(guī)模生產(chǎn)具有一定難度但并非不能 實(shí)現(xiàn)且未來(lái)可以通過(guò)優(yōu)化載體來(lái)規(guī)避），因此在開(kāi)發(fā)出一個(gè)安全、高效的遞送系 統(tǒng)之后，基因治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)難度反而更低、研發(fā)成功率更高。以 siRNA 領(lǐng)域領(lǐng) 先公司 Alnylam 為例，Alnylam 公司的研發(fā)項(xiàng)目從 1 期臨床進(jìn)展到 3 期臨床試驗(yàn)結(jié) 果積極的成功率達(dá)到 54.6%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于新藥開(kāi)發(fā)的行業(yè)平均值。隨著不斷開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，載體系統(tǒng)已獲得重大突破。目前常用的基因遞送系統(tǒng)主要 包括病毒載體和非病毒載體。病毒載體主要包括 AAV、慢病毒、腺病毒等，非病 毒載體主要包括脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、GalNac、外泌體、基因槍等?？?/p>

8、體而言， 盡管病毒載體相較于非病毒載體可遞送基因容量相對(duì)較小，但是病毒載體普遍有 更高的遞送效率，因此病毒載體的應(yīng)用更廣泛，而其中又以 AAV 使用最多。下面以 AAV 為例探討病毒載體在基因治療產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中面臨的挑戰(zhàn)以及目前 的應(yīng)對(duì)策略，挑戰(zhàn)之一是通過(guò)優(yōu)化 AAV 載體的優(yōu)化來(lái)（1）提高基因遞送效率以 及（2）降低免疫原性。（1）提高基因遞送效率可以通過(guò)改造 ITRs、使用組織特異性啟動(dòng)子、對(duì)治療基 因的密碼子進(jìn)行優(yōu)化、使用對(duì)靶組織更具親和性的血清型等方法。（2）AAV 載體引起機(jī)體的免疫應(yīng)答包括先天免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。先天 免疫主要是由于衣殼在核內(nèi)體中被降解之后基因盒暴露出來(lái)，被

9、TLR 受體識(shí)別， 從而引發(fā)先天免疫反應(yīng)。針對(duì)這一問(wèn)題，可以采用 CpG 位點(diǎn)（被 TLR 識(shí)別的位 點(diǎn)）缺失的 AAV 載體（如 AAVrh32.33）或者在基因盒中整合進(jìn)可以干擾 TLR 結(jié)合 的寡核苷酸。對(duì)于適應(yīng)性免疫的逃逸，可以通過(guò)使用組織特異性啟動(dòng)子、改造衣 殼增加靶組織特異性從而遏制其在 APC 細(xì)胞中的表達(dá)，降低 CTL 誘導(dǎo)的免疫反 應(yīng)；突變衣殼特定區(qū)域殘基使其無(wú)法被中和抗體識(shí)別；突變衣殼磷酸化位點(diǎn)，避 免蛋白酶體將其降解進(jìn)而遞呈，逃脫 CTL 介導(dǎo)的清除作用。在完成 AAV 載體轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和免疫原性的優(yōu)化之后，另一挑戰(zhàn)是 AAV 病毒大規(guī)模 的生產(chǎn)和純化，這將很大程度上決定藥物

10、是否能夠以一個(gè)合理的價(jià)格推向市場(chǎng)。 對(duì)于 AAV 載體藥物來(lái)說(shuō)，達(dá)到治療濃度需要生產(chǎn)大量的 AAV 載體，通常每公斤體 重需要超過(guò) 1013 的劑量。目前 AAV 載體制備的常用是：三質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染 HEK293 細(xì)胞和昆蟲(chóng)細(xì)胞-桿狀病毒系統(tǒng)(BEVS)。除了大規(guī)模的生產(chǎn)要求，對(duì)于載體生產(chǎn)的純度也有很高要求，空殼率是其中一個(gè) 重要衡量指標(biāo)?？找職げ缓兄委熁虻珪?huì)引起免疫反應(yīng)，包裝不完全衣殼會(huì)和 完整衣殼競(jìng)爭(zhēng)感染患者細(xì)胞，空殼率高使得達(dá)到治療效果需要加大劑量，帶來(lái)高 劑量副作用，因此空殼率越低越好。3、 千億市場(chǎng)大有可為，將把醫(yī)療換天地3.1 基因療法在腫瘤和罕見(jiàn)病領(lǐng)域日趨成熟由于基因治療可以在D

11、NA或mRNA水平上對(duì)致病基因進(jìn)行修正從而達(dá)到治療效果， 相較于傳統(tǒng)藥物，對(duì)于一些成藥性較差的靶點(diǎn)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，因此基因治療對(duì)于 特定基因引起的疾病有極大的應(yīng)用潛能，其中腫瘤和罕見(jiàn)病是基因治療最主要的 應(yīng)用領(lǐng)域。截止到 2020 年 9 月，F(xiàn)DA 共批準(zhǔn)了 15 款基因治療產(chǎn)品，包括 3 款 CAR-T 療法產(chǎn) 品、8 款 ASOs 產(chǎn)品、2 款基于質(zhì)粒 DNA 產(chǎn)品（Zynteglo 為 EMA 有條件批準(zhǔn)）和 2 款 siRNA 產(chǎn)品。從獲批產(chǎn)品類(lèi)型上看，ASOs 最為成熟：獲批產(chǎn)品最多，且首款獲 批產(chǎn)品時(shí)間最早（1998 年) ；Car-T 療法和 RNAi 藥物起步較晚，但是發(fā)展速度

12、較 快。從適應(yīng)癥上看，除 CAR-T 產(chǎn)品主要適用于癌癥治療領(lǐng)域外，其他基因治療產(chǎn) 品主要針對(duì)遺傳性罕見(jiàn)病，截止 2018 年底基因治療臨床試驗(yàn)中顯腫瘤和單基因 疾病是目前基因治療臨床研究最集中的適應(yīng)癥領(lǐng)域，相關(guān)領(lǐng)域臨床占比之和達(dá)到 了全部臨床試驗(yàn) 80%。其中許多款藥物更是實(shí)現(xiàn)了該適應(yīng)癥可用藥零的突破，滿(mǎn) 足了罕見(jiàn)病患者迫切的用藥需求。除今又生和安科瑞之外，國(guó)內(nèi)目前僅有一款基因治療藥物 Spinraza 獲批上市，兩 款 CAR-T 藥物益基利侖賽（復(fù)星凱特）和瑞基侖賽（藥明巨諾）已經(jīng)提交上市申 請(qǐng)，且分別獲得優(yōu)先審評(píng)和突破性療法認(rèn)定；除瑞基侖賽外，正處于臨床 II 期的 西達(dá)基奧侖賽（傳奇

13、生物強(qiáng)生）也獲突破性療法認(rèn)定，將進(jìn)入加速審評(píng)通道。 除 CAR-T 療法外，已獲批的基因療法主要針對(duì)罕見(jiàn)病，有望作為“臨床急需新藥” 獲得臨床豁免而被快速引入國(guó)內(nèi)（如 Spinraza 未啟動(dòng)國(guó)內(nèi)臨床即獲批上市）；此 外，國(guó)內(nèi)基因治療臨床試驗(yàn)也正在如火如荼進(jìn)行中，目前有約 20 個(gè)國(guó)內(nèi)基因療 法進(jìn)入臨床，適應(yīng)癥主要為包括血友病、地中海貧血等罕見(jiàn)病和黑色素瘤等腫瘤 疾病。盡管目前國(guó)內(nèi)獲批上市的基因治療數(shù)量較國(guó)際還有較大差距，可以預(yù)見(jiàn)的 是，不遠(yuǎn)的未來(lái)基因療法將加速降落國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，為國(guó)內(nèi)腫瘤患者和罕見(jiàn)病患者帶 來(lái)裨益。3.2 基于血液瘤和罕見(jiàn)病的市場(chǎng)估值考慮到目前已獲批和處于臨床 III 期的基因療

14、法也主要集中在血液瘤和罕見(jiàn)病，因 此以部分血液瘤和罕見(jiàn)病市場(chǎng)為主，假定未來(lái) 5-10 年內(nèi)這些產(chǎn)品均能在國(guó)內(nèi)獲批， 且獲批后能在 2-3 年內(nèi)銷(xiāo)售達(dá)峰，對(duì)基因治療未來(lái) 5-10 年內(nèi)市場(chǎng)做一個(gè)估計(jì)。（1）血液瘤市場(chǎng)我國(guó) 2018 年新增癌癥人數(shù)為 380 萬(wàn)人（血液瘤約占 9.9%），假定血液瘤中 B 細(xì)胞異常增值約占 30%。其中急性淋巴細(xì)胞白血病中適合二線(xiàn)以下療法的患者約 20%， 折算不適合 Car-T 治療及生產(chǎn)損耗后的預(yù)估治療滲透率 15%；骨髓瘤目前還無(wú)法 治愈，常用的來(lái)那度胺等藥物只能延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），國(guó)外臨床試 驗(yàn)顯示 CAR-T 療法對(duì)骨髓瘤療效顯著，假定適合

15、 Car-T 患者約占 30%，滲透率為 20%；非霍奇金淋巴瘤的一線(xiàn)用藥是利妥昔單抗+化療，療效較好，出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn) 移的比例在 40%左右，并預(yù)估 CAR-T 治療滲透率為 20%。假定 CAR-T 在國(guó)內(nèi)定價(jià) 為 30 萬(wàn)元，則 CAR-T 在血液瘤領(lǐng)域市場(chǎng)可以達(dá)到 36.9 億元。（2）罕見(jiàn)病市場(chǎng)根據(jù) 2019 年版罕見(jiàn)病診療指南獲取我國(guó)各罕見(jiàn)病適應(yīng)癥人數(shù)。參考國(guó)外已 獲批基因治療藥物價(jià)格，假定罕見(jiàn)病領(lǐng)域基因治療價(jià)格約為 140 萬(wàn)每人每年。根 據(jù) Biogen 公司數(shù)據(jù)，截至目前，國(guó)內(nèi)已有 80 多位 SMA 患者參與 SMA 患者援助項(xiàng) 目、以第一年 140 萬(wàn)元費(fèi)用接受 Spinr

16、aza 治療，國(guó)內(nèi)有登記 SMA 患者共有 1547 人，考慮到國(guó)內(nèi)實(shí)際消費(fèi)能力，假設(shè) 50 萬(wàn)/年的治療費(fèi)用國(guó)內(nèi)患者的接受率在 5% 左右，即滲透率為 5%?？紤]到流行病學(xué)研究揭示出地中海貧血家庭通常屬于低 收入家庭，故滲透率假定為 2%。據(jù)此得到基因治療在罕見(jiàn)病領(lǐng)域的市場(chǎng)保守可 以達(dá)到 333.8 億元。3.3 晴空一鶴排云上，未來(lái)增長(zhǎng)動(dòng)力十足保守估計(jì)，基因治療在血液瘤和罕見(jiàn)病領(lǐng)域的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到千億級(jí)別。正如前 文所述，目前基因治療正處于騰飛的拐點(diǎn)，預(yù)測(cè)未來(lái)基因治療還將持續(xù)高速發(fā)展， 其主要驅(qū)動(dòng)力包括：（1）實(shí)體瘤適應(yīng)癥的突破相較于 CAR-T，TCR-T、CAR-NK、CAR-巨噬細(xì)胞

17、等體外改造基因療法在實(shí)體瘤領(lǐng) 域更有應(yīng)用潛力，且針對(duì)這些療法的臨床試驗(yàn)也在如火如荼進(jìn)行中，最快進(jìn)展已 經(jīng)到達(dá) III 期；小核酸藥物在一些傳統(tǒng)藥物無(wú)法靶向的關(guān)鍵腫瘤靶點(diǎn)上具有極大應(yīng) 用潛能，如 RAS、AKT、MYC，展現(xiàn)出了小核酸藥物在腫瘤適應(yīng)癥上的極大潛力。（2）向常見(jiàn)病尤其是慢性病領(lǐng)域拓展小核酸藥物在研管線(xiàn)適應(yīng)癥也在不斷向常見(jiàn)病拓展。以發(fā)展最為成熟的 ASOs 藥 物為例,進(jìn)入 III 期的常見(jiàn)病適應(yīng)癥約占 57%,而 II 期的常見(jiàn)病適應(yīng)癥躍升至 67%,且 在腫瘤、免疫和心血管疾病之外,還新增代謝、感染等適應(yīng)癥。其中特別值得注意的小核酸藥物是諾華的 Pelacarsen 以及 Inc

18、lisiran。Pelacarsen 是針對(duì) Apo a 的藥物，諾華 2019 年獲得了這個(gè)藥的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，Pelacarsen 是用來(lái)抑制 Apoa 的 mRNA 從而降低脂蛋白 a 的水平，LPa 的升高是目前公認(rèn)的導(dǎo) 致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳因素，LPa 的水平在出生的時(shí)候就已經(jīng)確定了，和生活 方式的改變、包括飲食的控制、運(yùn)動(dòng)量的增加都沒(méi)法改變，目前已有的降低膽固 醇的藥物也沒(méi)法控制，目前估計(jì)這個(gè)藥物的患者群體在 800-1000 萬(wàn)，目前還沒(méi)有 針對(duì) LPa 水平升高的治療方法。Inclisiran 靶向 PCSK9 蛋白的 mRNA，通過(guò) RNA 干擾作用降低 mRNA 的水平

19、，從而 防止肝臟生成 PCSK9 蛋白。PCSK9 蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白（LDL）受體的回收和再利用。因此，降低 PCSK9 蛋白的水平可以讓更多 LDL 受體回到肝細(xì)胞 表面，與更多 LDL 結(jié)合，將它們從血液中清除。Pelacarsen 與 Inclisiran 的不斷推進(jìn)，標(biāo)志著小核酸藥物正在進(jìn)入安全性相對(duì)要求 更高，但市場(chǎng)潛力無(wú)限的慢病領(lǐng)域，可以預(yù)見(jiàn)的，小核酸藥物將進(jìn)入發(fā)展的新階 段。（3）罕見(jiàn)病適應(yīng)癥持續(xù)拓展隨著對(duì)于罕見(jiàn)病的不斷重視、罕見(jiàn)病診斷技術(shù)提高，將會(huì)有更多罕見(jiàn)病患者得到 確診；國(guó)家政策向罕見(jiàn)病傾斜，建立罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)、頒布首部罕見(jiàn)病診療 指南、對(duì)罕見(jiàn)病藥物實(shí)行減稅、

20、對(duì)臨床急需孤兒藥實(shí)行臨床豁免等，一系列罕 見(jiàn)病政策紅利將不斷提高孤兒藥可及性。此外,基因治療在罕見(jiàn)病適應(yīng)癥上的研 究也在不斷拓廣，未來(lái)將有更多罕見(jiàn)病告別無(wú)藥可救的局面。（4）保險(xiǎn)支付以及成本下降帶來(lái)滲透率提升與傳統(tǒng)藥物不同，基因和細(xì)胞療法具有許多常見(jiàn)的獨(dú)特因素：較小的患者群體、 較窄的治療窗、潛在的治療效果、較高的前期成本、缺乏長(zhǎng)期療效和安全性數(shù)據(jù)， 以及與復(fù)雜的管理、給藥劑量和患者監(jiān)測(cè)要求相關(guān)的費(fèi)用，并且許多基因治療公 司早期都是沒(méi)有其他收入，其產(chǎn)品的定價(jià)范圍關(guān)系到研發(fā)資金鏈。這些都使得基 因治療公司為基因治療藥物定價(jià)時(shí)，由于前期研發(fā)投入和暫時(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?產(chǎn)，不得不設(shè)立高價(jià)?；蛑委熃^

21、佳的療效以及近年來(lái)醫(yī)保對(duì)于基因療法支付的積極探索，使得基因療 法的商業(yè)化取得了積極進(jìn)展。一款藥物最后的銷(xiāo)售好壞往往是以臨床療效為導(dǎo)向 的，對(duì)于基因療法更是如此，因?yàn)槠涫褂脤?duì)于一些患者而言往往是生與死的區(qū)別。 因此，以治療 SMA 的 Spinraza 為例，盡管其價(jià)格高昂，但在獲批短短幾年內(nèi)就成 為了重磅炸彈級(jí)藥物。同時(shí)，面臨高昂價(jià)格的爭(zhēng)議，基因治療藥企也在積極與各 國(guó)保險(xiǎn)進(jìn)行有益探索，開(kāi)發(fā)出了各種基于價(jià)值的支付模式，如諾華的 Kymriah 與 Medicaid 和 Medicare 達(dá)成協(xié)議就 Car-T 產(chǎn)品采進(jìn)行“按療效付費(fèi)”， Anthem 等公司 采取分期付款的方式覆蓋 Spinraza、Zolgensma 等藥物，這些有益嘗試在保證了患 者受益的同時(shí)，也為基因治療藥物的商業(yè)化逐步鋪平道路。未來(lái)，隨著技術(shù)的不斷成熟，基因治