rass系統(tǒng)藥理專題講座

1、第二十二章 腎素血管擔心素-醛固酮系統(tǒng)藥理 一、 腎素血管擔心素-醛固酮系統(tǒng)及意義（了解） 二、 腎素血管擔心素-醛固酮系統(tǒng)阻斷藥 1、 血管擔心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI） 共性（掌握） 慣用ACEI（熟悉） 2、 AT1-R阻斷劑 作用特點及應(yīng)用（掌握） ACEI與AT1-R阻斷劑適用（熟悉） 慣用藥（熟悉） 3、 醛固酮-R阻斷劑（見利尿劑） 第1頁 參加心血管系統(tǒng)功效調(diào)整主要原因神經(jīng)調(diào)整: 交感NS NA,AD體液調(diào)整: RAAS BK-PGS ET NO AVP EDRF ANP第2頁 腎素血管擔心素-醛固酮系統(tǒng) 激肽系統(tǒng) (Renin-angiotensin-aldosterone

2、system RAAS) (kinin system)血漿 組織 血管擔心素原(肝) 激肽原 腎素(腎) 激肽釋放酶 血管擔心素(血漿) 緩激肽(BK) 心,血管糜酶 ACE(肺/血漿) ACE 血管擔心素(Ang) 腎,心,腦,血管分泌 失活 B2-R PLC(+)血管緊 多數(shù) AT1-R 少數(shù) AT2-R張素 長久 NOS+ 胞內(nèi)鈣 IP3 醛固酮 心+ NA 心血管 細胞凋亡 NO PLA2 血管+, CA 增生 水鈉儲留 血管擴張 PGI2 血壓 血壓 ,抗心,血管增生 交感張力腎內(nèi)壓力Na+負反饋胞內(nèi)cAMPACEIAT1-R阻斷劑螺內(nèi)酯交感張力腎內(nèi)壓力Na+負反饋胞內(nèi)cAMP第3頁

3、意義:1、調(diào)整心血管系統(tǒng)正常生理功效，早期可代償,后期 失代償。2、在高血壓、心肌肥大、CHF等病理過程中，RAAS亢 進，引發(fā) 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血 管順應(yīng)性，是這類患者病情惡性發(fā)展主要體液 原因。第4頁血管擔心素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI) 卡托普利是人類研制成功第一個血管擔心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，由中美上海施貴寶制藥企業(yè)生產(chǎn)，1981年正式應(yīng)用于臨床，至今已經(jīng)有歷史，在心血管疾病預(yù)防和治療中發(fā)揮了顯著作用。當前卡托普利已在全世界80多個國家得到廣泛使用?，F(xiàn)已同意上市ACEI最少有17種，它們有共同藥理作

4、用，當前已成為治療高血壓、CHF等心血管疾病主要藥品。第5頁一、化學結(jié)構(gòu)與分類（了解） ACEI化學結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系 ACEI與ACEZn2+結(jié)合，抑制其活性。 現(xiàn)有藥品與Zn2+ 結(jié)合基團有三類： 巰基（SH）結(jié)合：如卡托普利 羧基（COOH）結(jié)合：如依那普利等 磷酸基（POO）結(jié)合：如福辛普利 藥品與Zn2+親和力及“附加結(jié)合點”數(shù)目決定藥品 作用強度和作用連續(xù)時間。 含羧基ACEI作用強、持久。 活性藥與前藥：與Zn2+結(jié)合必須是SH 、POO COOH，有些藥（依那普利、福辛 普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才 能起效。第6頁二、藥理作用 應(yīng)用 醛固酮降低 血管擴張 NA，CA降低 阻止心

5、血管病理性重構(gòu) 保護血管內(nèi)皮細胞 抗AS作用(含SH有抗氧化作用) 抗心肌缺血與心肌保護作用 胰島素增敏作用高血壓 CHF及心肌梗死糖尿病腎病及其它腎病血壓 緩激肽 堆積降低Ang 生成 心、血管保護作用 第7頁三、不良反應(yīng)：輕微。 首劑低血壓（3%）：PO吸收快，F(xiàn)高，宜小量開始。 腎功效損傷：對腎動脈阻塞/腎動脈硬化造成雙側(cè)腎病， 用后會加重腎功效損傷，因為影響Ang對出 球小動脈收縮作用，降低腎灌注壓，造成 濾過率與腎功效降低 。 咳嗽（5-20%）：無痰干咳，是被迫停藥主要原因，可 能與肺內(nèi)緩激肽和PG積聚相關(guān)，吸入色甘酸 二鈉可緩解， 依那普利,賴諾普利卡托普利福辛普利。 血管神經(jīng)性

6、水腫：用藥1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻 部與緩激肽增多相關(guān)。 5.低血糖： 尤其是卡托普利增強對胰島素敏感性。醛固酮降低 高血鉀: AngII降低，引發(fā)醛固酮降低，有個體差異，在 腎功效障礙及同時服保鉀利尿劑者更多見。 妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性ACEI可經(jīng)乳汁分泌。 含巰基卡托普利造成味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細胞缺乏等 Ang降低緩激肽增多第8頁卡托普利（captopril): 第一個用于臨床ACEI1、PO吸收快，F(xiàn)為75%，易受食物影響，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，藥后1h達峰值，降壓效果與RAAS狀 態(tài)相關(guān)，腎素水平高/低鹽飲食/服利尿藥者，降壓 連續(xù)8-12h；可

7、去除自由基，保護缺血心肌。3、可用于高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病腎?。‵DA批 準唯一用于此病ACEI）4、毒性小，耐受性好。第9頁依那普利（enalapril): 1、 口服易吸收，不受食物影響。 2、 在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（藥后4-6h達峰值）， 維 持時間長（24h），作用強（ACE抑制作用是卡托 普利10倍)。3、 可用于高血壓、CHF 。4、 毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含-SH， 味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細胞缺乏等少見。 第10頁賴諾普利（lisinopril): 1、口服吸收30%，不受食物影響。 2、含-COOH，可直接起效，作用及維持時間比依那 普利稍強。 3、應(yīng)

8、用及不良反應(yīng)同依那普利。 第11頁福辛普利（fosinopril): 1、口服吸收36%，屬前藥，需轉(zhuǎn)化起效。 2、親脂性高，對心腦作用強而持久，對腎作用弱而短 3、經(jīng)肝腎雙通道排泄，在肝/腎功效減退者，不需減 量，較少引發(fā)蓄積中毒。 4、應(yīng)用及不良反應(yīng)同依那普利。 第12頁血管擔心素受體（AT1受體）拮抗藥，作用更為專一。代表藥品：氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。特點及應(yīng)用1、直接阻斷AngII 與受體結(jié)合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生AngII，阻斷作用更完全（2）拮抗AngII促生長作用（3）反饋性腎素增加，激活A(yù)T2受體，進而激活緩激 肽-NO路徑，舒張血管，降低血壓。2、用途似ACEI

9、。3、不產(chǎn)生咳嗽，無胰島素增敏作用。第13頁AT1受體拮抗藥與ACEI比較及適用問題：1、AT1受體拮抗藥不抑制ACE，不產(chǎn)生緩激肽增多（ 不引發(fā)咳嗽，無胰島素增敏作用和降低血漿纖維 蛋白原作用）。 在不能耐受ACEI咳嗽病人，可改用AT1受體拮抗藥。2、拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生AngII，阻斷作用更完全。3、但缺乏對心血管保護作用。 ACEI作用特點剛好相反，兩藥適用療效相加，不良 反應(yīng)未見增加，有一定使用前景。第14頁氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比 氯沙坦強10-40倍。2、高度選擇性阻斷AT1受體，對腎血流影響同ACEI， 對高血

10、壓、糖尿病合并腎功不全者有保護作用；促進 尿酸排泄，對適用利尿藥者有利；長久用能逆轉(zhuǎn)左室 肥厚和血管增生。3、可用于高血壓、CHF。4、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用， 對血脂及血糖影響小。第15頁AngII（血漿；組織中自、旁分泌及細胞內(nèi)分泌AngII）促生長作用：1、 直接促生長作用：增加胞內(nèi)DNA及RNA含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi) 蛋白質(zhì)合成，造成心肌肥厚。2、 快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）表 達，促進了細胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。 血漿 AngII 組織 AT1-R（心、血管） 磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（

11、PTK） 絲裂原激活蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活 核蛋白磷酸化 胞內(nèi)Ca2+ RNA多聚酶II磷酸化 c-myc、c-fos激活 調(diào)整細胞周期中主要基因 促進細胞生長第16頁 保護血管內(nèi)皮細胞與抗AS作用 逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰、AS引發(fā)內(nèi)皮細胞損傷，恢復(fù) 內(nèi)皮細胞依賴性血管舒張作用。 含-SHACEI可去除氧自由基，抗脂質(zhì)過氧化作 用，產(chǎn)生抗AS作用，第17頁高血壓: 降壓一線藥.對伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、腎病高血壓首選。輕中度高血壓(單用),適用利尿藥增效,比單純加 量更有效.重癥/頑固性高血壓，適用利尿藥/-R阻斷劑。 長久用藥可顯著改進患者生活質(zhì)量且無耐受 性，停藥不反跳。第18頁充血性心衰及心肌梗死：阻斷心衰患者RAAS亢進惡性循環(huán)，在降低病死率，提升生活質(zhì)量方面比其它舒血管藥及強心藥好，為近代治療心衰一大