動物代謝疾病

1、動物代謝疾病第1頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心力衰竭HEART FAILURE心肌收縮能力或舒張性能的原發(fā)性或繼發(fā)性降低心臟泵血功能嚴重障礙心輸出量絕對或相對減少不能滿足組織代謝需求第2頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心肌能量代謝心肌收縮與舒張是一個主動耗能的過程ATP是心肌唯一可利用的能量形式Ca2+的轉運和肌絲滑動都需要ATP能量代謝ATP生成儲存利用第3頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一ATP來源2、糖酵解（極少）1、線粒體氧化代謝脂肪酸 60%-90%葡萄糖 10%-40%第4頁，共20頁，2022年，5月

2、20日，15點26分，星期一心肌能量代謝線粒體內(nèi)糖原葡萄糖糖酵解丙酮酸乳酸ADPATP乙酰CoA酮體NADH2 FADH2脂肪酸氧化作用三羧酸循環(huán)PDH電子轉運鏈ADPATP氧化脂酰CoA游離脂肪酸（FA）CPT-1脂酰CoA進入線粒體外丙二酰CoA抑制第5頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一葡萄糖氧化glucose 丙酮酸 丙酮酸脫氫酶(PDH)：催化丙酮酸為乙酰CoA，活性受脂肪酸代謝水平影響乙酰CoA 三羧酸循環(huán)糖酵解第6頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一脂肪酸代謝游離脂肪酸（FA）活化成脂酰CoA長鏈脂酰CoA 不能直接透過線粒體內(nèi)膜肉堿脂

3、酰轉移酶-1 (CPT-1)丙二酰CoA 抑制調(diào)節(jié)CPT-1活性線粒體內(nèi)氧化得到乙酰CoA游離脂肪酸作為能量來源不如葡萄糖有效需要多消耗10%的氧才能產(chǎn)生等量的ATP第7頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一能量代謝間的關系FA代謝增強使心肌細胞檸檬酸含量增加，后者可以抑制磷酸果糖激酶1(PFK1)活性FA代謝可以增加線粒體水平乙酰輔酶A 和還原型輔酶I(NADH)水平,抑制PDH活性， 抑制葡萄糖酵解反應第8頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心肌能量代謝線粒體內(nèi)糖原葡萄糖糖酵解丙酮酸乳酸ADPATP乙酰CoA酮體NADH2 FADH2脂肪酸氧化作用

4、三羧酸循環(huán)PDH電子轉運鏈ADPATP氧化脂酰CoA游離脂肪酸（FA）CPT-1脂酰CoA進入線粒體外丙二酰CoA抑制第9頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一能量代謝間的關系血漿中葡萄糖或乳酸濃度增加，或者血胰島素水平增加能夠促進乙酰CoA的合成，進一步刺激丙二酰CoA的生成，抑制脂肪酸氧化代謝。第10頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心肌能量代謝線粒體內(nèi)糖原葡萄糖糖酵解丙酮酸乳酸ADPATP乙酰CoA酮體NADH2 FADH2脂肪酸氧化作用三羧酸循環(huán)PDH電子轉運鏈ADPATP氧化脂酰CoA游離脂肪酸（FA）CPT-1脂酰CoA進入線粒體外丙二酰

5、CoA抑制第11頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心肌能量代謝障礙(Impaired Energy Metabolism)主要介紹心力衰竭下心肌的代謝性重構（Metabolic Remodeling）。心肌收縮力降低產(chǎn)生ATP 的能力下降ATP利用活性受損第12頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一代謝性重組（METABOLIC REMODELING） 由心肌細胞糖類和脂肪等物質代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導致細胞結構和功能異常的現(xiàn)象1、心臟底物利用的變化2、線粒體機能障礙3、心肌高能磷酸鹽的改變主要表現(xiàn)：第13頁，共20頁，2022年，5月2

6、0日，15點26分，星期一底物利用的變化由優(yōu)先利用FA 變?yōu)閮?yōu)先利用葡萄糖短時的缺血/ 缺氧、左心室負荷增加、葡萄糖攝取增加以代償心肌的能量需求HF 早期，受體興奮，ATP 減少；ADP、AMP 及Pi 增加使心肌中糖原分解及葡萄糖攝取增加；已糖激酶，磷酸果糖激酶1，丙酮酸激酶等糖酵解限速酶表達及活性上調(diào)時糖酵解作用增強，以代償由于有氧氧化受抑而導致的ATP 水平下降。同等耗氧量下，葡萄糖產(chǎn)生的能量多于脂肪酸氧化 第14頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一底物利用的變化缺血、缺氧、心肌能量需求增加，心肌負荷（壓力、容量）增加，心肌組織中PCr/ Cr比例下降， AMP/

7、ATP 比例增加，均可使磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性上調(diào)。AMPK 激活可以通過增加GLUT 而增加葡萄糖的攝取，通過激活磷酸果糖激酶2（PFK2）增加糖異生的作用。雖然糖酵解作用可增強維持一定水平的ATP 濃度，但隨著HF 的進一步發(fā)展，尤其是終末期HF，糖酵解的表達下降，其作用下降，使原已存在的心肌能量饑餓進一步惡化。第15頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一線粒體機能障礙線粒體結構：腫脹、嵴膜增厚、嵴皺減少、嵴膜間融合線粒體能效解降低： 由于線粒體解耦聯(lián)蛋白（UCPs）的增加 使消耗每分子氧所產(chǎn)生的ATP減少細胞核和線粒體轉錄改變，線粒體tRNA 基因的病理

8、性突變增加?？捎绊懢€粒體蛋白的合成及呼吸鏈相關復合體（PGC-1/PPAR）的活性，導致線粒體功能異常和心衰的發(fā)展第16頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一線粒體機能障礙氧化磷酸化障礙線粒體呼吸鏈復合體-的組織含量和活力都減低活性氧通過攻擊線粒體DNA 和線粒體蛋白引起線粒體損傷，使線粒體有氧代謝能力受損，線粒體呼吸鏈機能障礙也會使活性氧產(chǎn)生增加，如此形成惡性循環(huán)第17頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心肌高能磷酸鹽的改變HF時PCr含量減少 在正常細胞中，PCr與ATP 比值約為2：1，無論伴或不伴隨ATP 含量的減少，PCr 的含量都是減少的，結果導致作為能量儲備指數(shù)的PCr/ ATP 比值降低。PCr 含量減少伴隨CK活性降低會減少CK 通量率，后者會降低衰竭心臟對收縮性刺激的反應能力第18頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一總結心衰缺能代償：底物改變，ATP增加失代償：FA 氧化減少并不能完全被葡