藥物制劑新技術(shù)分析

1、藥物制劑新技術(shù)分析藥物制劑新技術(shù)分析第1頁概述藥品制劑新技術(shù)包合技術(shù)既能提升藥品水溶性，又能增加藥品穩(wěn)定性微囊技術(shù)，提升藥品穩(wěn)定性，降低復(fù)方配伍禁忌，延長藥品作用時間固體分散技術(shù) 使藥品含有高效、速效、長期有效或腸內(nèi)作用。 新技術(shù)在中藥藥劑學(xué)應(yīng)用包合技術(shù)和微囊化技術(shù) 常見于揮發(fā)性或油狀成份制備，使其固體化，掩蓋不良?xì)馕?。固體分散體技術(shù) 使藥品高度分散在載體中，到達不一樣給藥要求。藥物制劑新技術(shù)分析第2頁第一節(jié) 固體分散技術(shù)含義（solid dispersion）：是指藥品與載體混合制成高度分散固體分散物。這種固體分散在固體中技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。特點：提升難溶性藥品溶出速率和溶解度，作為中間體

2、，制備速效、緩釋和腸溶制劑降低毒副作用藥物制劑新技術(shù)分析第3頁固體分散體常見載體水溶性:PEG類 使藥品呈分子狀態(tài)分散，阻止藥品聚集PVP類 較強抑晶作用，易吸濕而析出藥品結(jié)晶表面活性劑類 載藥大，抑晶。常見伯絡(luò)沙姆-188，可用于靜脈有機酸類 不適于對酸敏感藥品糖類與醇類難溶性：EC、含季銨基團聚丙烯酸樹脂類、脂質(zhì)類腸溶性：纖維素類、聚丙烯酸樹脂類藥物制劑新技術(shù)分析第4頁固體分散技術(shù)類型按分散狀態(tài)分： 低共熔混合物固態(tài)溶液共沉淀物藥物制劑新技術(shù)分析第5頁簡單低共熔混合物:藥品+載體 固化 藥品以超結(jié)晶狀態(tài)分散于載體中熔融 驟冷 如：20%氯霉素+80%尿素固體分散體，溶出速率快4倍 固態(tài)溶液

3、：藥品+載體 藥品以分子狀態(tài)分散于載體 如:水楊酸+PEG4000,6000 藥品溶液 藥物制劑新技術(shù)分析第6頁共沉淀物: 藥品 + 載體 共沉淀無定形物 如:雙缺失碳酯+PVP共沉淀物適當(dāng)百分比混合1：8藥物制劑新技術(shù)分析第7頁固體分散體類型因不一樣載體材料不一樣而不一樣聯(lián)苯雙酯+尿素 簡單低共融混合物聯(lián)苯雙酯+PVP 無定形粉末共沉淀物聯(lián)苯雙酯+PEG6000 分子和微晶分散藥物制劑新技術(shù)分析第8頁固體分散技術(shù)四、 常見固體分散技術(shù)1.熔融法載體加熱熔融+藥品混合驟冷固化固體分散體適合熔點低不溶于有機溶劑載體（多個晶核快速形成）2.溶劑法（共沉淀法）載體+藥品+有機溶媒溶解除去溶媒共沉淀固

4、體分散體適合對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥品。載體材料溶于水或各種有機溶劑、熔點高、對熱不穩(wěn)定）PEG、枸櫞酸、糖類PVP、半乳糖、甘露醇藥物制劑新技術(shù)分析第9頁熔融法適于對熱穩(wěn)定藥品和載體如PEG、糖類溶劑法適于對熱不穩(wěn)定藥品和載體如PVP、甘露醇等藥品載體溶解有機溶劑蒸干溶劑共沉淀物藥品載體熔融混勻急劇冷卻固化低共熔體藥物制劑新技術(shù)分析第10頁3.溶劑-熔融法藥品+溶劑 溶解+熔融載體混合驟冷固化小劑量液體藥品，適合熔融法載體材料均可4.溶劑-噴霧（冷凍）干燥法 藥品+載體+溶劑溶解(冷凍)噴霧干燥5.研磨法藥品 + 載體 研磨固體分散體6.雙螺旋擠壓法藥物制劑新技術(shù)分析第11頁速釋和緩釋原理1、速

5、效原理 藥品分散狀態(tài)：(1)分子狀態(tài)分散 (2)膠體、無定型、微晶藥品溶出速度：分子狀態(tài)分散膠體、無定型微晶 載體材料對藥品溶出促進作用(1) 載體材料提升藥品可潤濕性 可溶性載體PVP、PEG(2) 載體材料確保了藥品高度分散性(3) 載體材料對藥品有抑晶性2、 緩釋原理疏水性、脂質(zhì)類載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)減緩藥品溶出和釋放藥物制劑新技術(shù)分析第12頁（五） 固體分散體物象判定1.溶解度及溶出速率；2.熱分析法；3.X射線衍射法；4.紅外光譜法；5.核磁共振法藥物制劑新技術(shù)分析第13頁環(huán)糊精包合技術(shù)包合技術(shù)：將一個分子包嵌于另一分子分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物（inclusion compou

6、nd）技術(shù)。主分子包合材料客分子藥品溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度提升，刺激性、毒副作用降低液體藥品粉末化，不良?xì)馕侗谎谏w釋放速率可調(diào)整包合物藥物制劑新技術(shù)分析第14頁包合材料1.環(huán)糊精（CD）系淀粉用嗜堿性芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到環(huán)糊精葡聚糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成產(chǎn)物。環(huán)狀中空圓筒型,兩端和外部為親水性，筒內(nèi)為疏水性。常見、三型。 -CD最常見。-CD特點：分散好，易吸收；釋藥慢，副反應(yīng)低；無蓄積，無毒。藥物制劑新技術(shù)分析第15頁藥物制劑新技術(shù)分析第16頁環(huán)糊精衍生物水溶性衍生物 甲基、葡萄糖基等 提升難溶性藥品溶解和吸收。疏水性衍生物 乙基適宜水溶性藥品包合過程與藥品釋放形成過程與主分子和客分子立體結(jié)構(gòu)和

7、二者極性有機藥品要符合以下條之一：原子數(shù)5；稠環(huán)數(shù)5； MW100400；熔點250 溶解度C屬零級釋放藥物制劑新技術(shù)分析第47頁釋藥機理擴散 體液 藥品溶解突釋效應(yīng) 藥品釋放首先是溶解或黏附在囊膜或骨架表面中少許藥品發(fā)生短暫快速釋放 然后才是藥品溶解成飽和溶液而擴散出來。溶解和消化降解從囊膜或骨架擴散滲透藥物制劑新技術(shù)分析第48頁影響藥品釋放速率原因微囊與微球粒徑r囊膜或骨架厚度h載體材料物理化學(xué)性質(zhì) 明膠EC苯乙烯-馬來酐共聚物聚酰胺藥品性質(zhì)Cs工藝條件與劑型介質(zhì)pH介質(zhì)離子強度藥物制劑新技術(shù)分析第49頁微型包囊技術(shù)七、微囊質(zhì)量評定微囊囊形與大小光學(xué)顯微鏡、掃描或透射電子顯微鏡、激光衍射微

8、球載藥量與包封率微囊中藥品釋放速度有機溶劑殘留量藥物制劑新技術(shù)分析第50頁應(yīng)提供粒徑平均值及其分布數(shù)據(jù)或圖形。另外，可用跨距，越小分布越均勻多分散指數(shù)（PDI）通常在0.1-0.5之間，越小越均勻。激光粒度分析儀：“一致性”即指PDI藥物制劑新技術(shù)分析第51頁載藥量包封率藥物制劑新技術(shù)分析第52頁聚合物膠束、納米乳與亞微乳制備技術(shù)聚合物膠束 由合成兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成一個熱力學(xué)穩(wěn)定膠體溶液納米乳 粒徑為10100nm乳滴分散在另一個液體介質(zhì)形成熱力學(xué)穩(wěn)定膠體溶液，外觀透明或半透明，性質(zhì)穩(wěn)定。亞微乳 乳滴粒徑在1001000nm范圍，穩(wěn)定性介于納米乳與普通乳之間，外觀不透明或乳狀。納

9、米乳與亞納米乳均稱為微乳聚合物膠束 包液體藥品 納米乳或亞微乳 包固體藥品 納米球或亞微球藥物制劑新技術(shù)分析第53頁二、常見載體材料聚合物膠束載體親水材料 PEG、聚氧乙烯（PEO），PVP疏水段材料 聚丙烯、聚苯乙烯聚乳酸等納米乳和亞納米乳乳化劑 天然 阿拉伯膠、白蛋白、卵磷脂等 合成 離子型和非離子型助乳化劑 調(diào)整乳化劑HLB值，并形成更小乳滴，如正丁醇、乙二醇、乙醇等。毒性和溶血性無毒、價廉存在批之間差異和被微生物污染藥物制劑新技術(shù)分析第54頁三、聚合物膠束形成機理與制備和表面活性劑機理一致，但CMC很低，且疏水核芯更穩(wěn)定尤其適合于包載生物技術(shù)藥品，如多肽、蛋白、酶和基因。制備方法物理包

10、裹法和化學(xué)結(jié)正當(dāng)CMC較小意味著濃度低時就能夠有增溶作用。但有較低CMC低分子表面活性劑在稀釋時膠束不穩(wěn)定。藥物制劑新技術(shù)分析第55頁四、納米乳形成與制備納米乳形成需大量乳化劑 為油量20%30%需加入助乳化劑，形成復(fù)合凝聚膜，提升膜牢靠性和柔順性，增大乳化劑溶解度，使界面張力10-2mN/m，甚至成負(fù)值，調(diào)整乳化劑HLB值，使符合油要求。納米乳處方研究 油、水、乳化劑和助乳化劑 制備 各成份按百分比混合即得。藥物制劑新技術(shù)分析第56頁納米乳處方研究可將乳化劑及用量確定，水、油、助乳化劑各占一頂點恒溫制作相圖較大乳化劑時，毒性也增大所以用幾次三元相圖可取得較低乳化劑。藥物制劑新技術(shù)分析第57頁

11、固定oil水乳化劑助乳確定乳/助 水乳/助油確定水/助 乳油水/助得較低乳化劑藥物制劑新技術(shù)分析第58頁自乳化納米乳口服后在消化道中與體液形成O/W型納米乳劑（環(huán)孢素）修飾納米乳PEG修飾，增加親水性，防止吞噬。延長滯留時間。藥物制劑新技術(shù)分析第59頁五、亞微乳制備作為胃腸外給藥載體特點：提升穩(wěn)定性、降低毒性、提升吸收、含有緩釋、控釋及靶向。亞微乳制備兩步高壓乳勻機，過濾即可。影響形成原因：穩(wěn)定劑： 混合乳化劑常見附加劑：pH和張力、防腐劑和增稠劑、穩(wěn)定劑制備注射用脂肪亞微乳和揮發(fā)性麻醉藥亞微乳膜強度溶解度藥物制劑新技術(shù)分析第60頁六、質(zhì)量評價乳滴粒徑及其分布藥品含量穩(wěn)定性決定貯存期基礎(chǔ)原因藥

12、物制劑新技術(shù)分析第61頁當(dāng)前研究三個領(lǐng)域模擬膜研究制劑可控釋放和載體靶向給藥作為基因載體，提升基因安全性和有效性藥物制劑新技術(shù)分析第62頁 脂質(zhì)體與泡囊制備技術(shù)含義:由磷脂和膽固醇組成，含有類似于生物膜雙分子層雙層結(jié)構(gòu)分為可包封脂溶性和水溶性藥品 SUVs LUVs MLV 20-80nm 0.1-1m 1-5m藥物制劑新技術(shù)分析第63頁藥物制劑新技術(shù)分析第64頁脂質(zhì)體組成和結(jié)構(gòu)磷脂 親水基團：磷酸基團和含氨堿基疏水基團：兩個較長烴鏈膽固醇 疏水性強，嵌于磷脂雙分子膜中間藥物制劑新技術(shù)分析第65頁脂質(zhì)體理化性質(zhì)相變溫度 當(dāng)溫度升高時，脂質(zhì)體雙分子層中?；鶄?cè)鍵可從有序排列變?yōu)闊o序排列，從而脂質(zhì)體

13、由膠晶態(tài)變?yōu)橐壕B(tài)，膜橫切面增加，厚度降低、流動性增加等，轉(zhuǎn)變溫度電性 不一樣基團帶不一樣電性 對包封率、穩(wěn)定性、靶向 分布都有影響。藥物制劑新技術(shù)分析第66頁脂質(zhì)體特點組織相容性與細(xì)胞親和性：本身結(jié)構(gòu)與生物膜類似靶向性：被巨噬細(xì)胞吞噬緩釋性： 半衰期變長，延長作用時間降低藥品毒性：改變體內(nèi)分布，降低在心、腎臟和其它正常組織中藥品濃度提升藥品穩(wěn)定性：藥品可受脂質(zhì)體雙層膜保護而提升體內(nèi)穩(wěn)定性和口服吸收效果藥物制劑新技術(shù)分析第67頁脂質(zhì)體制備方法磷脂+膽固醇+脂溶性藥品溶于有機溶劑中水溶性藥品+磷酸鹽緩沖液薄膜分散法逆相蒸發(fā)法冷凍干燥法 適于熱敏感藥品注入法 得單室脂質(zhì)體超聲波分散法 得單室脂質(zhì)體

14、pH梯度法 調(diào)整pH使藥品以離子形式被包封前體脂質(zhì)體法 薄膜分散法后加水即得包封率高藥物制劑新技術(shù)分析第68頁薄膜分散法這是最早而至今仍常見方法。將磷脂+脂溶性藥品可加在有機溶劑中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜，加入含有水溶性藥品緩沖液，即得可形成大多層脂質(zhì)體，其粒徑范圍約1-5m。藥物制劑新技術(shù)分析第69頁逆相蒸發(fā) 磷脂溶于有機溶劑加入待包封藥品水溶液短時超聲，直至形成穩(wěn)定WO型乳劑，減壓蒸發(fā)有機溶劑至凝膠形成，后形成水性懸濁液即脂質(zhì)體混懸液；普通為大單層脂質(zhì)體。本法可包裹較大致積水溶液，適合水溶性藥品及大分子生物活性物質(zhì)。 藥物制劑新技術(shù)分析第70頁冷凍干燥法 1978年就收

15、載為制備脂質(zhì)體專利技術(shù)將類脂高度分散在水溶液中。冷凍干燥，然后再分散到含藥水性介質(zhì)中，形成脂質(zhì)體。藥物制劑新技術(shù)分析第71頁溶劑注入法 首先將脂質(zhì)體膜組成成份溶解于有機溶劑中，然后經(jīng)過細(xì)孔針頭注入到含有待包裹材料水溶液中，混合后出現(xiàn)兩相，采取震蕩、超聲等方法使磷脂在水相中形成脂質(zhì)體。藥物制劑新技術(shù)分析第72頁脂質(zhì)體修飾長循環(huán)脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體糖基脂質(zhì)體溫度敏感脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)體藥物制劑新技術(shù)分析第73頁脂質(zhì)體質(zhì)量評價粒徑大小與形態(tài) 應(yīng)提供照片 2m以下 掃描電鏡和透射電鏡包封率=脂質(zhì)體中藥量/介質(zhì)中藥量+脂質(zhì)體中藥量滲漏率=滲漏藥量/貯存前包封藥量磷脂氧化程度氧化指數(shù)：氧化后，在230nm有吸

16、收，藥典要求氧化指數(shù)在0.2以下。有機殘留量脂質(zhì)體制劑藥物制劑新技術(shù)分析第74頁三、泡囊又稱類脂質(zhì)體，也稱囊泡，由非離子表面活性劑組成，類似脂質(zhì)體封閉雙層結(jié)構(gòu)，但不易泄漏。比脂質(zhì)體穩(wěn)定。延長體內(nèi)時間，粒徑小不易被吞噬優(yōu)良組織透過性，具天然靶向性粒徑大者也有被動靶向緩釋、降低毒性和提升穩(wěn)定性。藥物制劑新技術(shù)分析第75頁泡囊形成機理與載體材料非離子表面活性劑親水段在分子中所占體積比0.2-0.42時，形成泡囊。在幾十納米到幾十微米?？砂d大量水溶性藥品，兩親性嵌段共聚物（聚合物泡囊 )材料：烷基丙三醇醚類、Span、Tween、Brij和合成雙親性嵌段共聚物以及膽固醇等。更穩(wěn)定藥物制劑新技術(shù)分析第

17、76頁制備方法薄膜分散法逆相蒸發(fā)法藥物制劑新技術(shù)分析第77頁緩釋、控釋與遲釋制劑1、掌握緩釋、控釋制劑含義和特點、釋藥原理及方法。 2、掌握緩釋、控釋制劑處方設(shè)計和體內(nèi)外評價方法。3、掌握靶向制劑含義和分類。4、了解緩釋、控釋制劑處方和制備工藝5、了解主動靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑藥物制劑新技術(shù)分析第78頁緩釋、控釋與遲釋制劑緩釋制劑 指用藥后能在較長時間內(nèi)連續(xù)釋放藥品以到達延長藥效一類制劑。藥品釋放主要是一級過程?？蒯屩苿?指藥品能在預(yù)定時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)制劑。遲釋制劑給藥后不馬上釋放藥品制劑包含腸溶、結(jié)腸定位、脈沖制劑藥物制劑新技術(shù)分析第79

18、頁特點降低給藥次數(shù) 對半衰期短或需頻繁給藥保持穩(wěn)態(tài)濃度，防止峰谷現(xiàn)象 防止中毒降低用藥總劑量 藥物制劑新技術(shù)分析第80頁不適情況一次劑量很大（1g）t1/21有靶向）靶向效率te （1有靶向）峰濃度比Ce （越大靶向性越強）藥物制劑新技術(shù)分析第107頁被動靶向制劑：利用藥品載體將藥品導(dǎo)向特定部位生物惰性載體，使藥品被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向制劑。乳劑 對淋巴靶向性，脂質(zhì)體 主要在肝、脾、肺和骨髓蓄積。作用機制微囊與微球 緩釋長期有效和靶向納米粒 主要靶向肝、脾和骨髓，亦可靶向細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)靶部位W/O乳劑是當(dāng)前將抗癌藥運輸?shù)搅馨妥钣行┬退幬镏苿┬录夹g(shù)分析第108頁吸附、脂交換、內(nèi)吞和融合藥物制劑新技術(shù)分析第109頁主動靶向經(jīng)修飾藥品微粒載體系統(tǒng)修飾脂質(zhì)體、納米乳、微球、納米粒前體藥品活性藥品經(jīng)化學(xué)修飾而成藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性母體藥品再生而發(fā)揮其治療作用。藥品大分子復(fù)合物藥品與聚合物、抗體、配體以共價鍵形成分子復(fù)合物，主要用于腫瘤靶向研究?！皩?dǎo)彈”藥品藥物制劑新技術(shù)分析第110頁物理化學(xué)靶向1、磁性靶向制劑：磁性微球、磁性納米囊等2、動脈栓塞靶向制劑：栓