糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版

1、糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第1頁匯報(bào)框架1.傳統(tǒng)治療糖尿病藥品5.G蛋白偶聯(lián)受體119(GPR119)激動(dòng)劑2.胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑3.二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑4.鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2 ）抑制劑糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第2頁傳統(tǒng)治療糖尿病藥品糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第3頁 糖尿病 糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一個(gè)常見內(nèi)分泌代謝性疾病。其基礎(chǔ)病理特點(diǎn)為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，或外周組織對(duì)胰島素不敏感，引發(fā)以糖代謝紊亂為主，包含脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂一個(gè)全身性疾病。其主要特點(diǎn)為連續(xù)高血糖狀態(tài)、尿糖

2、陽性和糖耐量減低。癥狀經(jīng)典者含有多飲、多食、多尿和體重減輕等“三多一少”癥候群。臨床上主要分為胰島素依賴型糖尿病1型糖尿?。╥nsulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）非胰島素依賴型糖尿病 2型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM） 糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第4頁據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：中國現(xiàn)今已經(jīng)有1億3千萬糖尿病病人，位居環(huán)球第一。據(jù)世界衛(wèi)生組織披露，全球每10秒就有1人死于糖尿病，每30秒就有1人因糖尿病截肢，加之失明、心腦血管等并發(fā)癥，糖尿病已成為嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第

3、5頁各種治療糖尿病藥品葡萄糖吸收肝糖過分生成細(xì)胞功效失調(diào)胰島素抵抗DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. :14271483.胰腺葡萄糖肌肉和脂肪組織 肝臟二甲雙胍噻唑烷二酮類胰島素磺酰脲類格列奈類噻唑烷二酮類二甲雙胍胰島素-糖苷酶抑制劑二甲雙胍胃腸道胰島素糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第6頁糖尿病藥品分類概況 糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第7頁磺酰脲類降糖藥（1）第一代磺脲類：甲磺丁脲 氯磺丙脲 第二代磺脲類：格列苯脲

4、格列齊特 格列吡嗪 格列喹酮 第三代磺脲類：格列美脲（2）降糖機(jī)制：主要是刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，對(duì)正常人和患者都有效。胰島素分泌促進(jìn)劑糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第8頁格列奈類降糖藥（1）又稱餐時(shí)血糖調(diào)整劑，有瑞格列奈、那格列奈。進(jìn)餐服藥不進(jìn)餐不服藥。（2）降糖機(jī)制：刺激胰島素早期分泌，吸收快，起效快，作用時(shí)間短。 瑞格列奈結(jié)構(gòu)式胰島素分泌促進(jìn)劑糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第9頁胰島素增敏劑雙胍類降糖藥(二甲雙胍) 降糖機(jī)制：降低肝臟產(chǎn)生葡萄糖，抑制糖異生；促進(jìn)肌肉攝取葡萄糖，增加胰島敏感性。糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第10頁噻唑烷二酮類降糖藥（TZDs）（1）有曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮。（

5、2）降糖機(jī)制：作用于肌肉、脂肪組織核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）后，增加眾多影響糖代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，最終增加胰島素作用。胰島素增敏劑糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第11頁-葡萄糖苷酶抑制劑（1）主要有：阿卡波糖、伏格波糖、米格列醇。（2）降糖機(jī)制：競爭性抑制位于小腸各種-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖吸收，降低餐后高血糖。-葡萄糖苷酶抑制劑糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第12頁“文迪雅”風(fēng)波以文迪雅（馬來酸羅格列酮）為代表TZDs(噻唑烷二酮類)類PPAR-激動(dòng)劑給2型糖尿病藥品治療帶來了重大突破，該藥也成為GSK企業(yè)“重磅炸彈”藥品，年全球

6、銷售額為34億美元。FDA于年7月針對(duì)文迪雅安全性問題舉行了聽證會(huì)，結(jié)果認(rèn)定文迪雅存在心血管安全隱患，已組成危險(xiǎn)信號(hào)，但文迪雅并末如媒體報(bào)道中所稱被FDA撤市。 ！糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第13頁“文迪雅”風(fēng)波啟示糖尿病新藥安全評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)將愈加嚴(yán)格，尤其是藥品“長久安全性”將受到更大關(guān)注。文迪雅事件也提醒咱們，用于藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)期臨床試驗(yàn)實(shí)施緊迫感必須引發(fā)藥監(jiān)當(dāng)局和制藥企業(yè)廣泛關(guān)注。少數(shù)不良反應(yīng)案例并不能組成完整客觀定論，必須要有針對(duì)性臨床試驗(yàn)來證實(shí)該藥安全性。糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第14頁胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第15頁胰高糖素樣肽-1

7、是主要腸促胰素一個(gè)由31個(gè)氨基酸組成肽鏈1由胃腸道L-細(xì)胞分泌胰高糖素原剪切而成1由進(jìn)食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)2腸促胰素家族組員 腸促胰素是天然血糖調(diào)整肽 GIP (葡萄糖依賴促胰島素多肽）是另一個(gè)腸促胰素21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet ;368:16961705糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第16頁胰腺胃心臟大腦肝Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol ;132;213157腸心血管保護(hù)功效飽

8、腹感學(xué)習(xí)能力和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng) (動(dòng)物試驗(yàn))胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌GLP-1控糖機(jī)制GLP-1 L細(xì)胞分泌 GLP-1被 DPP-4 分解糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第17頁Amylin制藥企業(yè)及禮來企業(yè)Byetta百泌達(dá) (Exenatide,艾塞那肽 ) 是4月在美國上市，被同意上市第一個(gè)GLP-1 受體激動(dòng)劑。年銷量是4.3億美元。GLP-1 受體激動(dòng)劑：艾塞那肽糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第18頁GLP-1 藥品研發(fā)進(jìn)展英文名漢字名處于階段開發(fā)企業(yè)Exenatide艾塞那肽上市禮來/安米林Exenatide LARIII期臨床禮來/安米林Lir

9、aglutide利拉魯肽美國上市諾和諾德Semaglutide進(jìn)入III期臨床諾和諾德Taspoglutide他司魯泰 III期臨床中，暫停研發(fā)（胃腸道耐受問題）羅氏/益普生Albiglutide阿必魯泰III期臨床葛蘭素史克CJC-1134-PCII期臨床康久化學(xué)Lixisenatide利西拉來 III期臨床結(jié)束賽諾菲安萬特糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第19頁二肽基肽酶-4( DPP-4)抑制劑糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第20頁DPP-IV抑制劑作用機(jī)制 二肽基肽酶4( DPP-4)抑制劑是一類基于腸促胰素新型口服降糖藥品，經(jīng)過增加內(nèi)源性活性胰高血糖素樣肽-1( GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰

10、島素肽(GIP)水平,改進(jìn)及細(xì)胞功效障礙。同時(shí)還含有增加胰島素敏感性及調(diào)整血脂代謝等胰腺外作用。并含有較少發(fā)生低血糖，不影響胃排空等特點(diǎn)。 基于GLP-1葡萄糖依賴性促胰島素分泌功效，所開發(fā)二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制劑為糖尿病治療提供了新路徑。糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第21頁默克企業(yè)生產(chǎn)磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate，Januvial)是一個(gè)新型抗2型糖尿病藥品，于10月被美國FDA同意上市，第三季度磷酸西他列汀銷售收入就到達(dá) 1.85億，成為迄今為止第一個(gè)用于治療2型糖尿病二肽基肽酶IV(dipeptidy

11、l peptidase-IV，DPP-IV)抑制劑類藥品，磷酸西他列汀片已成為美國口服糖尿病藥品第二大藥品，于在我國上市。DPP-IV抑制劑：Sitagliptin糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第22頁DPP-IV抑制劑：Vildagliptin 9月28日，諾華企業(yè)宣告其口服抗糖尿病新藥維格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus)取得歐盟委員會(huì)同意，將在27個(gè)歐盟國家及挪威和愛爾蘭上市。維格列汀是一個(gè)含有選擇性、競爭性、可逆DPP-4抑制劑。維格列汀經(jīng)過與DPP-4結(jié)合形成DPP-4復(fù)合物而抑制該酶活性，在提升GLP-1濃度，促使胰島B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素同時(shí)，降低胰高血糖素濃度，從而降

12、低血糖，且對(duì)體重?zé)o顯著影響。糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第23頁DPP-IV抑制劑：Saxagliptin Saxagliptin 沙格列汀于7 月31日經(jīng)美國食品與藥品管理局（FDA）同意用于成人T2DM，商品名為Onglyza。該產(chǎn)品由百時(shí)美施貴寶企業(yè)上市，制劑規(guī)格為每片2.5、5 mg 2種。Saxagliptin 是一個(gè)競爭性DPP 4 抑制劑，對(duì)T2DM 患者，可減慢胰島素滅活，以葡萄糖依賴方式降低空腹和餐后葡萄糖水平并增加胰島素在血液中濃度。已經(jīng)有各項(xiàng)研究證實(shí)其不論是單一治療或與二甲雙胍、格列本脲等適用，均能產(chǎn)生顯著降糖效果，且耐受性好，不易引發(fā)低血糖癥。糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第

13、24頁DPP-IV抑制劑：Alogliptin Alogliptin 阿格列汀是一個(gè)新型降血糖藥，由日本武田企業(yè)開發(fā)， 已于1月7 日向美國FDA提交上市申請(qǐng)。是一個(gè)高度選擇性二肽基肽酶抑制劑，含有很強(qiáng)靶向特異性，在病人血糖正常時(shí)該藥沒有活性，不會(huì)造成低血糖。對(duì)于2型糖尿病病人耐受性良好，無劑量限制性毒性，這類藥品非常適合2型糖尿病早期治療。糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第25頁linagliptin利拉利汀 (III期臨床，勃林格殷格翰)dutogliptin (III期臨床，PHENOMIX/FOREST LABORATORIES)Melogliptin 美羅利汀 (II期臨床結(jié)束， Glen

14、mark)DPP-IV抑制劑藥品研發(fā)進(jìn)展linagliptindutogliptinMelogliptin糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第26頁鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2 ）抑制劑糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第27頁 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2 ) 是最近新發(fā)覺糖尿病治療新靶點(diǎn)，其作用機(jī)制是特異性地抑制腎臟對(duì)葡萄糖再吸收，且不依賴于細(xì)胞功效異常或胰島素抵抗程度。其效果也不會(huì)伴隨細(xì)胞功效衰竭或嚴(yán)重胰島素抵抗而下降，不會(huì)產(chǎn)生傳統(tǒng)藥品帶來不良反應(yīng)，是糖尿病治療新路徑。糖尿病藥品新靶點(diǎn)：SGLT2糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第28頁SGLT2抑制劑抗糖尿病治療機(jī)制 選擇SGLT2作為靶點(diǎn)，

15、首先是因?yàn)樗鼘?duì)葡萄糖絕對(duì)重吸收作用，另首先是因?yàn)樗鼉H表示于腎臟。 選擇性阻斷SGLT2功效將會(huì)特異性地抑制腎臟對(duì)葡萄糖再吸收，使多出葡萄糖經(jīng)過尿排出，到達(dá)降低血糖目標(biāo)。所以，SGLT2抑制劑最有可能用于2型糖尿病患者降低血糖治療藥品。糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第29頁研發(fā)中SGLT2抑制劑 天然產(chǎn)物根皮苷(Phlorizin ) 是第一個(gè)被研究SGLT抑制劑，它是根皮素 2-D葡萄糖苷，屬于植物黃酮類中二氫查爾酮苷。即使Phlorizin經(jīng)過增加腎中尿糖排出，表現(xiàn)出抗糖尿病活性、降低血糖和改進(jìn)胰島素抵抗，不過最終Phlorizin沒有被發(fā)展成抗糖尿病藥品。SGLT2抑制劑:根皮苷（Phlori

16、zin）造成根皮苷沒能發(fā)展成為抗糖尿病藥品原因：第一，是因?yàn)樗c吸收差，生物利用率不高；第二，是體內(nèi)根皮苷水解酶很輕易將其水解為根皮素和糖基；第三，是根皮苷對(duì)SGLT1和SGLT2抑制作用沒有選擇性。糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第30頁 為了克服根皮苷口服利用率低和選擇性差缺點(diǎn)，將葡萄糖個(gè)別做成碳酸酯前藥形式，而且對(duì)芳香性苷配基做了重新調(diào)整，得到了活性很好抑制劑依碳酸舍格列凈Sergliflozin etabonate和依碳酸瑞格列凈 Remogliflozin etabonate。SGLT2抑制劑:Sergliflozin、Remogliflozin糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第31頁SGLT2

17、抑制劑：Dapagliflozin當(dāng)前該領(lǐng)域領(lǐng)先者是Bristol-Myers Squibb百時(shí)美施貴寶企業(yè)和AstraZeneca阿斯利康企業(yè)開發(fā)達(dá)格列凈Dapagliflozin（BMS-512148），當(dāng)前這一化合物在III期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)取得滿意結(jié)果。糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第32頁在研SGLT2抑制劑糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第33頁G蛋白偶聯(lián)受體119(GPR119)激動(dòng)劑糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第34頁GPR119介紹 GPRll9屬于A型視紫紅質(zhì)孤立G蛋白偶聯(lián)受體。在人體內(nèi)，GPR119主要分布在胰島細(xì)胞、肝臟和胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞(L細(xì)胞)表面。 當(dāng)激動(dòng)劑刺激L細(xì)胞GPR11

18、9后，引發(fā)L細(xì)胞脫顆粒作用，釋放出多肽YY(PYY)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。PYY和GLP-1進(jìn)人循環(huán)系統(tǒng)后發(fā)揮針對(duì)外周和中樞激素效應(yīng)，如調(diào)控胰島素釋放、增飽腹感等。 糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第35頁GPR119生理功效 GPR119激動(dòng)劑發(fā)揮降糖作用主要經(jīng)過以下路徑實(shí)現(xiàn)：1.刺激葡萄糖依賴型胰島素分泌2.誘導(dǎo)(GIP)和(GLP-1)釋放3.經(jīng)過升高cAMP水平來保護(hù)胰島細(xì)胞 糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第36頁外源性小分子GPR119激動(dòng)劑 GPR119激動(dòng)劑已成為眾多跨國制藥企業(yè)新藥研發(fā)重點(diǎn)。OSI企業(yè)、 Metabolex企業(yè)和GSK企業(yè)等均合成了一系列活性很高GPR119小分子激動(dòng)劑，其中已經(jīng)有小個(gè)別化合物進(jìn)入期臨床。 當(dāng)前小分子GPR119激動(dòng)劑依據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為六元雜環(huán)激動(dòng)劑、五元雜環(huán)激動(dòng)劑、雙雜環(huán)激動(dòng)劑和線性激動(dòng)劑4類。 糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展終版第37頁六元雜環(huán)激動(dòng)劑 Arena企業(yè)經(jīng)過一系列結(jié)構(gòu)改造取得了AR231453，為第一個(gè)人工合成口服型GPR119小分子激動(dòng)劑。該化合物與GPR119親和性較強(qiáng)(EC50為0