胃血管栓塞減肥術(shù)的研究進(jìn)展(完整版)

1、胃血管栓塞減肥術(shù)的研究進(jìn)展(完整版)全球肥胖癥的發(fā)病率急劇上升，據(jù)2017年最新統(tǒng)計(jì)，全球肥胖癥患 者成年人6.037億人，兒童1.077億人。月巴胖癥作為高血壓、糖尿病、 心腦血管意外及惡性腫瘤等多種慢性疾病的危險(xiǎn)因素，已成為全球性公共 衛(wèi)生問題?，F(xiàn)有的治療方式存在療效不明確、副反應(yīng)多、創(chuàng)傷大、費(fèi)用昂 貴等局限。基5出硏究發(fā)現(xiàn)胃饑餓素能產(chǎn)生飽腹感,減少進(jìn)食。根據(jù)此原理, 胃血管栓塞減肥術(shù)(bariatric artery embolization Z BAE )通過介入手段 栓塞部分胃血管造成胃饑餓素下降，來達(dá)到減重目的，是肥胖癥的新療法, 具有微創(chuàng)的特點(diǎn)，也是近來硏究的熱點(diǎn)。本文對(duì)胃血管栓

2、塞減肥術(shù)的硏究 背景、技術(shù)原理、國(guó)內(nèi)外最新硏究進(jìn)展及現(xiàn)存問題作一綜述。一、肥胖癥目前的治療現(xiàn)狀全球各肥胖癥指南均強(qiáng)調(diào)多模式生活方式干預(yù)在治療中的全程參與， 通過飲食調(diào)整、運(yùn)動(dòng)和行為模式改變，長(zhǎng)期體重可下降4.7% ,但療效個(gè) 體差異性大J年復(fù)胖率達(dá)50%2,3o肥胖癥的藥物治療始于18世紀(jì)末, 受限于副反應(yīng)大,療效不明確而發(fā)展較緩慢,多作為輔助治療手段。奧利 司他是我國(guó)唯一上市的肥胖治療藥物,通過抑制胰脂肪酶減少腸道脂肪的 吸收，長(zhǎng)期使用體重下降2.9%4,盡管有較好安全性，但易出現(xiàn)油性便、 排便次數(shù)增多、胃腸脹氣等不良反應(yīng)。胰高血糖素W-I ( glucagon-likePePtide-I

3、Z GLP-I )激動(dòng)劑利拉魯肽是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FOOd and DrUgAdminiStratiOn , FDA )批準(zhǔn)用于肥胖癥治療的最新藥物,使 用一年后體重下降4%5.4%4,5但在國(guó)內(nèi)，其僅用于2型糖尿病的治 療,尚未用于未合并2型糖尿病的肥胖癥患者。減重手術(shù)是重度肥胖癥患 者的有效治療手段,目前常用的術(shù)式主要有胃旁路術(shù)(ROLlX-en-Y gastric bypass , RYGB)和袖狀胃切除術(shù)(SleeVe gastrectomy ,SG ) ,5 年多 余體重減少百分比(PerCentage Of excess Weight IOSS , %EWL)分別達(dá) 67.

4、32%和60.36%,術(shù)后并發(fā)癥如出血、吻合口痿等在2%3%6。減重 手術(shù)高昂的費(fèi)用、創(chuàng)傷性的治療方式會(huì)帶來經(jīng)濟(jì)和心理上的負(fù)擔(dān)。更重要 的是,有硏究表明過高的體質(zhì)量指數(shù)(bodymass index , BMI)、重 度呼吸暫停綜合征、體力耐量差、深靜脈血栓病史既是導(dǎo)致減重手術(shù)并發(fā) 癥的高危因素,也是重度肥胖的自然進(jìn)展結(jié)局，這一矛盾的關(guān)系在臨床中 增加減重手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，部分重度肥胖患者因全身狀況差、無法耐受全身麻 醉或手術(shù),在生活方式改變和藥物治療失敗后面臨無治療方式可選的境 地。因此，迫切需要一種適應(yīng)范圍廣、安全、有效、微創(chuàng)的減重新療法， 彌補(bǔ)現(xiàn)有治療方式的不足。二、BEA的理論研究胃腸道激素

5、通過對(duì)人體食欲的調(diào)節(jié)影響著能量代謝的平衡。胃腸道激 素循環(huán)水平的改變?cè)谝欢ǔ潭壬鲜菍?dǎo)致全胃切除術(shù)后體重下降的原因。胃 饑餓素作為唯一一種促食激素，具有強(qiáng)大的食欲增強(qiáng)作用，是一種28-氨 基酸肽激素，主要由胃底粘膜細(xì)胞產(chǎn)生，全胃切除術(shù)后血清中的胃饑餓素 水平降低了 80%8o其余的胃饑餓素在近端腸、胰腺、垂體腺和結(jié)腸中 產(chǎn)生9。胃饑餓素可直接激活下丘腦神經(jīng)肽Y ( neuropeptide Y, NPY) 和刺鼠肽基因相關(guān)蛋白神經(jīng)元(agouti-related peptide, AgRP )產(chǎn)生饑 餓感,也可通過下降厭食激素如GLP-1、酪酪肽(PePtide YY , PYY )、 膽囊收縮

6、素(ChOIeCyStOkinin , CCK )的受體間接増強(qiáng)食欲。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)證實(shí),胃饑餓素通過降低胃迷走神經(jīng)的機(jī)械敏感性降低了胃擴(kuò)張的敏感 性。有硏究通過靜脈向健康志愿者注射胃饑餓素，使一半的健康志愿者出 現(xiàn)饑餓感，熱量攝入增加了 28%10o在大鼠中使用胃饑餓素受體拮抗劑 抑制其生物學(xué)功能，可抑制食欲，促進(jìn)體重下降11o胃饑餓素在空腹時(shí) 大幅度上升誘發(fā)饑餓，促使進(jìn)食，在飯后減少形成飽腹感，終止進(jìn)食12。 胃饑餓素水平同BMl呈負(fù)相關(guān),在超重患者體重下降期間胃饑餓素上升, 在神經(jīng)性厭食癥患者接受治療并體重恢復(fù)期間，胃饑餓素下降13o在肥 胖患者中，進(jìn)食不能抑制胃饑餓素水平，這可能會(huì)抑制

7、餐后的飽腹感，并 引發(fā)暴飲暴食14。BAE的設(shè)計(jì)原理即通過栓塞相應(yīng)胃血管，減少胃底血 供，減少胃饑餓素生成,從而抑制饑餓，減少進(jìn)食，達(dá)到減重目標(biāo)。三、BEA的動(dòng)物研究ArePaIly等15于2007年首次提出胃動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)(gastric artery ChemiCal embolization , GACE )的概念并開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。使用 不同劑量魚肝油酸鈉對(duì)實(shí)驗(yàn)豬的胃左動(dòng)脈(Ieft gastric artery , LGA )進(jìn) 行栓塞，術(shù)后4周顯示使用125 mg魚肝油酸鈉組可顯著減少血清胃饑餓 素，下降77%達(dá)到減重手術(shù)的同期水平。盡管該項(xiàng)研究存在實(shí)驗(yàn)數(shù)量少、 實(shí)驗(yàn)豬體質(zhì)量下降不明顯

8、、栓塞劑魚肝油酸鈉存在毒性、缺乏中長(zhǎng)期數(shù)據(jù) 等局限性，但為后續(xù)硏究提供了初步經(jīng)驗(yàn)。隨后，進(jìn)行了一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn), 使用了博來霉素碘化油乳劑(bleomycin ahydrochloride and IiPiOdOl Z BAH )、微球顆粒(MiCrOSPhereS )、聚乙烯醇顆粒(POlyVinyl alcohol PartiCIe , PVA )等材料對(duì)胃底血管進(jìn)行動(dòng)脈栓塞，和對(duì)照組相比，栓塞 后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)了血清饑餓素水平下降，體重減少，并未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥 16-21。在最近的一項(xiàng)硏究中，Diana等22為研究BAE術(shù)后進(jìn)行傳統(tǒng) 減重手術(shù)的安全性及探索其他胃血管在BAE中的可行性，用豬進(jìn)

9、行實(shí)驗(yàn), 組使用500700 m微球?qū)ξ妇W(wǎng)膜左和胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈進(jìn)行栓塞，術(shù)后3 周進(jìn)行SG術(shù)，對(duì)照組直接進(jìn)行SG術(shù);P組使用Ioo300pm微球栓塞 胃網(wǎng)膜血管，在胃網(wǎng)膜左和胃網(wǎng)膜右血管的起始部用微鋼圈捆綁進(jìn)行聯(lián)合 栓塞。硏究發(fā)現(xiàn)，在接受SG術(shù)后，組賁門微血管乳酸含量顯著低于對(duì)照 組,較術(shù)前水平無明顯上升。和栓塞前相比，P組術(shù)后3周和4周血清饑 餓素水平出現(xiàn)顯著下降的同時(shí),腹腔血管定量造影顯示胃左動(dòng)脈血流量出 現(xiàn)增加，在4周時(shí)觀測(cè)到所有實(shí)驗(yàn)豬賁門血管網(wǎng)的増加。該硏究證明了胃 網(wǎng)膜血管栓塞減肥術(shù)在有效降低胃饑餓素水平的同時(shí)，增加胃食管結(jié)合部 (gastroesophageal junction ,

10、 GEJ )的血供,為 SG 手術(shù)做了血供上的 準(zhǔn)備,提升手術(shù)安全性,可作為單獨(dú)的減重療法或聯(lián)合傳統(tǒng)SG手術(shù)的綜 合減重療法。四、BAE的臨床研究GUnn等23回顧性分析了因上消化道出血行胃左動(dòng)脈栓塞同其他腹 腔動(dòng)脈栓塞術(shù)后的體重變化，胃左動(dòng)脈組和其他腹腔動(dòng)脈組在術(shù)后3個(gè)月 的早期階段體質(zhì)量分別下降了 7.3%和2% ,差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該硏究 首次證明了人的體重可以通過LGA栓塞調(diào)節(jié)，但納入人員中惡性腫瘤患 者占57% ,體重下降是由LGA栓塞還是惡性腫瘤引起存在巨大歧義。隨 后，AntOn等24進(jìn)一步硏究，排除惡性腫瘤的影響因素，LGA組較其他 腹腔動(dòng)脈組術(shù)后BMI下降更顯著Z 1個(gè)月(

11、-9.8% vs. -4.0%) , 4個(gè)月(- 11.7% vs. +0.1%)o胃左動(dòng)脈組術(shù)后1年BMI仍持續(xù)下降。盡管存在樣 本較小、未同時(shí)檢測(cè)饑餓素變化等局限性，但該數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了 LGA 栓塞可造成早期體重減輕，并長(zhǎng)期低于基線體重，可能持續(xù)至少1年。這 兩項(xiàng)硏究為BAE的臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。KiPShidZe等25在2012年進(jìn)行 了第一項(xiàng)人BAE硏究使用300500 m微球?qū)?名平均BMI為(42.2 6.8 ) kgm2的肥胖癥患者進(jìn)行胃左動(dòng)脈栓塞。在安全性方面，未出現(xiàn) 圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后1天及1周的胃鏡檢查中未發(fā)現(xiàn)胃粘膜病變。 療效上，所有患者出現(xiàn)食欲下降，術(shù)后1月和3月

12、，血清饑餓素水平較栓 塞前基線水平下降29%、36% ,術(shù)后6月血清饑餓素水平較術(shù)后3月有 所上升，但仍低基線水平；在24個(gè)月的隨訪中，平均體重持續(xù)顯著下降, 從(12824 ) kg下降至(10621 ) kgo該硏究首次證明了 BAE手術(shù)的 安全性，達(dá)到血清饑餓素的下降和顯著的減肥效果，但也存在明顯的缺陷, 如沒有對(duì)照組，胃鏡復(fù)查時(shí)間過早，沒有提供飲食和生活鍛煉指導(dǎo),隨訪 時(shí)間短。為進(jìn)一步驗(yàn)證BAE的安全性和有效性,FDA批準(zhǔn)了非手術(shù)胃血 管栓塞降食欲減重(GaStriC artery EmbOliZatiOn TrialfOr LeSSening OfAPPetite NOnSUrgiC

13、aIly , GET LEAN )和血管栓塞肥胖癥治療(BariatriC EmbOliZatiOn Of ArterieS forthe Treatment OfObeSity fBEAT ObeSity )兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)并獲得了初期數(shù)據(jù)。在GET LEAN中ZSyed 等26納入4名肥胖患者(平均BMI 42.4 kgm2 ),包括一名2型糖尿 病患者，使用300500 m微球進(jìn)行胃左動(dòng)脈栓塞Z 3例患者術(shù)后出現(xiàn) 輕度的惡心、嘔吐和腹部不適，在術(shù)后3天的胃鏡檢查中發(fā)現(xiàn)了淺表性胃 潰瘍，通過質(zhì)子泵抑制劑治療，在術(shù)后1月的胃鏡復(fù)查中痊愈。療效上， 術(shù)后6月體質(zhì)量下降8.5% ,多余體重減少百分比

14、(PerCentage Of excess Weight IOSS , %EWL )減少17.2%o糖尿病患者術(shù)后3月的糖化血紅蛋 白(glycosylatedhemoglobinA1c ,HbAIc 冰平由術(shù)前 7.4%降至 6.3% , 維持至隨訪結(jié)束；其中一名患者術(shù)后6月EWL下降38.5% ,達(dá)到減重 手術(shù)水平。在BEAT ObeSity中，WeiSS等27納入5名肥胖患者,平均 BMI 為(43.82.9 )kgm2 ,根據(jù)數(shù)字減影血管造影(digital SUbtraCtiOn angiography , DSA )結(jié)果，對(duì)供應(yīng)胃底的血管進(jìn)行300500 m微球 栓塞,其中2名患者

15、栓塞胃左動(dòng)脈,3名患者栓塞胃左動(dòng)脈和左右胃網(wǎng)膜 動(dòng)脈。術(shù)后Z 1人出現(xiàn)亞臨床胰腺炎，在支持治療下48 H后緩解，另1 人在術(shù)后半月的胃鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)了胃底小彎側(cè)一無癥狀淺表性潰瘍，術(shù)后 3月痊愈。所有患者食欲均出現(xiàn)下降Z術(shù)后3個(gè)月體重減少(4.72.4 ) kg , %EWL減少(9.04.1 ) %。這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了 BAE技術(shù)上的可行及 圍手術(shù)期的安全性，但胃饑餓素水平未出現(xiàn)一致性下降，在體質(zhì)量變化上 未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在最近的一項(xiàng)研究中滕皋軍28進(jìn)行了我國(guó)首次人BAE 臨床硏究,納入5名肥胖患者(平均BMI 38.1 kgm2 ),使用500710 m PVA對(duì)LGA進(jìn)行栓塞。僅1例患者在術(shù)

16、后3天的胃鏡檢查中發(fā)現(xiàn)賁 門處一線性淺表潰瘍，經(jīng)藥物治療，術(shù)后30天復(fù)查時(shí)已痊愈，無嚴(yán)重不 良事件發(fā)生。術(shù)后3、6、9月血清饑餓素分別下降40.83%、31.94%和 24.82% ,相應(yīng)體質(zhì)量分別下降(8.28 7.3 ) kg、( 10.428.21 ) kg 和 (12.914.66 ) kgo 通過磁共振成像(magnetic resonanceimaging , MRI)對(duì)內(nèi)臟脂肪組織(SUbCUtaneOUS adipose tissue, SAT )和皮下脂 肪組織(ViSCeral adiposetissue , VAT )進(jìn)行量化評(píng)估,術(shù)后3、6月SAT 分別減少了 20.0

17、9%和18.11% ,伴隨腰圍的持續(xù)減小。這項(xiàng)研究首次選 擇黃種人為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，使用了更大的栓塞材料，術(shù)后9月饑餓素持續(xù)下降, 在體質(zhì)量減少上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。五、BAE存在的問題現(xiàn)有的動(dòng)物硏究和臨床實(shí)驗(yàn),初步證明了 BAE可以降低胃饑餓素水 平，減少食欲,達(dá)到短期的減重效果。在全球已報(bào)道的4項(xiàng)人BAE臨床 研究(19人)中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。BAE的硏究仍處于起步階段, 幾項(xiàng)關(guān)鍵性問題尚未解決。1 BAE的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)尚未界定。GET LEAN和 BEAT試驗(yàn)選擇BMI 40kgm2的肥胖患者,而中國(guó)的臨床試驗(yàn)將范圍擴(kuò) 大到BMI 30 kgm2 ,這部分BMl 40 kgm2的患者也取得了良好的

18、 減重療效,提示BAE對(duì)于未到達(dá)減重手術(shù)適應(yīng)證的輕中度肥胖患者可能存 在價(jià)值。而對(duì)于極重度肥胖患者BAE更具臨床意義。肥胖癥的早中期階段, 患者一般情況較好，是多種減重治療如減重手術(shù)的適應(yīng)證。而隨舂肥胖癥 的自然進(jìn)展，BMI持續(xù)升高，合并多種代謝性疾病，甚至并發(fā)多器官功能 不全，此時(shí)患者已不能耐受手術(shù)，或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大，已由多種治療方式的 適應(yīng)證進(jìn)入禁忌證范圍。對(duì)于這類極重度肥胖患者，當(dāng)前缺乏有效治療手 段，BAE可能是較好的選擇，一方面直接達(dá)到減重目標(biāo)，另一方面，在減 重過程中一般情況得到改善，重新獲得接受減重手術(shù)等多種減重治療的機(jī) 會(huì)。2.栓塞材料的選擇在治療中起到關(guān)鍵性作用。GETLEAN

19、和BEAT兩 項(xiàng)臨床試驗(yàn)均使用300500 m的栓塞劑，而中國(guó)的臨床試驗(yàn)選擇較大 的500710 IJm的栓塞劑。盡管都出現(xiàn)了體重下降的短期效果，但 500710 IJm的臨床試驗(yàn)是唯一達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的一組。然而，在最近 項(xiàng)硏究栓塞劑大小對(duì)BAE療效的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使用100300 m大小 栓塞劑的一組在體重和胃饑餓素水平上均出現(xiàn)了顯著下降，而300500 IJm組在體重、胃局部及血清中胃饑餓素水平均無改變17。同其他動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致15-22,與較大的栓塞劑相比，較小的栓塞劑提供了遠(yuǎn)端 血管的栓塞，減少了側(cè)支灌注的機(jī)會(huì)，達(dá)到胃底更徹底的缺血，使表達(dá)胃 饑餓素的細(xì)胞生理功能下降，減少胃饑餓素的

20、分泌。但一味追求栓塞的徹 底會(huì)造成缺血、潰瘍等并發(fā)癥。如何在療效和安全性之間做出平衡是選擇 栓塞劑的關(guān)鍵，也是BAE核心技術(shù)難點(diǎn)。3.目前進(jìn)行的3項(xiàng)人臨床試驗(yàn) 的術(shù)后觀察期為3到9個(gè)月不等，僅僅得出了短期有效性和安全性。在隨 訪時(shí)間最長(zhǎng)的中國(guó)臨床試驗(yàn)中，后6個(gè)月期間血清胃饑餓素水平較前3個(gè) 月已出現(xiàn)了上升，是否意味著遠(yuǎn)期肥胖復(fù)發(fā)的可能，有待遠(yuǎn)期數(shù)據(jù)的佐證。 有學(xué)者質(zhì)疑BAE術(shù)后可能發(fā)生栓塞再通或側(cè)支循環(huán)代償,導(dǎo)致胃底再血管 化，造成遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的情況29,30。建議在術(shù)后隨訪中增加診斷性DSA檢 查來驗(yàn)證是否存在胃底的再血管化。肥胖癥作為一種慢性代謝性疾病，具 有極高的復(fù)發(fā)率，有效的治療手段需要穩(wěn)定的長(zhǎng)期療效,我們?nèi)云诖@3 項(xiàng)正在進(jìn)行中的臨