核苷酸代謝詳解

1、第十章 核苷酸代謝metabolism of nucleotide第1頁1.為何核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)？2.舉例說明核苷酸在體內(nèi)生理功效。3.為何嘌呤核苷酸從頭合成需要精細(xì)調(diào)整？怎樣調(diào)整？4.補(bǔ)救合成意義5.依據(jù)核苷酸合成代謝過程怎樣設(shè)計(jì)抗癌藥？6.怎樣治療痛風(fēng)？7.嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸代謝比較8.脫氧核糖核苷酸怎樣生成？第2頁核酸分類及分布 90 % 以上分布于細(xì)胞核，其余分布于核外如線粒體，葉綠體等。 分布于胞核、胞液(deoxyribonucleic acid，DNA)(ribonucleic acid，RNA)脫氧核糖核酸 核糖核酸攜帶遺傳信息，決定細(xì)胞和個(gè)體基因型（genotyp

2、e）。參加細(xì)胞內(nèi)遺傳信息表示。一些病毒RNA也可作為遺傳信息載體。第3頁CCAAGC5端3端核酸：磷酸二酯鍵第4頁核酸基本組成單位是: 核苷酸堿基（base）：嘌呤堿 / 嘧啶堿戊糖（ribose）：核糖 / 脫氧核糖磷酸（phosphate）第5頁核苷酸： AMP, GMP, UMP, CMP脫氧核苷酸： dAMP, dGMP, dTMP, dCMP 磷酸酯鍵核苷酸（nucleotide）第6頁 糖苷鍵11核苷（nucleoside）戊糖1位碳原子與嘌呤堿9位氮原子連接 與嘧啶堿1位氮原子連接第7頁堿基第8頁核酸化學(xué)組成單核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸

3、（RNA及DNA）胃酸核苷酸消化與吸收：第9頁 “核酸是人體細(xì)胞中關(guān)鍵物質(zhì)，補(bǔ)充外源核酸，就能延年益壽，乃至“長壽不老” ；補(bǔ)充DNA，則細(xì)胞生長加緊，人體機(jī)能就充滿活力”。 “我們所研究出生命核酸采取更為科學(xué)提取方法，直接從動(dòng)物臟器中提取。DNA含量高，純度高，與人體同源性高。加上產(chǎn)品是口服液，更易被人體腸胃所吸收和利用。” 核酸廣告 第10頁第11頁為何說核酸是營養(yǎng)之首？ 假如沒有核酸，各種營養(yǎng)物如糖、脂肪、蛋白質(zhì)都難以吸收與利用。因?yàn)楹怂岢浞植拍苌筛嗝竵泶呋x，才能生成更多能量來開啟營養(yǎng)物質(zhì)吸收與利用。比如，人體需要大量蛋白質(zhì)，在吸收時(shí)靠胰液酶降解蛋白質(zhì)為氨基酸才能被吸收。而核酸則

4、指導(dǎo)并參加胰液中消化酶合成，使蛋白質(zhì)降解吸收才能進(jìn)行。蛋白質(zhì)降解為氨基酸吸收后，也要依賴核酸指導(dǎo)與參加才能合成機(jī)體所需要各種蛋白質(zhì)。第12頁 吃核酸類保健品有用嗎？ 核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。第13頁多磷酸核苷酸：NDP，NTP環(huán)化核苷酸: cAMP ，cGMPAMPADPATPcAMP體內(nèi)主要游離核苷酸及其衍生物含核苷酸生物活性物質(zhì) : NAD+、NADP+、CoA-SH、FAD 等都含有 AMP第14頁尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第15頁FMN和FAD分子結(jié)構(gòu)第16頁輔酶A分子結(jié)構(gòu)第17頁核苷酸生物學(xué)功效：1、作為核酸合成原料2、體內(nèi)能量利用形式3、參加代謝和生理調(diào)整4、組成輔

5、酶5、活化中間代謝產(chǎn)物第18頁1）從頭合成路徑（de novo synthesis） 肝臟（主要器官）2）補(bǔ)救合成路徑（salvage pathway） 腦、骨髓 核苷酸合成代謝路徑：第19頁8.1 嘌呤核苷酸代謝NNNHNOH2NR5PGMPNNNNNH2R5PAMP 嘌呤核苷酸結(jié)構(gòu)第20頁1）從頭合成路徑a. 定義：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸路徑。 1、嘌呤核苷酸合成代謝 肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成路徑。細(xì)胞定位:胞漿合成部位第21頁b. 嘌呤堿合成元素起源甘氨中間坐；3

6、、9谷酰胺；2、8一碳團(tuán)；頭頂二氧碳；天冬一邊站。第22頁嘌呤環(huán)記憶記住這么一段情景?。?天，遇見一位28佳人（甲），6探（碳）無應(yīng)，氣死吾肝，服用39胃泰加骨鮮湯。將1天聯(lián)想為1號(hào)位來自天冬氨酸，28佳人聯(lián)想為2、8號(hào)位來自甲酸（或10N-甲酰基四氫葉酸），6探聯(lián)想為6號(hào)位來自二氧化碳，氣死吾肝聯(lián)想成7、4、5號(hào)位來自甘氨酸，39胃泰加骨鮮湯聯(lián)想為3、9號(hào)位來自谷氨酰胺N。第23頁C.過程1. 在PRPP基礎(chǔ)上逐步合成嘌呤環(huán)，首先合成IMP2. 再由IMP AMP和GMP 第24頁第25頁IMP生成反應(yīng)過程磷酸戊糖路徑第26頁 甲?；?CO2 谷氨酰胺 甲酰基 甘氨酸 谷氨酰胺 天冬氨酸第2

7、7頁IMP生成總反應(yīng)過程第28頁腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶2、AMP和GMP生成第29頁AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶第30頁嘌呤核苷酸相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH3第31頁R-5-PATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（PRPP）甘氨酸，谷氨酰胺，一碳單位，二氧化碳、天冬氨酸IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶c. 過程IMP合成AMP和GMP生成第32頁d.

8、從頭合成調(diào)整：反饋調(diào)整和交叉調(diào)整R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+第33頁2） 嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成路徑a. 定義：利用體內(nèi)游離嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）路徑。b. 參加補(bǔ)救合成酶： 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT） 次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT） 腺苷激酶（adenosine kinase）第34頁 腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPA

9、MP鳥嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi 次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRTc. 合成過程第35頁d. 補(bǔ)救合成生理意義節(jié)約從頭合成時(shí)能量和一些氨基酸消耗。體內(nèi)一些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。Lesch-Nyhan綜合癥（Lesch-Nyhan syndrome）： 也稱為自毀容貌癥，是因?yàn)榇吸S嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)遺傳缺點(diǎn)引發(fā)。第36頁強(qiáng)制性自殘，在2-3歲時(shí)，患兒開始咬自己手指和嘴唇， 智力缺點(diǎn)和高尿酸血癥是又一特征。-罕見性染色體X連鎖遺傳病第37頁3） 嘌呤核苷酸抗代謝物競(jìng)爭(zhēng)性抑制嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮

10、雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等NNNNOHHNNNNHSH次黃嘌呤(I)6-巰基嘌呤(6MP)第38頁氨基酸類似物：氮雜絲氨酸 (AS) 是 Gln類似物.第39頁葉酸類似物：氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX)MTX第40頁甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6

11、-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX第41頁第42頁核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖2、嘌呤核苷酸分解代謝第43頁嘌呤堿最終代謝產(chǎn)物AMPGMP I（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）NNNNOHHHOOH尿酸黃嘌呤氧化酶*痛風(fēng)癥黃嘌呤氧化酶第44頁痛風(fēng)病是人體內(nèi)嘌呤代謝障礙，尿酸合成增加或排出降低，造成高尿酸血癥。血尿酸濃度過高時(shí)，尿酸以鈉鹽形式沉積在關(guān)節(jié)、軟骨和腎臟中，引發(fā)組織異物炎性反應(yīng)。 第45頁痛 風(fēng)病因因?yàn)猷堰蚀x紊亂所致。原發(fā)性屬遺傳性疾病，可因?yàn)槊溉秉c(diǎn)造成;繼發(fā)性可由腎臟病、血液病及藥品等各種原因引發(fā)。臨床表現(xiàn)高尿酸血癥及由此而引發(fā)痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎重復(fù)發(fā)作、

12、痛風(fēng)石沉積、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，常累及腎臟。第46頁本病以關(guān)節(jié)紅腫、熱痛、重復(fù)發(fā)作、關(guān)節(jié)活動(dòng)不靈活為主要臨床表現(xiàn)，屬于中醫(yī)學(xué)痹證范圍。痛風(fēng)即內(nèi)經(jīng)痛痹血證論：痛風(fēng)、身體不仁、四肢疼痛、今名痛風(fēng)、古曰痹證“第47頁痛風(fēng)癥治療:競(jìng)爭(zhēng)性抑制抑制尿酸生成降低嘌呤核苷酸合成第48頁160400肉汁195豬腦233牛肝363鳳尾魚3.2蜂蜜295沙丁魚95.0豬肝80.0豬腎70.0豬肺48.0豬肉2531母雞27.0羊肉40.0牛肉0.4雞蛋1.4牛奶1.9果醬1.9橙0.9蘋果0.9梨0.5葡萄0.1杏子33.4花生16.4栗子8.4核桃27.0大豆18.1大米6.1小米2.3面粉嘌呤含量食物

13、名稱嘌呤含量食物名稱嘌呤含量食物名稱一些食物嘌呤含量 (毫克嘌呤/100克食物) 20.0菜花14.5青菜葉10.3芹菜8.0胡蘿卜5.6土豆23.0菠菜5.0白菜4.7青蔥4.2番茄3.3黃瓜2.8南瓜1.4洋蔥第49頁8. 2嘧啶核苷酸代謝HN=O=ONR5PNNH2=NRPCMPOHN=O=ONdR5PCH3UMPdTMP5嘧啶核苷酸結(jié)構(gòu)第50頁從頭合成路徑補(bǔ)救合成路徑1、嘧啶核苷酸合成代謝主要是肝細(xì)胞胞液合成部位嘧啶核苷酸從頭合成比嘌呤核苷酸簡單合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸 第51頁b. 嘧啶合成元素起源:CCCNCN天冬氨酸谷氨酰胺CO2第52頁嘧啶環(huán)記憶記住“三姑哀嘆四天”這

14、句話就行了。這句話中“三姑”聯(lián)想到三號(hào)位來自谷氨酰胺，“哀嘆”聯(lián)想到二號(hào)位來自二氧化碳，“四天”聯(lián)想到其余四個(gè)來自天冬氨酸。第53頁c. 合成過程尿嘧啶核苷酸合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+PiH2N-C-O-P-OH=OO=O-谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸第54頁CPS-ICPS-II肝細(xì)胞線粒體中氨N-乙酰谷氨酸胞液（全部細(xì)胞）谷氨酰胺無分布氮源變構(gòu)激活劑功效尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶(CPS) I、II 區(qū)分第55頁第56頁 CTP合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiNNH2=

15、ONR5PPPCTPR5PHN=O=ONUMP第57頁dTMP或TMP生成UDP脫氧核苷酸還原酶dUDPOOHN=NdR5PHN=O=ONdR5PCH3TMP合成酶N5,N10-甲烯FH4FH2dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPCTPCDPdCDPdCMP第58頁從頭合成調(diào)整-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-哺乳動(dòng)物細(xì)菌第59頁2）嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶TMP

16、+ADP第60頁小結(jié)：第61頁嘧啶類似物HN=O=CH3ONHN=ONOF胸腺嘧啶5-氟尿嘧啶(5-FU)3) 嘧啶核苷酸抗代謝物第62頁一些改變了核糖結(jié)構(gòu)核苷類似物第63頁作用:第64頁嘧啶堿核苷磷酸化酶1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶PPi2、嘧啶核苷酸分解代謝第65頁胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3H2N-CH2-CH2-COOH-丙氨酸胸腺嘧啶-脲基異丁酸H2N-CH2-CH-COOHCH3-氨基異丁酸H2O第66頁胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸胸腺嘧啶-脲基異丁酸-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰

17、CoA琥珀酰CoATAC糖異生第67頁嘌呤分解代謝 嘧啶分解代謝 部位 肝臟、小腸及腎臟 肝臟 原料 腺嘌呤/鳥嘌呤 胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶 產(chǎn)物尿酸 (uric acid) NH3、CO2、-丙氨酸、 -氨基異丁酸 代謝特點(diǎn) 不開環(huán)，環(huán)上取代基改變 開環(huán) 嘌呤和嘧啶分解代謝區(qū)分第68頁8.3 脫氧核糖核苷酸生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）第69頁dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸生成第70頁嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸合成原料天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、CO2、一碳單位，5-磷酸核糖