華北理工大學(xué)藥物分析教案

1、 教 案課程名稱： 藥物分析 課程編號： y230508 授課學(xué)期： 第六學(xué)期 授課班級： 10級藥學(xué) 任課教師： 華北理工大學(xué)藥學(xué)院首頁課程名稱：藥物分析 第 1 周，第 1 講次摘 要授課題目（章、節(jié)）緒論第一章 藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容與藥典概況 第一節(jié) 藥品質(zhì)量研究的目的 【目的要求】通過本講課程,學(xué)習(xí)藥物分析的性質(zhì)和任務(wù),藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,藥物分析的發(fā)展概略 ,藥物分析課程的目的及藥品質(zhì)量研究的目的 ?！局?點】藥品質(zhì)量與管理規(guī)范?！倦y 點】藥品質(zhì)量與管理規(guī)范。內(nèi) 容【本講課程的引入】什么是藥物？藥物分析干什么？板書“藥物分析”?！颈局v課程的內(nèi)容】 緒論藥物分析的性質(zhì)和任務(wù) 1.性質(zhì)：對

2、藥物進(jìn)行全面分析控制的科學(xué)藥品的特殊性:用于治病救人、保護(hù)健康的特殊商品藥物分析的作用:應(yīng)用于藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理各環(huán)節(jié) 2任務(wù) （1）藥物研制過程中的眼睛藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定研究的科學(xué)臨床藥學(xué)研究的技術(shù)常規(guī)藥品分析檢驗的手段二、藥品質(zhì)量與管理規(guī)范 1.中國藥品管理法規(guī)：中華人民共和國藥品管理法 （1）GLP：藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定Good Laboratory PracticeGMP：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范Good Manufacture PracticeGSP:藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范Good Supply PracticeGCP:藥品臨床試驗管理規(guī)范Good Clinical

3、 PracticeGAP:中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行） Good Agrichltural Practice for chinese Crude Drugs（Interim) 2.人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會( ICH ) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 三、藥品質(zhì)量與安全問題突出1我國藥品安全存在風(fēng)險和隱患例：（1）齊二藥“亮菌甲素注射液”導(dǎo)致患者腎功能衰竭的重大事件(13名患者死亡)

4、（2）“欣弗”不良事件:克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 （3）注射魚腥草注射液發(fā)生不良反應(yīng) （4）鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷藥物損害事件：白血病患兒癱瘓。藥品質(zhì)量與安全問題，國內(nèi)外均時有發(fā)生。例：（1）美國百特公司的肝素鈉問題 （2）美國默克公司召回b型流感嗜血桿菌偶聯(lián)疫苗 （3）反應(yīng)停事件：thalidomide 沙利度胺致胎兒畸形藥物分析發(fā)展概略 1.神農(nóng)本草經(jīng)、本草綱目原始方法：感官反應(yīng)和療效控制2.單一的化學(xué)與儀器方法，經(jīng)典的分析技術(shù)：指標(biāo)控制3現(xiàn)代綜合與聯(lián)用技術(shù):藥品質(zhì)量全面控制。五、藥物分析課程的目的第一章 藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容與藥典概況第一節(jié) 藥品質(zhì)量研究的目的1.藥物分析(Phar

5、maceutical Analysis)是：研究藥物的質(zhì)量規(guī)律，對藥物進(jìn)行檢驗與控制的科學(xué)。2.藥品標(biāo)準(zhǔn)：俗稱藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，系根據(jù)藥物自身的理化與生物學(xué)特性，按照批準(zhǔn)的來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運輸條件等所制定的，用以檢測藥品質(zhì)量是否達(dá)到用藥要求并衡量其質(zhì)量是否穩(wěn)定均一的技術(shù)規(guī)定。3.國家藥品標(biāo)準(zhǔn)：是國家對藥品質(zhì)量及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定。是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)4.藥品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)涵：真?zhèn)舞b別、純度檢查和品質(zhì)要求三個方面，藥品在這三方面的綜合表現(xiàn)決定了藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。 5.藥品質(zhì)量研究的目的： （1）制定藥品標(biāo)準(zhǔn)（2）加強對藥品質(zhì)量的控制及監(jiān)

6、督管理（3）保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定均一、達(dá)到用藥要求（4）保障用藥的安全、有效和合理【本講課程的小結(jié)】今天我們主要講了藥物分析的性質(zhì)和任務(wù),藥品質(zhì)量與管理規(guī)范,藥物分析的發(fā)展概略 ,藥物分析課程的目的及藥品質(zhì)量研究的目的。希望同學(xué)們重點學(xué)習(xí)?！颈局v課程的作業(yè)】1中藥材質(zhì)量管理規(guī)范是（ ） A. GLP B. GAP C. GMP D. GCP2. 對藥品質(zhì)量控制的全過程起指導(dǎo)作用的法令性文件包括（ ） A GMP B USP C GCP D GLP E GSP 課程名稱：藥物分析 第 1 周，第 2 講次摘 要授課題目（章、節(jié)）第一章 藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容與藥典概況 第二節(jié) 藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容

7、【目的要求】通過本講課程的學(xué)習(xí)，掌握藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語,熟悉藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)【重 點】藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語。【難 點】藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語。內(nèi) 容【本講課程的引入】如何保障藥物臨床使用的安全、有效與合理？板書“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”?！颈局v課程的內(nèi)容】一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)1.藥品必須：經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)許可后方能進(jìn)行?！癎MP證書”。 2.藥品必須：按照一定標(biāo)準(zhǔn)或者規(guī)范，并按照批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)藥品所需 的原料和輔料等必須符合藥用要求。3.如何保障臨床使用的安全、有效與合理？ 需對：藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、雜質(zhì)與純度及其內(nèi)在的穩(wěn)定性特性進(jìn)行系統(tǒng)的研究和分析； 需對：影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝過程

8、、貯藏運輸條件等進(jìn)行全面的研究和考察； 需要：充分了解藥物的生物學(xué)特性(藥理、毒理和藥代動力學(xué))， 從而：制定出有關(guān)藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的合理指標(biāo)與限度。 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語1.藥典：（1）凡例（General Notices） （2）正文（Monographys） （3）附錄（Appendices） （4）索引（Index）2.正文中常用術(shù)語(1) 藥品名稱：列入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品名稱為藥品通用名稱。 通用名稱不得作為藥品商標(biāo)使用。 藥品中文名稱：須按照中國藥品通用名稱(China Approved Drug Names，CADN) 的名稱及其命名原則命名。 藥品英文名稱：除另有規(guī)定外，

9、均采用國際非專利藥名(International Nonproprietary Names, INN)(2) 有機藥物的結(jié)構(gòu)式：須采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)推薦的“藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式書寫指南”書寫。(3)制法：是對藥品生產(chǎn)制備的重要工藝和質(zhì)量管理的要求。藥品的生產(chǎn)工藝必須經(jīng)過驗證，并經(jīng)SFDA批準(zhǔn)，生產(chǎn)過程應(yīng)符合GMP要求。 (4) 性狀：性狀是對藥物的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等的規(guī)定，反映了藥物特有的物理性質(zhì)。 1）外觀性狀：是對藥物的色澤和外表感觀的規(guī)定。 2）近似溶解度:極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶

10、3）物理常數(shù)：相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等； 測定結(jié)果：不僅對藥品具有鑒別意義， 也可反映藥品的純度， 是評價藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。 重點掌握：熔點、吸收系數(shù)、比旋度、 (5) 鑒別：是根據(jù)藥物的某些物理、化學(xué)或生物學(xué)等特性所進(jìn)行的試驗，以判定藥物的真?zhèn)巍?包括區(qū)分藥物類別的一般鑒別試驗和證實具體藥物的專屬鑒別試驗兩種類型。 不完全代表對藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證。(6) 檢查：是對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個方面的狀態(tài)所進(jìn)行的試驗分析。 包括：反映藥物安全性和有效性的試驗方法與限度、反映藥物制備工藝的均一性和純度的要求等內(nèi)容。標(biāo)準(zhǔn)中的各

11、雜質(zhì)檢查項目均系指：該藥品在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)，和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。如殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)等。工藝變更，需增修訂有關(guān)項目。 (7)含量測定：是指采用規(guī)定的試驗方法，對藥品(原料及制劑)中有效成分的含量進(jìn)行測定。 一般可采用化學(xué)、儀器或生物測定方法。 (8)貯藏：藥品的質(zhì)量和有效期限直接受其貯存與保管的環(huán)境和條件的影響。 貯藏項下的規(guī)定，系為避免污染和降解而對藥品貯存與保管的基本要求。貯藏項下術(shù)語：遮光:用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器；密閉:將容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入；密封:將容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入；熔封或嚴(yán)封:

12、將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染；陰涼處:不超過20；涼暗處:避光并不超過20；冷處: 210；常溫: 1030。 未規(guī)定貯藏溫度，即指常溫。4.其它常用術(shù)語 （1）藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：是指供藥品標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測試及生物方法試驗用，具有確定特性量值，用于校準(zhǔn)設(shè)備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質(zhì)，包括標(biāo)準(zhǔn)品、對照品、對照藥材、參考品。 1）標(biāo)準(zhǔn)品：系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價單位(或g)計，以國際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定。 2）對照品：化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)常稱為對照品，除另有規(guī)定外，均按干燥品(或無水物)進(jìn)行計算后使用。 3）對照藥材、對

13、照提取物：主要為中藥檢驗中使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 4）參考品：主要為生物制品檢驗中使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 （2）精確度：取樣量的準(zhǔn)確度和試驗精密度必須符合規(guī)定。稱重與量?。涸囼炛泄┰嚻放c試藥等“稱重”或“量取”的量，均以阿拉伯?dāng)?shù)碼表示，其精確度：根據(jù)數(shù)值的有效數(shù)位來確定，即遵循“4舍6入5成雙”的原則。 1） 稱取“0.1g”，系指稱取重量可為0.060.14g； 稱取“2g”，系指稱取重量可為1.52.5g； 稱取“2.0g”，系指稱取重量可為1.952.05g； 稱取“2.00g”，系指稱取重量可為1.9952.005g。 2）“精密稱定”：稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一； “稱定” ： 稱取重量

14、應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一； “精密量取”：量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)中對該體積移液管的精度要求； “量取”：可用量筒或按照量取體積的有效數(shù)位選用量具。 取用量為“約”若干：取用量不得超過規(guī)定量的10%。 3）恒重：除另有規(guī)定外，系指供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后的重量差異在0.3mg以下的重量。 按干燥品(或無水物，或無溶劑)計算： 除另有規(guī)定外，取未經(jīng)干燥(或未去水，或未去溶劑)的供試品進(jìn)行試驗，并將計算中的取用量按檢查項下測得的干燥失重(或水分，或溶劑)扣除。 【本講課程的小結(jié)】今天我們主要講了藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語。希望同學(xué)們重點學(xué)習(xí)?！颈局v課程的作業(yè)】1藥品貯藏在室溫條件下是指( )C，貯

15、藏在陰涼處是指( )C。 2中國藥典（2010年版）規(guī)定稱取0.1g藥物時，系指稱?。?） A0.15g B0.095g C0.06g0.14g D0.095g0.15g“恒重”是指供試品在連續(xù)兩次干燥后的質(zhì)量差異在（ ） A0.1mg以下 B0.2mg以下 C0.3mg以下 D0.4mg以下 4.藥物物理常數(shù)的測定結(jié)果（ ） A. 只對藥品有鑒別意義 B. 不僅對藥品有鑒別意義，還可反映藥品的純度 C. 對藥品沒有鑒別意義 D. 在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無該項指標(biāo) 5.藥典規(guī)定取用量為“約”若干時，系指取用量不得超過規(guī)定量的（ ） A. 士0.1 B土1 C土 5 D土l0 6.中國藥典規(guī)定稱取2.

16、0克藥物時，系指稱?。?）A2.0克 B2.1克 C1.9克 D1.95 2.05克 E1.9 2.1克課程名稱：藥物分析 第 2 周，第 3 講次摘 要授課題目（章、節(jié)）第一章 藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容與藥典概況 第二節(jié) 藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容 【目的要求】通過本講課程,學(xué)習(xí)藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容?！局?點】原料藥和制劑質(zhì)量研究的側(cè)重點?！倦y 點】原料藥和制劑質(zhì)量研究的側(cè)重點。內(nèi) 容【本講課程的引入】藥品標(biāo)準(zhǔn)如何制定？板書“藥品標(biāo)準(zhǔn)”。【本講課程的內(nèi)容】 藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的原則 1.藥品標(biāo)準(zhǔn)建立的基礎(chǔ)：對于藥物的系統(tǒng)藥學(xué)研究 2.藥品標(biāo)準(zhǔn)建立的目的：保證藥品的生產(chǎn)質(zhì)量可控，藥品的使用安全有效和合理；

17、3.藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的原則： （1）科學(xué)性：充分考慮來源、生產(chǎn)、流通及使用等各個環(huán)節(jié)影響藥品質(zhì)量的因素，設(shè)置科學(xué)的檢測項目、建立可靠的檢測方法、規(guī)定合理的判斷標(biāo)準(zhǔn)/限度。 (2) 先進(jìn)性 ：充分反映現(xiàn)階段國內(nèi)外藥品質(zhì)量控制的最新水平。 (3) 規(guī)范性：按照SFDA頒布的法律、規(guī)范和指導(dǎo)原則的要求，做到藥品標(biāo)準(zhǔn)的體例格式、文字術(shù)語、計量單位、數(shù)字符號以及通用檢測方法等的統(tǒng)一規(guī)范。 （4）權(quán)威性：國家藥品標(biāo)準(zhǔn)具有法律效力。體現(xiàn)科學(xué)監(jiān)管的理念，保護(hù)藥品的正常生產(chǎn)、流通和使用，打擊假冒偽劣。 二、質(zhì)量研究的內(nèi)容：對藥物自身的理化與生物學(xué)特性進(jìn)行分析，對來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運輸條件等影響藥物雜質(zhì)和純度

18、的因素進(jìn)行考察。 1.原料藥的結(jié)構(gòu)確證： （1）樣品要求 ：采用精制品，純度應(yīng)大于99.0%、雜質(zhì)含量應(yīng)小于0.5% (2) 結(jié)構(gòu)確證方案 ：1)一般項目：有機光譜分析法，結(jié)構(gòu)特征 2)手性藥物：立體選擇性方法，確證絕對構(gòu)型 3)晶型測定：粉末X-衍射、IR、熔點、熱分析、偏光顯微 鏡法等，反映晶型特征 4）結(jié)晶溶劑：熱分析、干燥失重、水分或單晶X-衍射 2.命名原則 （1）命名的主要原則：1)藥品名稱應(yīng)科學(xué)、明確、簡短；詞干已確定的譯名應(yīng)盡 量采用，使同類藥品能體現(xiàn)系統(tǒng)性。 2)沒有INN名稱的藥物：可根據(jù)INN命名原則進(jìn)行英文名命名 3)避免可能引起藥理學(xué)、解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)或治療 學(xué)

19、暗示的藥品名稱，并不得用代號命名 （2）化學(xué)原料藥的命名細(xì)則： 中文通用名稱盡量與INN英文名稱相對應(yīng)?？刹扇∫糇g、意譯或音意合譯，一般以音譯為主 （3）化學(xué)藥物制劑的命名細(xì)則 ：原料藥名稱列前，劑型名稱列后； 說明用途或特點等的形容詞，列于藥品名稱之前 3.藥物的性狀：既是藥物內(nèi)在特性的體現(xiàn)，又是藥物質(zhì)量的重要表征 應(yīng)考察和記載藥品的外觀、臭、味、溶解度、物理常數(shù)以及內(nèi)在 的穩(wěn)定性特征 當(dāng)藥物具有：引濕性、風(fēng)化、遇光變色等與貯藏條件有關(guān)的性質(zhì)， 應(yīng)：重點考察記述， 并：與“貯藏”要求相呼應(yīng),以保障藥品質(zhì)量合格 4.藥物的鑒別：根據(jù)藥物的特性，采用專屬可靠的方法，證明已知藥物真?zhèn)蔚脑囼灐?不是

20、：對未知物質(zhì)進(jìn)行的定性鑒定或確證分析試驗 用于區(qū)分藥物類別的試驗稱為“一般鑒別試驗”， 能夠證實具體藥物的試驗稱為“專屬鑒別試驗” 5.藥物的檢查：對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個方面的狀態(tài)所進(jìn)行的 試驗分析 （1）安全性檢查：藥品的安全性(Safety)系指合格的藥品，在正常的用法和用量下，不應(yīng)引起與用藥目的無關(guān)和意外的嚴(yán)重不良反應(yīng) 安全性指標(biāo)包括：異常毒性、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、無菌、微生物、過敏性等。 （2）有效性檢查：藥品內(nèi)在有效性(Efficacy)是指在規(guī)定的適應(yīng)證、用法和用量的條件下，能滿足預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能的要求。 （3）

21、藥品的均一性 (Uniformity)：藥物及其制劑按照批準(zhǔn)的來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運輸條件等所生產(chǎn)的每一批次的產(chǎn)品，都符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，滿足用藥的安全性和有效性要求 （4）純度(Purity)檢查：對藥品中所含的雜質(zhì)進(jìn)行檢查和控制，以使藥品達(dá)到一定的純凈程度而滿足用藥的要求 6.藥物的含量(效價)測定： （1）含量：藥品(原料及制劑)中所含特定成分的絕對質(zhì)量占藥品總質(zhì)量的分?jǐn)?shù)稱為該成分的含量 （2）含量測定：采用規(guī)定的試驗方法對藥品中有效成分的含量進(jìn)行的測定 （3）原料藥的含量(或效價)：除另有規(guī)定外，均按所含有效物質(zhì)(以分子式表示)的重量百分?jǐn)?shù)表示(%)，不必再加注“(g/g)”

22、（4）制劑含量：一般均按標(biāo)示量計算 （5）含量測定與效價測定： 凡采用理化方法對藥品中特定成分的絕對質(zhì)量進(jìn)行的測定稱為含量測定 凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法對藥品中特定成分以標(biāo)準(zhǔn)品為對照、采用量反應(yīng)平行線測定法等進(jìn)行的生物活性(效力)測定稱為效價測定。 7.貯藏條件要求：為保障藥品在生產(chǎn)后至臨床使用前的質(zhì)量穩(wěn)定，而對藥品的貯存與保管所作出的基本要求。 三、穩(wěn)定性試驗的原則和內(nèi)容 1藥品的穩(wěn)定性：特指其保持理化性質(zhì)和生物學(xué)特性不變的能力 2. 穩(wěn)定性試驗的分類與供試品要求： 供試品要求：實際的工藝、規(guī)?；漠a(chǎn)品。 試驗分3類： （1）影響因素：高溫、高濕、強光照射，甚至破壞 目的：確定藥物的固有穩(wěn)

23、定性、可能的降解產(chǎn)物與途徑。 （2）加速試驗：模擬極端氣候條件下的試驗； 目的：為制劑工藝、包裝、運輸、貯存提供依據(jù) （3）長期試驗：模擬實際貯存的條件下試驗。 目的：為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 3.穩(wěn)定性試驗的內(nèi)容： （1）影響因素條件：高溫：40、60、 高濕：RH%75、RH%92.5 強光照射：4500lx500lx 破壞：酸、堿、氧化（H2O2）、直接加熱等。 供試品1批，考察放置5和10天后的變化 （2）加速試驗條件：溫度402，RH75%5%的條件下放置6個月 供試品3批，考察放置1、2、3、6個月后的變化。 （3）長期試驗條件：根據(jù)氣候帶選定試驗條件 亞熱帶：溫度252，相對

24、濕度60%10% 供試品3批，考察放置3、6、9、12、18、24月的變化。 四、穩(wěn)定性試驗分析方法要求 穩(wěn)定性指示分析法(Stability Indicating Method):適用于穩(wěn)定性試驗樣品分 析和評價的方法五、藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定和長期性 1.藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定 藥品標(biāo)準(zhǔn)：包括檢測項目、分析方法和限度要求三方面的內(nèi)容 2.藥品標(biāo)準(zhǔn)起草說明是對藥品標(biāo)準(zhǔn)的注釋3.藥品注冊生產(chǎn)【本講課程的小結(jié)】今天我們主要講了藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容。希望同學(xué)們重點學(xué)習(xí)?！颈局v課程的作業(yè)】1.論述藥品穩(wěn)定性試驗的原則和內(nèi)容2.原料藥和制劑質(zhì)量研究的側(cè)重點分別是什么？課程名稱：藥物分析 第 2 周，第 4 講次摘

25、要授課題目（章、節(jié)）第一章 藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容與藥典概況 第三節(jié)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類 第四節(jié)、中國藥典的內(nèi)容與進(jìn)展 第五節(jié)、主要外國藥典簡介 第六節(jié)、藥品檢驗工作的機構(gòu)和基本程序 【目的要求】通過本講課程的學(xué)習(xí)，掌握藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類,熟悉中國藥典的內(nèi)容與進(jìn)展,了解主要外國藥典及藥品檢驗工作的機構(gòu)和基本程序?！局?點】藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類?！倦y 點】中國藥典的內(nèi)容。內(nèi) 容【本講課程的引入】中國藥典和外國藥典的內(nèi)容和進(jìn)展分別是什么？有何異同？板書“藥典”。【本講課程的內(nèi)容】第三節(jié)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類一、藥品標(biāo)準(zhǔn)：用以檢測藥品質(zhì)量是否達(dá)到用藥要求，并衡量其質(zhì)量是否穩(wěn)定均一的 技術(shù)規(guī)定。1.藥品從研發(fā)

26、到成功生產(chǎn)與使用，是一個動態(tài)過程，主要包括臨床前研究(非臨床研究)、臨床試驗和生產(chǎn)上市三個階段。 2.標(biāo)準(zhǔn)的制定：經(jīng)過研究起草、復(fù)核和注冊的過程3.藥品標(biāo)準(zhǔn)分為：國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)藥品標(biāo)準(zhǔn)兩種類型。 （1）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)：SFDA頒布的:中華人民共和國藥典和藥品標(biāo)準(zhǔn)為 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)； 內(nèi)容包括：質(zhì)量指標(biāo)、檢驗方法及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求 國家藥典委員會:負(fù)責(zé)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂。 國家藥品檢驗機構(gòu)：負(fù)責(zé)標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)品、對照品。 （2）企業(yè)藥品標(biāo)準(zhǔn)：藥品生產(chǎn)企業(yè)研究制定，并用于其生產(chǎn)藥品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)。必須高于法定標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)要求，否則其產(chǎn)品不能銷售和使用。 作用：提高產(chǎn)品的質(zhì)量、增加產(chǎn)品競爭力、特色產(chǎn)

27、品技術(shù)保護(hù)及嚴(yán)防假冒等。 發(fā)揮技術(shù)秘密、技術(shù)壁壘作用。第四節(jié)、中國藥典的內(nèi)容與進(jìn)展一、中華人民共和國藥典： 1.簡稱中國藥典，依據(jù)中華人民共和國藥品管理法 組織制定和頒布實施。 2.英文名稱為Pharmacopoeia of The P R China； 英文簡稱為Chinese Pharmacopoeia； 英文縮寫為Ch.P.或簡化為ChP 3.九版藥典：1953,1963,1977,1985,1990,1995,2000,2005，2010年版中國藥典的內(nèi)容 中國藥典2010年版由一部、二部、三部及其增補本組成，內(nèi)容分別包括凡例、正文和附錄。 藥典一部：收載藥材和飲片、植物油脂和提取物、

28、成方制劑和單味制劑等， 品種共計2165種，包括439個飲片標(biāo)準(zhǔn)； 藥典二部：收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等，品種共計2271種； 藥典三部：收載生物制品， 品種共計131種。 凡例（General Notices）:有關(guān)藥品質(zhì)量檢定的項目規(guī)定 包括：名稱及編排，項目與要求，檢驗方法和限度，標(biāo)準(zhǔn)品、對照品，計量，精確度，試藥、試液、指示劑、動物試驗，說明書、包裝、標(biāo)簽等 2.正文（Monographys）：其所收載的藥品標(biāo)準(zhǔn)附錄（Appendices）：主要收載制劑通則、通用檢測方法和指導(dǎo)原則。 主要包括：制劑通則、藥用輔料、一般鑒別試驗、分光光度法、色譜法、 理化常

29、數(shù)測定法、容量滴定法、一般雜質(zhì)檢查法、非特定雜質(zhì)檢查法、光譜法、 制劑有效性檢查法、安全性檢查法、生物測定法、放射性藥品檢定法、生物檢 定統(tǒng)計法、試藥試液和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、制藥用水、滅菌法、原子量表、指導(dǎo)原則索引（Index）:為方便使用和檢索，中國藥典均附有索引。中國藥典的進(jìn)展 1.九版藥典：1953,1963,1977,1985,1990,1995,2000,2005，2010年版 2.現(xiàn)行中國藥典(2010年版)的特色：大幅修訂提高 1)收載品種有較大幅度的增加。 2)現(xiàn)代分析技術(shù)得到進(jìn)一步擴(kuò)大應(yīng)用。 3)藥品的安全性保障得到進(jìn)一步加強。 4)對藥品質(zhì)量可控性、有效性的技術(shù)保障得到進(jìn)一步提升。

30、 5)藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容更趨科學(xué)、規(guī)范、合理。 6)鼓勵技術(shù)創(chuàng)新，積極參與國際協(xié)調(diào)。 第五節(jié)、主要外國藥典簡介一、美國藥典(United States Pharmacopoeia, USP)1.由美國藥典委員會(United States Pharmacopeial Convention)編制出版 2.現(xiàn)和美國國家處方集(National Formulary, NF)合并出版，縮寫為USP-NF。 3.現(xiàn)行版：USP34-NF29 (2011年5月1日實施)。 4.USP分類收載了藥物原料、藥物制劑的標(biāo)準(zhǔn)；食品補充劑及其組分的標(biāo)準(zhǔn)； 藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)則收載于NF中； 共包括4500多個藥品標(biāo)準(zhǔn)和230

31、多個附錄章的內(nèi)容。二、英國藥典(British Pharmacopoeia, BP)1.由英國藥典委員會(British Pharmacopoeia Commission)編制出版2.收載英國藥物原料、制劑和其他醫(yī)藥產(chǎn)品的法定標(biāo)準(zhǔn)3.BP2011年版分為6卷，共收載3000多個藥品標(biāo)準(zhǔn)。目前BP每年修訂出版1次4.第1卷和第2卷收載：原料藥物、藥用輔料。 第3卷和第4卷收載：制劑通則、藥物制劑、血液制品、免疫制品、放射性藥品、手術(shù)用品、植物藥物和輔助治療藥品。 第5卷收載：標(biāo)準(zhǔn)紅外光譜、附錄方法(Appendices)、輔助性指導(dǎo)原則 (Supplementary Chapters)和索引。

32、第6卷為獸藥典(Veterinary)。 三、歐洲藥典(European Pharmacopoeia, Ph.Eur.或EP)1.由歐洲藥品質(zhì)量管理局(European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM)起草和出版2.為藥品研發(fā)、生產(chǎn)和銷售使用過程中用于控制質(zhì)量的、科學(xué)的、并在歐盟范圍內(nèi)具有法律效力的標(biāo)準(zhǔn)。適用于藥物原料、制劑及它們的中間體生產(chǎn)的定性和定量分析檢驗與控制3.現(xiàn)行版EP7，分為2卷，從2002年EP第4版開始，出版周期固定為三年一版。 4.第1卷：凡例、附錄方法、制劑通則、指導(dǎo)原則等。 第2卷：主要收載原料藥物標(biāo)準(zhǔn)。四、

33、日本藥局方(Japanese Pharmacopoeia，JP)1.由日本藥典委員會(Committee on JP)編制，日本厚生勞動省頒布實施。2.盡量收載所有重要的維護(hù)健康和臨床治療價值的藥品標(biāo)準(zhǔn)；3.第十六版(JP16)自2011年4月1日起實施。五、國際藥典(International Pharmacopoeia, Ph.Int.) 1.世界衛(wèi)生組織(WHO)國際藥典和藥物制劑專家咨詢組編纂;由世界衛(wèi)生大會批準(zhǔn)出版;收載藥物原料、藥用輔料、藥物制劑、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)，以及它們的分析檢驗方法等內(nèi)容; 收載的藥品：主要為全球廣泛使用療效確切的藥物，并要符合WHO的健康計劃要求的“基本藥物目

34、錄(list of essential drugs)” 特別收載：那些易分降解或難于生產(chǎn)制備的藥品標(biāo)準(zhǔn)，以加強它們的質(zhì)量控制。3.Ph.Int.現(xiàn)行版為第4版。第1、2兩卷于2006年出版。2008年出版第4版的修訂增補本 。 4.主要目的是滿足WHO成員國中的發(fā)展中國家實施藥品監(jiān)管的需要; 經(jīng)成員國法律明確規(guī)定執(zhí)行時，Ph.Int.才具有法定效力。 第六節(jié)、藥品檢驗工作的機構(gòu)和基本程序 一、基本要求1.藥品檢驗的目的：就是保證人民用藥的安全、有效。2.檢驗者要求：必須具備扎實的藥物分析專業(yè)理論知識、正確而熟練的實踐操作技能、一絲不茍的工作態(tài)度、嚴(yán)謹(jǐn)求實又不斷進(jìn)取的科學(xué)作風(fēng)。3.原則：確保藥品

35、檢驗數(shù)據(jù)及檢驗結(jié)論科學(xué)、準(zhǔn)確、公正、權(quán)威。二、機構(gòu)1.中華人民共和國藥品管理法規(guī)定：藥品監(jiān)督管理部門設(shè)置或者確定的藥品檢驗機構(gòu)，承擔(dān)依法實施藥品審批和藥品質(zhì)量監(jiān)督檢查所需的藥品檢驗工作。2.藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)的藥品檢驗機構(gòu)或者人員應(yīng)當(dāng)： 接受：當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門設(shè)置的藥品檢驗機構(gòu)的業(yè)務(wù)指導(dǎo)。 承擔(dān)：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營和使用過程中的質(zhì)量分析檢驗和控制任務(wù)，職責(zé)：確保藥品安全有效、質(zhì)量合格。三、檢驗程序1.取樣：科學(xué)性、真實性、代表性，均勻、合理；2.檢驗：依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)SOP進(jìn)行，規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)、準(zhǔn)確、公正。3.留樣: 檢品必須留樣，數(shù)量不得少于一次全檢用量。4.報告: 法律效力，依據(jù)準(zhǔn)確

36、、數(shù)據(jù)無誤、結(jié)論明確。四、檢驗結(jié)論通常只有兩種：全面檢驗后，各項指標(biāo)均符合藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；全面檢驗后，不符合規(guī)定，并明確不符合規(guī)定的具體項目。【本講課程的小結(jié)】今天我們主要講了藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類,中國藥典的內(nèi)容與進(jìn)展,主要外國藥典及藥品檢驗工作的機構(gòu)和基本程序。希望同學(xué)們重點學(xué)習(xí)中國藥典的內(nèi)容?！颈局v課程的作業(yè)】1中國藥典的內(nèi)容包括 （ ）、（ ） 、（ ）、（ ）四部分。 2比較中國藥典和國外藥典的異同課程名稱：藥物分析 第 3 周，第 5 講次摘 要授課題目（章、節(jié)） 藥物的鑒別試驗 第一節(jié)、鑒別試驗的內(nèi)涵 第二節(jié)、鑒別試驗的項目 第三節(jié)、鑒別試驗的方法 第四節(jié)、鑒別試驗的條件 【目的要求】

37、通過本講課程,學(xué)習(xí)藥物的鑒別試驗 。【重 點】鑒別試驗的項目和方法。【難 點】鑒別試驗的方法。內(nèi) 容【本講課程的引入】藥品檢驗工作的主要內(nèi)容是什么？板書“鑒別”?！颈局v課程的內(nèi)容】 第一節(jié)、鑒別試驗的內(nèi)涵 1.目的：根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)特征，采用物理、化學(xué)、或生物學(xué)方法，判斷(鑒別) 藥物真?zhèn)巍?2.適用性：僅用于證實貯藏在有標(biāo)簽容器中的藥物是否為其所標(biāo)示的藥物， 并非對未知物化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證鑒定。 3.要求：方法專屬，每個品種一般23項不同類型的鑒別試驗第二節(jié)、鑒別試驗的項目一、性狀和物理常數(shù) 1. 性狀(呈現(xiàn)狀態(tài))：反映了藥物特有的物理性質(zhì) 2. 外觀：指藥物的聚集狀態(tài)、晶型、色澤以及臭、味等

38、 3.溶解度：不同溶劑中的溶解特性；一定程度上反映了藥品的純度。 4.物理常數(shù)：內(nèi)在物理特征；既可鑒別，也可反映純凈的程度。 （1）熔點及其測定法： 1）熔點：固體熔化成液體的溫度 ； 熔融同時分解的溫度； 自初熔至全熔的一段溫度 2）測定法：第一法：測定易粉碎的固體藥品(一端熔封 ) 第二法：測定不易粉碎的固體藥品(如脂肪、脂肪酸、石蠟、 羊毛脂等) (兩端開口，吸入熔融樣品，冷凍凝固測定) 第三法：測定凡士林或其他類似物質(zhì) （2）比旋度：在一定波長與溫度下，偏振光透過長1dm且每1ml中含有旋光 性物質(zhì)1g的溶液時測得的旋光度 應(yīng)用：鑒別藥物、檢查純度 、含量測定(制劑) （3）吸收系數(shù)：

39、在給定的波長、溶劑和溫度等條件下，吸光物質(zhì)在單位濃度、 單位液層厚度時的吸收度稱為吸收系數(shù)。二、一般鑒別試驗 1.依據(jù)同類藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)進(jìn)行的真?zhèn)舞b別。 （1）無機藥物：其 陰、陽離子的特殊反應(yīng); (2) 有機藥物：共有母核、官能團(tuán)特征反應(yīng)。 2.特點：確定(區(qū)分)類別，不能夠確定個別品種。 3.常見一般鑒別試驗：丙二酰脲類、托烷生物堿類、芳香第一胺類、有機氟化物類、 有機酸鹽、無機金屬鹽類、無機酸鹽、etc （1）水楊酸鹽： 1）鑒別方法一：取供試品的稀溶液，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫色。 反應(yīng)原理：本品在中性或弱酸性條件下，與三氯化鐵試液生成配位化合物，在中性時呈紅色，弱酸性時呈紫色。

40、2）鑒別方法二：取供試品溶液，加稀鹽酸，即析出白色水楊酸沉淀；分離，沉淀在醋酸銨試液中溶解 （2）有機氟化物： 鑒別方法：取供試品約7mg，照氧瓶燃燒法進(jìn)行有機破壞，用水20ml與0.01mol/L氫氧化鈉溶液6.5ml為吸收液，俟燃燒完全后，充分振搖，取吸收液2ml，加茜素氟藍(lán)試液0.5ml，再加12%醋酸鈉的稀醋酸溶液0.2ml，用水稀釋至4ml，加硝酸亞鈰試液0.5ml，即顯藍(lán)紫色，同時做空白對照試驗。 三、專屬鑒別試驗依據(jù)：特定藥物分子中的特殊性質(zhì)、特征基團(tuán)或官能團(tuán)的專屬反應(yīng)或測定進(jìn)行的 真?zhèn)舞b別。第三節(jié)、鑒別試驗方法一、藥物的鑒別方法要求：1.專屬性強，耐用性好，靈敏度高，操作簡便、

41、快速2.常用方法：化學(xué)法，光譜法，色譜法和生物學(xué)法。3.中藥材鑒別方法：還有顯微鑒別法和特征圖譜或指紋圖譜鑒別法。4.制劑的鑒別：盡可能與原料藥相同；必須：排除輔料干擾；5.多組分或微量成分，須用更靈敏、專屬的方法。6.特殊性質(zhì)：采用特定方法。如手性、晶型等。二、方法分類1化學(xué)鑒別法：特指其保持理化性質(zhì)和生物學(xué)特性不變的能力（1）呈色反應(yīng)鑒別法 ：指供試品溶液中加入適當(dāng)?shù)脑噭┤芤?，在一定條件下進(jìn)行反應(yīng)，生成易于觀測的有色產(chǎn)物 1）三氯化鐵呈色反應(yīng)：用于酚羥基或水解后產(chǎn)生酚羥基 2）異羥肟酸鐵反應(yīng)：多用于芳酸及其酯類、酰胺類 3）茚三酮呈色反應(yīng)：用于AA 和 結(jié)構(gòu)中含有氨基糖單元的藥物 4）重氮

42、化-偶合顯色反應(yīng)：用于芳伯氨基或潛在芳伯氨基 5）氧化還原顯色反應(yīng)及其它顏色反應(yīng)：多巴胺等酚性藥物與三氯化鐵試液呈色，加堿溶液后的變色反應(yīng)沉淀生成反應(yīng)鑒別法 ： 1） 與重金屬離子的沉淀反應(yīng) 2） 與生物堿沉淀劑的反應(yīng) 熒光反應(yīng)鑒別法： 1）藥物本身可在可見光下發(fā)射熒光； 2）藥物溶液加硫酸后，在可見光下發(fā)射熒光； 3）藥物和溴反應(yīng)后，于可見光下發(fā)射出熒光； 4）藥物和間苯二酚反應(yīng)后，發(fā)射出熒光及藥物經(jīng)其它反應(yīng)后，發(fā)射熒光。氣體生成反應(yīng)鑒別法： 1）大多數(shù)的胺（銨）類藥物、酰脲類藥物以及 某些酰胺類藥物，可經(jīng)強堿處理后，加熱，產(chǎn)生氨（胺）氣。 2）化學(xué)結(jié)構(gòu)中含硫的藥物，可經(jīng)強酸處理后，加熱，發(fā)

43、生硫化氫氣體。 3）含碘有機藥物，經(jīng)直火加熱，可生成紫色碘蒸氣；含醋酸酯和乙酰胺類藥物，經(jīng)硫酸水解后，加乙醇可產(chǎn)生醋酸乙酯的香味。 2.光譜鑒別法（1）紫外光譜鑒別法 ： 1）規(guī)定：最大/最小吸收波長； 2）規(guī)定：一定濃度供試液，最大吸收波長和吸收度； 3）規(guī)定：吸收波長和吸收系數(shù)法； 4）規(guī)定：幾個吸收波長，和吸收度比值； 5）規(guī)定：經(jīng)化學(xué)處理后產(chǎn)物的光譜特性。 （2）紅外光譜鑒別法： 供試品與對照品(或紅外標(biāo)準(zhǔn)圖譜)的一致性，指紋特性 （3）其他光譜法：NIR NMR MS AAS x-ray etc 3.色譜鑒別法（1）TLC： 1）相同濃度的供試品與對照品比較，主斑點：應(yīng)一致； 2）供

44、試品溶液與對照品溶液等體積混合，供試品與混合液主斑點：應(yīng)一致 3）結(jié)構(gòu)相似的其它藥物與供試品溶液的主斑點比較：應(yīng)區(qū)分 4) 3)項下兩種溶液等體積混合，應(yīng)顯示兩個清晰分離的斑點 ：應(yīng)區(qū)分 （2）HPLC法鑒別：GC鑒別： 4.顯微鑒別法 5.生物方法 6.中藥的指紋圖譜/特征圖譜鑒別法第四節(jié)、鑒別試驗的條件一、溶液的濃度 二、溶液的溫度 三、溶液的酸堿度 四、試驗時間五、方法驗證：靈敏、專屬、耐用1、反應(yīng)靈敏度和空白試驗 最低檢出量（minimum detectable quantity） 最低檢出濃度（minimum detectable concentration） 空白試驗（blank

45、test）：在與供試品鑒別 試驗完全相同的條件下，除不加供試品外，其它試劑均同樣加入而進(jìn)行的試驗。提高反應(yīng)靈敏度的方法 （1）加入與水互不相溶的有機溶劑提取濃集 （2）改進(jìn)觀測方法 【本講課程的小結(jié)】今天我們主要講了藥物的鑒別試驗。希望同學(xué)們重點學(xué)習(xí)鑒別試驗的項目和方法。【本講課程的作業(yè)】1.藥物的鑒別試驗的方法都有哪些？2.簡述紫外光譜法如何用于藥物的鑒別？3.簡述高效液相色譜法如何用于藥物的鑒別？課程名稱：藥物分析 第 3 周，第 6 講次摘 要授課題目（章、節(jié)）第三章 藥物的雜質(zhì)檢查 第一節(jié)、藥物的雜質(zhì)與限量 【目的要求】通過本講課程的學(xué)習(xí)，掌握藥物的雜質(zhì)與限量及其相關(guān)計算?！局?點】雜

46、質(zhì)限量計算?！倦y 點】雜質(zhì)限量計算。內(nèi) 容【本講課程的引入】藥物能夠絕對純凈嗎？板書“雜質(zhì)限量”?！颈局v課程的內(nèi)容】、藥物的雜質(zhì)與限量一、藥物的雜質(zhì)與純度：1.雜質(zhì)：任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。2.雜質(zhì)無治療作用、或影響藥物的穩(wěn)定性和療效、甚至對人體健康有害。3.藥品純度：指藥物的純凈程度，是反映藥品質(zhì)量的一項重要指標(biāo)。 （1）主要由藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的“檢查”項下的雜質(zhì)檢查來控制。 （2）藥物純度的評價：應(yīng)把藥物的性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查、含量測定等作為一個有聯(lián)系的整體來評價藥物的純度。 （3）藥物純度與化學(xué)純度的區(qū)別： 共同點：均規(guī)定所含雜質(zhì)的種類和限量 不同點：A. 藥物純度：1）又稱

47、為藥用規(guī)格,主要從用藥安全、有效和對藥物 穩(wěn)定性等方面考慮 2）只有合格品和不合格品，不分等級 3）按國家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查 B.化學(xué)試劑的純度：1）是從雜質(zhì)可能影響化學(xué)使用的目的加以規(guī)定， 不考慮雜質(zhì)對生物體的生理作用及毒副作用。 2）根據(jù)試劑的使用范圍和使用目的劃分等級. 3）按國家試劑標(biāo)準(zhǔn)檢查. 二、雜質(zhì)的來源： 1.生產(chǎn)過程中引入：藥物在合成過程中未反應(yīng)的原料、中間體和副產(chǎn)物、所用的試劑、溶劑、還原劑 、金屬器皿、裝置等。 （1）原料藥生產(chǎn)中引入的雜質(zhì) （2）制劑生產(chǎn)中引入的雜質(zhì) （3）無效、低效異構(gòu)體或晶型： 1）光學(xué)異構(gòu)體：左旋體和右旋體生物活性不同 2）幾何異構(gòu)體（順式體，反式體）

48、：順式體與反式體的生物活性不相同 3）多晶型：晶型不同，理化常數(shù)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收和療效不同。 2.貯藏過程中引入：外界條件的變化或微生物的作用可能發(fā)生的水解、氧化、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)化、聚合等變化而產(chǎn)生的有關(guān)雜質(zhì) （1）易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類等 （2）易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵等雜質(zhì)的種類與分類 1.按來源分： （1) 一般雜質(zhì):在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)。如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽等 (2) 特殊雜質(zhì):在個別藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中引入的雜質(zhì)。如阿司匹林中的游離水楊酸、甲硝唑

49、中的2-甲基-5-硝基咪唑等。 2. 按毒性分: （1) 信號雜質(zhì):本身一般無害，但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平，稱其為“信號”雜質(zhì)。如氯化物、硫酸鹽等屬于信號雜質(zhì)。 (2) 毒性雜質(zhì):對人體有毒害的雜質(zhì)。重金屬、砷鹽、氰化物等, 應(yīng)嚴(yán)格加以控制，以保證用藥安全。 3.按化學(xué)類別和特性分類： （1）無機雜質(zhì):來源于生產(chǎn)過程，一般是已知的和確定的，直接影響藥物的穩(wěn)定性，反映生產(chǎn)工藝情況 (2) 有機雜質(zhì):合成中未反應(yīng)完全的原料、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等 （3）殘留溶劑：生產(chǎn)中使用的有機溶劑雜質(zhì)的限量 1.定義：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量 2.表示：百分之幾或百萬分之幾（ppm） 3.計

50、算： 若用ppm表示雜質(zhì)限量 注意: 單位是否統(tǒng)一 供試品是否有稀釋 表示方法%或ppm 檢查方法1.限度檢查法 （1）對照法：樣品管和標(biāo)準(zhǔn)管比較；注意平行操作原則。 （2）靈敏度法：在供試品溶液中加入一定量的試劑，在一定反應(yīng)條件下不得有正反應(yīng)出現(xiàn)，從而判斷供試品中所含雜質(zhì)是否符合限量規(guī)定 （3）比較法：取一定量供試品依法檢查，測定特定待檢雜質(zhì)的參數(shù)與規(guī)定的限量比較，不得更大【本講課程的小結(jié)】今天我們主要講了藥物的雜質(zhì)及其分類、檢查方法和雜質(zhì)限量計算。希望同學(xué)們重點學(xué)習(xí)雜質(zhì)限量計算方法?！颈局v課程的作業(yè)】1溴化鈉中砷鹽檢查：方法：中國藥典規(guī)定：取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2.0mL(每1mL相當(dāng)于1g砷)制備

51、砷斑 ,規(guī)定含砷量不得超過4 ppm ,計算：應(yīng)取供試品量(g)？ 2胃復(fù)康中檢查二苯羥基乙酸的方法如下：取本品0.5g，酸性下用乙醚提取后蒸干，殘渣用無水乙醇10mL溶解后，在258nm波長處測定吸收度，不得超過0.02,求胃復(fù)康中二苯羥基乙酸的限量（以百分表示，二苯羥基乙酸在258nm波長處的E1%cm =19.7） 3.溴化鈉中硫酸鹽檢查法如下：稱取溴化鈉0.5g，置50mL納氏比色管中，加水使成約40mL，加稀鹽酸2mL，加入25%氯化鋇溶液5mL，用水稀釋至刻度。精密吸取硫酸鉀標(biāo)準(zhǔn)溶液（100gSO42-/mL）2.0mL，依法檢查，求溴化鈉中的硫酸鹽的限量為百分之幾？ 4.異戊巴比

52、妥鈉中重金屬的檢查：取本品1.0g，加水43mL溶解后，緩緩加稀鹽酸3mL，隨加隨用強力振搖，濾過，棄取初濾液；取續(xù)濾液23mL，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2mL，依法檢查，含重金屬不得超過20ppm，求應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（濃度為10gPb2+/mL）多少mL？ 5.腎上腺素中腎上腺酮的檢查：稱取腎上腺素0.250g，置于25mL量瓶中，加0.05mol/L鹽酸液至刻度，量取5mL置另一25mL量瓶中，用0.05mol/L鹽酸液稀釋至刻度，用此液照分光光度法，在310nm處測定吸光度，不得大于0.05，問腎上腺素的限量是多少？（以百分表示，腎上腺素 Ecm1% =453）課程名稱：藥物分析 第

53、4 周，第 7 講次摘 要授課題目（章、節(jié)）第三章 藥物的雜質(zhì)檢查 第二節(jié) 雜質(zhì)的檢查方法 【目的要求】通過本講課程,學(xué)習(xí)雜質(zhì)的檢查方法?！局?點】色譜方法。【難 點】TLC 法和HPLC 法。內(nèi) 容【本講課程的引入】如何檢查藥物中的雜質(zhì)？板書“雜質(zhì)的檢查方法”。【本講課程的內(nèi)容】 第二節(jié)、雜質(zhì)的檢查方法一、雜質(zhì)的研究規(guī)范 1. 有機雜質(zhì)在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項目名 （1）雜質(zhì)的化學(xué)名：腎上腺素中的“酮體” （2）以某類雜質(zhì)總稱：利巴韋林中的“有關(guān)物質(zhì)” （3）根據(jù)檢測方法選用：“雜質(zhì)吸光度”。 2. 雜質(zhì)檢查項目的確定 ： 確定原則：針對性 （1）新藥：經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出

54、現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。對在合成、純化和貯存中實際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行研究，包括無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)及殘留溶劑。 （2）原料藥和制劑中的雜質(zhì)：根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項目規(guī)定降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)的檢查項目 （3）單一對映體藥物：其可能共存的其他對映體應(yīng)作為雜質(zhì)檢查 （4）消旋體藥物：當(dāng)已有其單一對映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查項目。 3.雜質(zhì)限度的確定 （1）確定原則：合理性，在確保用藥安全有效的前提下，應(yīng)考慮：生產(chǎn)的可行性及批與批之間的正常波動藥品本身的穩(wěn)定性 （2）根據(jù)每日劑量來制訂質(zhì)控限度 1）報告限度（reporting threshold

55、）：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報告中報告，并應(yīng)報告具體的檢測數(shù)據(jù)。 2）鑒定限度（identification threshold）：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu) 3）質(zhì)控限度（qualification threshold）：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。 （3）有機雜質(zhì)的限度規(guī)定應(yīng)包括：每一個已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)。 （4）仿制藥品的雜質(zhì)限度，應(yīng)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究 4.雜質(zhì)檢查方法的選擇與驗證：用于雜質(zhì)檢查的分析方法要求專屬、靈敏 （1）專屬性：根據(jù)原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝及儲存條件，以中間體、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)

56、晶母液、經(jīng)加速破壞性試驗后的樣品作為測試品進(jìn)行系統(tǒng)適用性研究，考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求。 采用HPLC法檢查有機雜質(zhì)時，常采用梯度洗脫 （2）檢測限：要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對雜質(zhì)限度的要求，最低檢測限不得大于 該雜質(zhì)的報告限度 雜質(zhì)的常用檢查方法1.化學(xué)方法 （1）顯色反應(yīng)檢查法：雜質(zhì)與試劑產(chǎn)生顏色 比色法 (2) 沉淀反應(yīng)檢查法：雜質(zhì)與試劑產(chǎn)生沉淀 1）比濁 2）重量法測定雜質(zhì)的量 （3）雜質(zhì)與試劑產(chǎn)生氣體 （4）滴定法：滴定劑只與雜質(zhì)反應(yīng)，以一定濃度的滴定溶液滴定藥物的雜質(zhì)， 可以定量地測定雜質(zhì)的含量 2.色譜方法 （1）TLC 法： 1）雜質(zhì)對照品法：適用于已知雜

57、質(zhì)并能制備雜質(zhì)對照品的情況 判斷結(jié)果：供試品溶液如顯與對照品相應(yīng)的雜質(zhì)斑點，其顏色與對照溶 液品溶液主斑點比較，不得更深。 2）供試品溶液自身稀釋對照法：適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定，或無雜質(zhì)對照品的情況。 限于雜質(zhì)斑點的顏色與主成分斑點顏色相同或相近的情況下使用。 結(jié)果判斷：供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點與自身稀釋對照溶液或系列自身稀 釋對照溶液所顯主斑點比較，不得更深 3）雜質(zhì)對照品法與供試品溶液自身稀釋對照法并用：藥物中存在多個雜質(zhì)時，其中已知雜質(zhì)有對照品時，采用雜質(zhì)對照品法檢查；共存的未知雜質(zhì)或沒有對照品的雜質(zhì)，可采用供試品溶液自身稀釋對照法檢查。 結(jié)果判斷：供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點不得多于規(guī)定個數(shù)

58、，其中在與對照 品溶液相同的位置上所顯雜質(zhì)斑點的顏色與對照品溶液主 斑點比較，不得更深，另外雜質(zhì)的顏色與對照溶液主斑點比 較，不得更深。 4）對照藥物法：當(dāng)無合適的雜質(zhì)對照品，或者是供試品顯示的雜質(zhì)斑點顏色與主成分斑點顏色有差異，難以判斷限量時，可用與供試品相同的藥物作為對照品，此對照藥物中所含待檢雜質(zhì)需符合限量要求，且穩(wěn)定性好。 判斷結(jié)果：高濃度供試品溶液主斑點的位置與顏色應(yīng)與對照品溶液的 主斑點一致，如顯雜質(zhì)斑點，其顏色不得深于對照品溶液對 應(yīng)的雜質(zhì)斑點，并不得有對照品溶液以外的雜質(zhì)斑點；低濃 度供試品溶液除主斑點外，不得顯任何雜質(zhì)斑點。 系統(tǒng)適用性試驗：測靈敏度、分離效能、比移值（Rf）

59、 限量要求：規(guī)定雜質(zhì)斑點數(shù)和單一雜質(zhì)量、雜質(zhì)總量 （2）HPLC 法： 1）外標(biāo)法測定供試品中某個雜質(zhì)的含量 供試品溶液 進(jìn)樣 記錄色譜圖 AX和AR 計算 對照品溶液 2）加校正因子的主成分自身對照法：適用于已知雜質(zhì)的控制。 用雜質(zhì)對照品測定f雜質(zhì)，f雜質(zhì)和相對保留時間直接載入各品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，在常規(guī)檢驗時用相對保留時間定位，以f雜質(zhì)校正該雜質(zhì)的實測峰面積。 消除雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子可能不同所引 起的測定誤差 判斷：供試品溶液中各雜質(zhì)的峰面積分別乘以相應(yīng)的校正因子后，與對照 溶液中主成分的峰面積比較 3）不加校正因子的主成分自身對照法：適用于沒有雜質(zhì)對照品的情況 對照溶液：供試品的稀釋液

60、判斷：供試品溶液中各雜質(zhì)的峰面積與對照溶液主成分的峰面積比較 4）面積歸一化法：適用于粗略測量供試品中雜質(zhì)的含量 計算各雜質(zhì)峰面積及其總和占總峰面積（含藥物的峰面積，而不含溶劑峰面積）的百分率。 該法一般不宜用于微量雜質(zhì)的檢查。 （3） GC 法：主要用于藥物中揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查 方法 ：方法同HPLC 標(biāo)準(zhǔn)溶液加入法： 雜質(zhì)對照液+供試液 外標(biāo)法或內(nèi)標(biāo)法 測定總量 總量-加入的雜質(zhì)對照品的量=雜質(zhì)的量（4）毛細(xì)管電泳法：毛細(xì)管電泳法可以用于酶類藥物中酶類雜質(zhì)的檢查。 檢查方法與高效液相色譜法相同 3.光譜方法：依據(jù)藥物和雜質(zhì)對光選擇吸收性質(zhì)差異進(jìn)行檢查 （1）可見-紫外分光光度法：在某一波長處