高三酰甘油血癥性胰腺炎的診斷和降脂治療策略

1、高三酰甘油血癥性胰腺炎的診斷和降脂治療策略近10余年來，我國居民高三酰甘油血癥（hypertriglyceridemia，HTG）的流行率逐年升高，由此而引起的胰腺炎（hyperlipidaemic pancreatitis，HTGP）發(fā)病率也隨之攀升，已躍升為AP的第二大病因，多個研究顯示HTG已占所有AP患者病因的30%。HTGP患者的臨床表現(xiàn)和其他病因的AP相似，但病情易重癥化和復(fù)發(fā)，持續(xù)性全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和持續(xù)性器官功能衰竭的發(fā)生率也高于其他病因引起的AP，且發(fā)病時血清三酰甘油(triglyc

2、erides, TG）水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此，早期降脂治療可能改善HTGP患者的預(yù)后，臨床醫(yī)師應(yīng)重視早期尋找AP的病因，診斷HTGP后應(yīng)及時選擇合理的降脂方案。一、HTG的流行病學(xué)、病因與嚴(yán)重度分級2010年中國一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查了國內(nèi)不同城市和農(nóng)村地區(qū)的18歲以上居民，發(fā)現(xiàn)血脂異常的總體流行率為34.0%，城市和農(nóng)村地區(qū)分別為35.1%和26.3%，男性血脂異常的患病率高于女性（41.9%比32.5%）。2014年一項(xiàng)收集40歲以上人群的橫斷面調(diào)查顯示，中國農(nóng)村和城市成年人血脂異常的患病率達(dá)43%，超重、肥胖、中樞性肥胖和糖尿病是血脂異常的常見危險因素。2016年中國東北地區(qū)的橫斷

3、面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血脂異常的患病率總體達(dá)62.1%，其中HTG高達(dá)43.9%。上述調(diào)查表明中國成人居民的血脂異常和HTG的流行率逐年升高，已超過美國和歐洲的HTG流行率。血清TG的水平受多種環(huán)境因素和遺傳因素的影響。環(huán)境因素和遺傳因素可能通過增強(qiáng)TG合成、增加富含TG的脂蛋白的產(chǎn)生以及抑制外周TG脂解和（或）脂蛋白的清除導(dǎo)致HTG。環(huán)境因素包括高脂肪飲食、飲酒、活動減少、藥物和新陳代謝狀態(tài)。常見的非遺傳性HTG病因包括肥胖、糖尿病或胰島素抵抗和脂肪營養(yǎng)不良；肝臟疾病，特別是非酒精性脂肪肝；腎病綜合征和腎衰竭；內(nèi)分泌疾病，包括甲狀腺功能減退、庫欣綜合征、肢端肥大、高泌乳素血癥和多囊卵巢綜合征；妊娠；藥

4、物，如噻嗪類利尿劑、受體阻滯劑、非典型抗精神病藥、糖皮質(zhì)激素、雌激素等。遺傳性HTG包括單基因遺傳性HTG，如家族性異常脂蛋白血癥、家族性乳糜微粒(chylomicrons,CM）血癥綜合征；多基因遺傳性HTG，如多因素CM血癥綜合征、家族性HTG和家族性混合型高脂血癥。2012年美國內(nèi)分泌協(xié)會指南將空腹HTG嚴(yán)重度分為正常(TG1.7mmol/L)、輕度(TG 1.72.3mmol/L)、中度(TG 2.322.4mmol/L)。單基因遺傳性HTG的血清TG一般輕度升高，中度和重度HTG往往是隱性多基因遺傳和環(huán)境因素綜合影響的結(jié)果。二、HTGP的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和診斷研究表明，血清TG水平

5、11.3mmol/L的人群中HTGP的患病率約為20%。HTGP發(fā)病機(jī)制的假說是胰脂肪酶進(jìn)入胰血管床分解血清TG，產(chǎn)生高濃度游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FAs）引起胰腺腺泡細(xì)胞和毛細(xì)血管損傷。血液高濃度的CM增加了血液黏度，導(dǎo)致的毛細(xì)血管淤積、缺血和酸中毒也損傷胰腺腺泡細(xì)胞。筆者所在團(tuán)隊(duì)的動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大顆粒脂蛋白（主要是CM）升高為主的GPIHBP1/小鼠比極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）升高為主的apoc3tg小鼠胰腺壞死更嚴(yán)重，原因是前者血液中的CM比VLDL分解出更多的FFAs，從而引起大面積胰腺壞死。有學(xué)者

6、提出血CM過多是誘發(fā)HTGP的前提條件，CM持續(xù)增多的指標(biāo)（TG/載脂蛋白B10.6）對識別HTGP發(fā)生風(fēng)險具有很高的靈敏度和特異度。HTGP患者同樣急性起病，以持續(xù)性上腹痛或全腹痛為主要癥狀，伴惡心、嘔吐等消化道癥狀。此外血清TG水平越高越易重癥化，發(fā)生持續(xù)性SIRS和持續(xù)性器官功能衰竭的風(fēng)險更高。筆者所在團(tuán)隊(duì)的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，HTGP患者的胰腺壞死發(fā)生率、持續(xù)性器官功能衰竭的發(fā)生率和病死率均高于其他病因的AP患者。值得注意的是，32%的HTGP患者出院后會再次復(fù)發(fā)。筆者所在團(tuán)隊(duì)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HTG和酒精病因均是AP復(fù)發(fā)的危險因素。此外，50%以上的HTGP患者的實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)“假性低

7、鈉血癥”和“假性胰酶正?！薄TGP的診斷首先需符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，然后確定AP的病因是否為HTG：當(dāng)血清TG水平11.3mmol/L時，或血清TG水平5.65mmol/L并排除其他病因后，可判定HTG為病因。三、HTGP的降脂治療策略HTGP的早期治療除了液體復(fù)蘇、鎮(zhèn)痛和營養(yǎng)支持等內(nèi)科綜合治療外，還需快速降脂以阻止HTGP的病情進(jìn)展。筆者所在團(tuán)隊(duì)研究證明，降低血清TG水平可防止HTGP小鼠發(fā)生胰腺壞死?？焖偾宄錞G及過度釋放的FFAs可能是HTGP早期治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，目前的共識是盡快將血清TG降至5.65mmol/L以下。筆者提出需根據(jù)患者發(fā)病的不同階段，分別制定HTGP的降脂治療策略，

8、包括緊急降脂治療、維持降脂治療和長期調(diào)脂治療。具體實(shí)施策略見圖1。1發(fā)病72 h內(nèi)的緊急降脂治療：由于發(fā)病24 h內(nèi)的血清TG水平與HTGP病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，在發(fā)病72 h以內(nèi)，特別是24 h以內(nèi)快速降低血清TG水平是阻止病情加重的關(guān)鍵。緊急降脂方案包括藥物治療（胰島素、肝素等）和血液凈化治療（血漿置換、血液濾過等）兩大類。由于72 h內(nèi)大部分患者有消化道癥狀或需禁食，而口服藥物降脂速度較慢，故此階段不宜口服降脂藥物。胰島素是所有HTGP患者緊急降脂治療的一線藥物，無論是否合并糖尿病，它都是有效且安全的方案。胰島素的作用機(jī)制是通過上調(diào)脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL

9、）的合成及活性，加快LPL分解血清TG為脂肪酸并且被組織氧化利用。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生ATP，可阻止細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載和細(xì)胞壞死。肝素促進(jìn)血管內(nèi)皮上的LPL釋放入血，從而加快血清TG分解，它與胰島素聯(lián)合具有協(xié)同作用。若無明顯禁忌證（如活動性出血、腎功能衰竭等），可短期聯(lián)合使用治療重度HTG。低分子肝素比普通肝素出血風(fēng)險更小，有研究發(fā)現(xiàn)它能減少胰腺和全身器官微血栓的形成，改善重癥AP的臨床預(yù)后。筆者所在團(tuán)隊(duì)在全球首次開展了一項(xiàng)HTGP降脂治療的前瞻性隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)胰島素聯(lián)合低分子肝素治療HTGP的降脂速率雖慢于高容量血液濾過，但持續(xù)性呼吸衰竭的發(fā)生率卻顯著低于高容量血液

10、濾過，且未發(fā)現(xiàn)顯著的出血風(fēng)險和TG水平反彈的不良反應(yīng)。血液凈化包括治療性血漿置換（therapeutic plasma exchange,TPE）、雙重濾過血漿置換(double-filtration plasmapheresis，DFPP)和持續(xù)血液濾過。兩項(xiàng)病例對照研究顯示，使用TPE或DFPP均可以縮短住院時間，特別是針對TG水平56.5mmol/L血液凈化包括治療性血漿置換（therapeutic plasma exchange,TPE）、雙重濾過血漿置換(double-filtration plasmapheresis，DFPP)和持續(xù)血液濾過。兩項(xiàng)病例對照研究顯示，使用TPE或DF

11、PP均可以縮短住院時間，特別是針對TG水平56.5mmol/L的HTGP患者。薈萃分析顯示TPE和DFPP能有效降低血清TG水平，但尚不確定是否能降低并發(fā)癥和病死率的發(fā)生。最近國內(nèi)一項(xiàng)傾向性匹配分析發(fā)現(xiàn)，DFPP治療HTGP患者的血清TG下降率快于對照組（使用胰島素等藥物），但持續(xù)性呼吸衰竭的發(fā)生率卻高于對照組。國外有學(xué)者認(rèn)為，DFPP未降低持續(xù)性呼吸衰竭發(fā)生率的原因是它不能清除有肺毒性的FFAs。血液凈化是有創(chuàng)操作，美國血液凈化協(xié)會(ASFA)建議HTGP患者應(yīng)個體化應(yīng)用，而非常規(guī)使用。它的不良反應(yīng)包括導(dǎo)管相關(guān)反應(yīng)（如皮疹、管道堵塞、深靜脈血栓形成）、電解質(zhì)紊亂（如低鈣血癥、低鉀血癥）、抗凝

12、劑相關(guān)出血和過敏反應(yīng)。目前建議將血液凈化作為二線方案用于胰島素或聯(lián)合肝素治療48 h后血清TG仍持續(xù)升高的患者。此外，以下特殊人群血液凈化可作為首選方案：TG56.5mmol/L的患者；已知有遺傳性HTG（如LPL基因突變）的患者；合并持續(xù)性急性腎功能衰竭患者；妊娠期合并重癥HTGP的患者。2住院期間的維持降脂治療：在緊急降脂之后，住院期間仍需持續(xù)維持血清TG在5.65mmol/L以下。建議HTGP患者發(fā)病3 d內(nèi)需禁食以加快血清TG水平下降。首次進(jìn)食或腸內(nèi)營養(yǎng)時間推遲至發(fā)病3 d后，輕癥患者可進(jìn)食低脂肪食物，不能耐受經(jīng)口飲食者可行腸內(nèi)營養(yǎng)；腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的患者，應(yīng)給予腸外營養(yǎng)，同時監(jiān)測血清T

13、G水平，當(dāng)TG升至5.65mmol/L時禁用脂肪乳劑。肝素或低分子肝素使用3 d需停藥，因長期使用可導(dǎo)致LPL耗竭和血清TG水平反彈。72 h之后患者消化道癥狀常得到緩解，可口服降脂藥物以維持降脂目標(biāo)?？诜抵幬锇ㄘ愄仡?、-3脂肪酸和煙酸衍生物。貝特類藥物（如苯扎貝特、非諾貝特）通過刺激LPL的釋放而降低血清TG水平，對于無LPL基因突變的患者作用顯著，但需注意貝特類藥物有引起橫紋肌溶解或肌病的風(fēng)險。-3脂肪酸可治療HTG，它聯(lián)合貝特類藥物比單用貝特類降脂效果更好。-3脂肪酸不良反應(yīng)較少，孕婦也可安全使用。煙酸類藥物如阿昔莫司能使血清TG降低50%，但有皮膚潮紅、瘙癢等不良反應(yīng)。他汀類藥物

14、常與貝特類、煙酸或-3脂肪酸聯(lián)合治療貝特類藥物不能控制的重度HTG。3出院后的長期調(diào)脂治療：HTGP患者出院后容易復(fù)發(fā)。一項(xiàng)大樣本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，TG5.65mmol/L的患者發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險高于5.65mmol/L的患者。血清TG水平未控制、血糖控制不佳的糖尿病及酗酒是復(fù)發(fā)常見原因，因此HTGP患者出院后應(yīng)定期監(jiān)測血脂，并需長期控制血清TG水平在5.65mmol/L以下，以預(yù)防復(fù)發(fā)。首先改變生活方式，包括限制碳水化合物攝入、進(jìn)食低脂肪食物、增加體育鍛煉、控制體重、戒酒、治療糖尿病等基礎(chǔ)疾病。如血清TG仍持續(xù)高于5.65 mmol/L，應(yīng)服用降脂藥，首選貝特類，其次是-3脂肪酸和煙酸衍生物，對于

15、膽固醇升高者服用他汀類降脂藥物。如果降脂藥物效果不佳應(yīng)詢問家族史，可檢測脂質(zhì)代謝基因以診斷遺傳性HTG。新出現(xiàn)的基因療法為患有遺傳性HTG患者提供了長期控制血脂的方案。2012年歐盟批準(zhǔn)Glybera用于治療家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥，它是由腺相關(guān)病毒載體亞型1（AAV1）攜帶增強(qiáng)LPL功能的基因，可有效降低血清TG水平和發(fā)生AP的風(fēng)險，但費(fèi)用高昂。2019年歐盟批準(zhǔn)載脂蛋白C-反義寡核苷酸volanesorsen用于治療家族性CM血癥綜合征（FCS），在3期臨床試驗(yàn)中33例患者每周注射1次volanesorsen，3個月后的TG平均水平下降了77%。依維那單抗（Evinacumab）是一種針對血管生長素樣蛋白3的人類單克隆抗體，它于2021年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療純合子家族性高膽固醇血癥患者，使用后血清TG水平可降低76。目前我國尚無上述基因藥物，對于確診的遺傳性HTG可考慮服用奧利司他減少腸道脂肪酸吸收來控制血脂。綜上所述，臨床醫(yī)師應(yīng)重視在AP早期尋找病因，當(dāng)血清TG水平11.3mmol/L時，或血清TG水平5.65mmol/L并排除其他病因后，需考慮HTGP的診斷。HTGP在發(fā)病72 h內(nèi)應(yīng)給予緊急降脂治療，胰島素是一線藥物，短期聯(lián)用低分子肝素可加快降脂速