《病理生理學》課件：炎癥反應

1、炎癥反應inflammation陸 麗廣州醫(yī)科大學 病理生理教研室2015,111.炎癥概述病因與分類發(fā)生過程及發(fā)生機制與疾病之間的關系2.炎癥具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應。血管反應是中心環(huán)節(jié)。機體組織受損傷時所發(fā)生的一系列保護性應答，以局部血管為中心，典型特征是紅、腫、熱、痛和功能障礙3.4.本質：機體受到損傷或病原體侵入時，免疫系統(tǒng)激活并招募大量炎癥侵潤，分泌多種細胞因子與細胞外基質一起構成新的微環(huán)境，形成急性炎癥。是機體對組織損傷所產(chǎn)生的以防御為主的病理過程，作用：有利用局限、消除致炎因子和清除壞死組織，促進炎癥局部組織修復。生物學意義：損傷和抗損傷、修復的統(tǒng)一。以抗

2、感染或組織修復為目的，有助于消除損傷因子和壞死組織。過強或發(fā)生在一些特殊的部位，將嚴重損傷機體，危及生命。炎癥反應5.Inflammation 6.炎癥概述病因與分類發(fā)生過程及發(fā)生機制與疾病之間的關系7.炎癥反應的原因任何能夠引起組織損傷的因素都可成為炎癥的原因，即致炎因子（inflammatory agent）。致炎因子感染性因素infection損傷性因素細菌，病毒，立克次體、支原體、真菌、螺旋體和寄生蟲等物理化學因素異物壞死組織免疫反應8.炎癥反應的原因（一）感染性因素 細菌、病毒、立克次體、支原體、真菌、螺旋體和寄生蟲等。內(nèi)毒素：革蘭氏陰性菌（如傷寒桿菌，結核桿菌，痢疾桿菌等）的菌體中

3、存在的毒性物質的總稱。是多種革蘭氏陰性菌的細胞壁成分，由菌體裂解后釋出的毒素，又稱之為“熱原”。其化學成分有磷脂多糖-蛋白質復合物，其毒性成分主要為類脂質A。內(nèi)毒素位于細胞壁的最外層、覆蓋于細胞壁的黏肽上。 9.內(nèi)毒素特點：內(nèi)：只有當細菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細胞后才釋放出來耐熱：耐熱而穩(wěn)定，160度加熱2-4h或強酸強堿強氧化劑100度加熱30min才破壞毒：毒性作用較弱，大致相同，可引起發(fā)熱、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素休克及DIC等?？纱碳C體產(chǎn)生抗體，抗原性弱。10.外毒素和內(nèi)毒素的區(qū)別11.炎癥反應的原因（二）損傷性因素 1.物理性因子 高溫、低溫、放射性物質及紫外線等和機械損傷。 2.化

4、學性因子 外源性化學物質如強酸、強堿及松節(jié)油、芥子氣等。 3.異物 通過各種途徑進入人體的異物，如各種金屬、木材碎屑、塵埃顆粒及手術縫線等。 4.壞死組織 在新鮮梗死灶邊緣所出現(xiàn)的充血出血帶和炎性細胞的浸潤都是炎癥的表現(xiàn)。 5.內(nèi)源性物質 抗原抗體復合物，壞死組織的分解產(chǎn)物，內(nèi)源性代謝產(chǎn)物：尿素，尿酸，膽固醇，三酰甘油等 12.no-reflow phenomenon13.根據(jù)持續(xù)時間不同分為急性炎癥和慢性炎癥。 從炎癥的主要組織變化可分：（1）變質性炎癥。（2）滲出性炎癥（漿液性炎、纖維素性炎、化膿性炎、出血性炎、壞死性炎、卡他性炎）。（3）增生性炎癥。（4）特異性炎癥（結核、梅毒、麻瘋、淋

5、巴肉芽腫等）根據(jù)炎癥的發(fā)展特點可分為可控性炎癥（resolving inflammation）和非可控性炎癥（Nonresolving inflammation ）炎癥的分類14.急性炎癥： 以發(fā)紅、腫脹、疼痛等為主要征候。 局部血管擴張，血液緩慢，血漿及中性白細胞等血液成分滲出到組織內(nèi)，滲出主要是以靜脈為中心，能夠增強血管透性的種種物質的作用受到重視。這種物質主要有：（1）組織胺、5-羥色胺等胺類物質可導致炎癥刺激后所出現(xiàn)的即時反應。（2）以舒緩激肽、賴氨酰舒緩激肽、甲硫氨酰-賴氨酰-舒緩激肽為代表的多肽類。其共同的特征是可使血管透性增加、平滑肌收縮、血管擴張，促進白細胞游走。（3）血纖維溶

6、解酶、激肽釋放酶、球蛋白透性因子等蛋白酶，其本身并不能成為血管透性的作用物質。但可使激肽原變?yōu)榧る亩l(fā)揮作用。炎癥的分類15.急性炎癥過程血管的改變：反應性改變（管徑和血流的變化）；血管壁通透性增加（液體和蛋白滲出）白細胞游出、聚集和吞噬作用炎癥介質的釋放16.急性炎癥時血流動力學變化模式圖17.血管反應性改變細動脈收縮，隨后擴張毛細血管床開放，炎性充血擴張初期通過神經(jīng)軸突反射引起，整個過程主要是化學介質：前列腺素、組胺、NO等其作用血流速度緩慢，白細胞邊聚，為游走創(chuàng)造條件18.血管壁通透性增加小靜脈內(nèi)皮間隙形成（可逆的）內(nèi)皮細胞收縮（速發(fā)短暫反應30min：在組胺、緩激肽、白三烯等作用下，主

7、要發(fā)生在微靜脈） 細胞骨架重排（遲發(fā)反應：細胞因子IL-1、TNF、IFN等作用下，還主要發(fā)生在毛細血管）穿胞作用：小囊泡連接內(nèi)皮細胞損傷： 直接損傷：速發(fā)持續(xù)反應；遲發(fā)延續(xù)反應； 白細胞介導：新生毛細血管的高通透性:細胞間連接，VEGF19. 內(nèi)皮細胞收縮；直接損傷內(nèi)皮細胞；白細胞介導的內(nèi)皮 細胞損傷；新生毛細血管壁的 高通透性。血管通透性增加20.21.血管內(nèi)皮收縮,緊密連接開放示意圖動態(tài)調(diào)節(jié):內(nèi)皮細胞收縮蛋白,擴大細胞間隙;內(nèi)皮細胞間和基底膜間的連接和黏附增加細胞接觸的力,22.白細胞游出、聚集和吞噬作用白細胞的黏附與游走(magination, rolling, adhesion, t

8、ransmigration )：shear stress, 黏附分子白細胞（N,M,L,E B)在損傷部位聚集：趨化作用吞噬作用：嗜中性粒細胞和巨噬細胞，分：識別和粘著；吞入、殺傷和降解3個步驟。殺傷和降解主要依賴活性氧和溶酶體成分。23.Neutrophils migrate from blood vessels to the inflamed tissue via chemotaxis, where they remove pathogens through phagocytosis and degranulation24.慢性炎癥的分子病理部分是由急性轉化，大部分是獨立地隱匿性發(fā)生和發(fā)展

9、原因： 持續(xù)的低毒力感染 機體長期暴露于內(nèi)源性和外源性的低毒力損傷因子：AS，硅肺 自身組織引發(fā)多態(tài)性25.慢性炎癥巨噬細胞是慢性炎癥的主要細胞淋巴細胞肥大細胞嗜酸性細胞和巨噬細胞相互作用密切，被激活的L釋放淋巴因子，其中IFN-是巨噬細胞的主要激活物；巨噬細胞釋放的CK又可活化L26.Comparison between acute and chronic inflammation AcuteChronicCausative agentPathogens, injured tissuesPersistent acute inflammation due to non-degradable p

10、athogens, persistent foreign bodies, or autoimmune reactionsMajor cells involvedneutrophils (primarily), eosinophils and basophils (response to helminth worms and parasites), mononuclear cells (monocytes, macrophages)Mononuclear cells (monocytes, macrophages, lymphocytes, plasma cells), fibroblastsP

11、rimary mediatorsVasoactive amines, eicosanoidsIFN- and other cytokines, growth factors, reactive oxygen species, hydrolytic enzymesOnsetImmediateDelayedDurationFew daysUp to many months, or yearsOutcomesResolution, abscess formation, chronic inflammationTissue destruction, fibrosis, necrosis27.28.29

12、.(C) Rheumatoid arthritis類風濕性關節(jié)炎. Synovium滑膜 from a human knee infiltrated by lymphocytes, monocytes, and activated fibroblasts. Cells in the joint space (top), mostly neutrophils, are lost in sample preparation.(D) Pulmonary fibrosis 肺纖維化 after conditional overexpression of TGF-b. Collagen is stain

13、ed blue; smooth muscle cells are stained brown.非可控性炎癥的實例(A) Atherosclerosis動粥. Plaque from a human carotid artery containing macrophages stained with anti-CD68.(B) Obesity肥胖. Abdominal adipose tissue from an obese mouse with necrotic adipocytes (asterisks) surrounded by macrophages. Nuclei of some T

14、 cells are stained with anti-Foxp3.30.持續(xù)不斷的炎癥需要來自兩方面的信號：微生物感染+組織損傷Transient, functionally consequential inflammation can also arise when large numbers of host cells undergo necrotic death without involvement of microbial products, most often from ischemic局部缺血 events. Their products activate many of

15、the receptors that detect microbes.31.32.炎癥概述病因與分類發(fā)生過程及發(fā)生機制與疾病之間的關系33.炎癥反應的過程Figure . Inflammatory Pathway ComponentsThe inflammatory pathway consists of inducers, sensors, mediators, and target tissues. Inducers initiate the inflammatory response and are detected by sensors. Sensors, such as Toll-l

16、ike receptors (TLRs), are expressed on specialized sentinel cells, such as tissue-resident macrophages, dendritic樹枝狀 cells, and mast cells. They induce the production of mediators, including cytokines, chemokines, bioactive amines, eicosanoids, and products of proteolytic cascades, such as bradykini

17、n. These inflammatory mediators act on various target tissues to elicit changes in their functional states that optimize adaptation to the noxious condition (e.g., infection or tissue injury) associated with the particular inducers that elicited the inflammatory response. The specific components sho

18、wn represent only a small sample of the myriad different sensors, mediators, and target tissues involved in the inflammatory response34.炎癥反應的過程啟動者 病因感受者 炎癥細胞的啟動介導者 炎癥介質 目標組織 與疾病之間的關系35.炎細胞對致炎因子的識別和炎癥細胞的啟動36.炎癥細胞多種細胞、多種因子（炎癥介質、促炎和抗炎因子）參與的復雜反應，復雜的調(diào)控網(wǎng)絡炎細胞包括：單核吞噬細胞、PMN、嗜酸性粒細胞，參與炎癥反應的血小板和內(nèi)皮細胞、成纖維細胞(崗哨細胞）

19、作用：合成釋放炎癥細胞因子和炎癥介質；吞噬和殺滅細菌或清除異物37.炎癥反應的啟動（識別）病原相關分子模式(Pathogen associated molecular patterns, PAMPs)損傷相關分子模式(Danger associated molecular patterns, DAMPs)38.病原相關分子模式PAMPs廣泛存在病原體表面，如細胞胞壁成分：脂多糖LPS，多肽糖，胞壁酸lipopolysaccharide lipotheichoic acid (LTA) ；細菌鞭毛蛋白flagellin ；酵母細胞壁的甘露糖zymosan ；DNA with non-methyl

20、ated cytosine-guanine motifs (CpG DNA胞嘧啶-鳥嘌呤序列), viruses (double-stranded RNA (dsRNA)等. 受體：TLR(Toll-like receptors) 清道夫受體 NOD(nucleotide-binding oligomerization)-like receptors（NLRs）39.TLR(Toll-like receptors）最先被鑒定且研究最深入的PAMP受體。在哺乳動物細胞中現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)13種TLR，均為跨膜蛋白。TLR位于胞質內(nèi)的結構域與白細胞介素1受體的胞質區(qū)十分相似，故稱為TLR/IL1受體域(To

21、ll/IL1 receptor domain, TIR)；但它們的胞外域卻相差很遠。TIR可介導蛋白質之間的相互作用，也就是說，來自不同蛋白質的TIR常可相互結合。各種不同的TLR各司其職，分別識別不同的PAMP。例如TLR4主要識別細菌脂多糖，而TLR9的識別對象是未甲基化的細菌CpG DNA。與病毒感染及干擾素誘生有關的主要是TLR3、TLR7和TLR8，除此以外TLR4和TLR9也有一定的作用。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于內(nèi)體膜上，負責識別病毒核酸。而TLR4位于細胞膜上，其識別對象是位于細胞外或細胞表面的病毒蛋白，例如呼吸道合胞病毒的F蛋白。 40.Fig. Schema

22、tic structure of Toll and Toll-like receptors (from Rock FL, et al.Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95:588 with some modification) Toll及Toll樣受體的基本結構如圖1所示，Toll屬于I型跨膜受體蛋白，其細胞外區(qū)段由富含亮氨酸的重復序列和半胱氨酸結(半胱氨酸殘基形成鏈內(nèi)二硫鍵袢)所組成，果蠅Toll含2個半胱氨酸結，使其細胞外區(qū)段被第二個半胱氨酸結分隔成2個節(jié)段，而人Tlrs的細胞外區(qū)段僅含1個半胱氨酸結，緊鄰細胞外膜；其細胞內(nèi)胞漿區(qū)段與哺乳動物IL-1受體的胞漿區(qū)

23、段具同源性，果蠅Toll蛋白的胞漿區(qū)段的氨基酸序列與哺乳動物IL-1受體分子胞漿序列的同一性為26%，其相似性為43%。然而，Toll蛋白的細胞外區(qū)段顯然與IL-1受體相異，后者在結構上屬Ig超家族。細胞膜CD14是一富含亮氨酸重復序列的糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，雖然與Toll蛋白細胞外區(qū)段在結構上具某種相似性，但缺乏胞漿區(qū)段，不能向細胞內(nèi)傳遞信息。41.TIR (Toll/IL-1 receptor homologous region)Phosphorylation of IRAK, a serine-threonine（蘇氨酸） kinase, TRAF6 (tumor necrosis f

24、actor receptor-associated factor 6). IKK (IkappaB kinase ) ；MAP3K (mitogen-activated protein kinase kinase kinase). extracellular-signal regulated kinase (ERK) ，c-Jun N-terminal kinase (JNK) figure.42.通過MyD88依賴性和TRIF依賴性信號通路促進炎癥介質和1型干擾素表達，IRF3（干擾素調(diào)控因子3）43.DAMPs組織細胞會主動分泌或被動釋放。包括HMGB1、S100蛋白家族，HSP等44.高

25、遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）HMGB1分布廣泛，細胞核，細胞質和細胞外，是HMGB家族中唯一可分泌到細胞外并具有細胞因子活性的蛋白質來源，細胞內(nèi)釋放， 免疫細胞主動分泌HMGHMGAHMGB HMGNHMGB1,2,3,445.高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）HMGB1是高度保守的非組蛋白DNA結合蛋白，哺乳動物中HMGB1具有99%的同源性質，HMGB1作為一種核蛋白，在DNA結構、基因轉錄、重組、細胞存活等方面發(fā)揮重要的調(diào)控作用。晚期炎癥介質，且持續(xù)時間長46.作用活化巨噬細胞，促

26、進促炎介質和趨化因子的釋放促進中性粒細胞表達促炎因子促進內(nèi)皮細胞表達黏附因子，炎癥介質等促進白細胞跨內(nèi)皮遷移高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）47.炎癥介質的生成和釋放48.炎癥介質的一般特點來自細胞和血漿；存在時間短暫大多數(shù)通過與靶細胞表面的特異性受體結合發(fā)揮生物學效應，但也有些本身具有酶活性或能介導活性氧造成組織損傷作用于靶細胞可使其產(chǎn)生次級炎癥介質，其作用可與原介質相同或相似，也可截然相反，產(chǎn)生放大或拮抗效應產(chǎn)生炎癥瀑布反應一種介質可作用于一種或多種靶細胞，有時可產(chǎn)生不同的效應，取決于細胞和組織本身具有潛在致?lián)p傷能力在炎癥過程中由細胞釋

27、放或由體液中產(chǎn)生的、參與或引起炎癥反應的化學物質稱為炎癥介質(inflammatory mediators)。49.主要的炎癥介質及其作用機制炎癥介質：促炎介質(炎癥介質)、抗炎介質炎癥介質的作用：激活炎細胞，再產(chǎn)生炎癥介質；收縮血管內(nèi)皮細胞，血管壁通透性升高；血管和其他部位的平滑肌收縮；誘導細胞黏附分子的表達 產(chǎn)生炎癥瀑布反應50.炎癥介質的種類51.按其作用的靶細胞和功能分類 介導天然免疫的CK： TNF、IL-1、IL-6, 8; IFN-等 介導特異性免疫的CK： IL-2、4、5 激活炎癥細胞的CK：IFN、MAF、IL-81012等 趨化因子細胞因子 細胞因子(cytokine)是

28、多種細胞所分泌的能調(diào)節(jié)細胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等小分子多肽的統(tǒng)稱。（monokine,lymphokine) 52.促炎細胞因子TNF（重點講解）interleukin 1 ，IL1主要的炎癥介質53.Interleukin-1 ，IL1,第一個被鑒定的發(fā)熱激活物有兩種形式， IL1,IL1 IL1,前體蛋白具有活性，在細胞損傷時釋放IL1 ，前體蛋白無活性，經(jīng)炎癥小體激活時被活化的caspase-1酶切加工，釋放產(chǎn)生細胞：活化的單核巨噬細胞，PMN和T淋巴細胞，EC；54.生物效應：體內(nèi)作用最強的促炎因子之一。作用與TNF-基本相同：促進炎癥細胞的滲出與趨化：上調(diào)V

29、EC和WBC黏附分子的表達； 激活炎性細胞：釋放其它炎癥介質；引起發(fā)熱和參與組織損傷。 不同點：主要活化巨噬細胞和內(nèi)皮細胞，不直接活化PMN；穩(wěn)定多種細胞因子的轉錄，穩(wěn)定mRNA。受體：型、型；信號轉導通路：IL-1與型受體結合后，通過IRAKTRAF6NIKIKKNF-B激活55.AP-1JNKIL1主要信號轉導途徑IL-1受體相關激酶（IRAK)，IL-1與IL-1R1轉導，其沒有內(nèi)在PK的活性，需要結合胞漿PK傳導信號,IRAK通過下游TNF受體相關因子6激活NF-KB56.IL-1的生物學效應對基因表達的影響：提高起始轉錄：IL-1ra,TNF、IL-2；穩(wěn)定 mRNA：IL-3、IL

30、-12、GM-CSF（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）；既提高又穩(wěn)定： IL-6、TGF-,G-CSF,M-CSF,IFN-, IL-8,COX-2對受體表達的影響：改變受體表達數(shù)量，誘導配體與受體結合等調(diào)節(jié)細胞因子受體、非細胞因子受體及黏附分子的表達57.IL-6多種細胞產(chǎn)生，多功能，參與炎癥，造血，淋巴細胞分化和增殖，骨形成，代謝，內(nèi)分泌等受體：由2條肽鏈組成，分子量為80KD的IL-6R和分子量為130KD的gp130。 IL-6R結合， gp130信號轉導其過度表達參與慢性炎癥性疾病，如風濕性關節(jié)炎，銀屑病等，自身免疫性疾病等58.其他促炎細胞因子細胞因子來源主要作用IL-2T淋巴細胞活

31、化淋巴細胞、巨噬細胞IL-8巨噬細胞 趨化PMN59.趨化作用 （chemotaxis）-指白細胞沿濃度梯度向著化學刺激物作定向移動。趨化機制： 白細胞表面特異性受體識別趨化因子后，引起細胞內(nèi)游離鈣增加，后者導致細胞內(nèi)肌動蛋白、肌球蛋白等運動所依賴的收縮成分組裝，白細胞伸出偽足，定向移動。60.趨化因子炎癥介質中有一大類能促使細胞定向運動和（或）遷移的化學物質，即他們對白細胞等細胞具有趨化作用。經(jīng)典：細菌趨化性肽、PAF、白三烯（LTB4）和活化的補體成分趨化細胞因子，分子量8-17KD的小分子多肽的總稱，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)50多種根據(jù)產(chǎn)生模式，又可分為組成性表達（淋巴組織趨化因子）和誘導性表達（炎癥趨

32、化因子）兩類61.趨化因子（chemokine）有近50個成員，有較大同源性、分子量多為810kD的蛋白其氨基端多含有一或兩個半胱氨酸（Cys）亞族Cys排列方式命名代表分子亞族Cys-X-CysCXC趨化因子IL-8趨化中性粒細胞亞族Cys-CysCC趨化因子MCP-1趨化單核細胞亞族CysC趨化因子淋巴細胞趨化蛋白趨化淋巴細胞Cys：cysteine，半胱氨酸MCP-1：monocyte chemotactic protein-1，單核細胞趨化蛋白-162.趨化因子調(diào)節(jié)的白細胞的趨化性產(chǎn)生細胞：單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、血小板和成纖維細胞分類與作用：根據(jù)一級結構中N端2個保守的半胱氨酸的位置

33、，分為CXC、CC、C、CX3C 4個亞族。CXC()吸引PMN表達整合素、與內(nèi)皮細胞間的穩(wěn)定黏附和之后的趨化運動；CC()刺激單核和淋巴的趨化性；C()誘導淋巴細胞的趨化；受體CXCR1、CXCR2，G蛋白偶聯(lián)受體，位于PMN膜，可和EC表面的硫酸肝素GP結合；IL-8+受體PLC分解PIP2，生成IP3、DAG。IP3胞內(nèi)鈣水平升高呼吸爆發(fā)、脫顆粒；DAG激活PKC骨架蛋白裝配PMN游走不僅誘導WBC運動，同時參與WBC的激活63.白細胞在損傷部位聚集白細胞的運動方向取決于其表達的趨化因子受體類型及所處趨化因子濃度梯度順序炎癥反應的關鍵性功能是將白細胞輸送到損傷部位：趨化作用64.脂質炎癥

34、介質產(chǎn)生：磷脂酶A2(PLA2)作用于細胞膜磷脂種類：AA衍生物：前列腺素(PGs)、白三烯類(LTs)、TXA2和血小板活化因子(PAF)；環(huán)加氧酶產(chǎn)物：TXA2、PGE2、PGI2。脂加氧酶產(chǎn)物：LTs 脂毒素（lipoxins,抗炎因子）65.花生四烯酸白三烯類環(huán)加氧酶(cox)5-脂加氧酶前列腺素類血栓烷類Cell DamageCell Membrane Phospholipids活化PMN平滑肌收縮促進血小板聚集血管收縮血管擴張血管壁通透性增加66.血小板VC67.脂質炎癥介質環(huán)加氧酶產(chǎn)物：TXA2、PGE2、PGI2。TXA2使血小板聚集、肺小動脈和支氣管收縮；PGE2、PGI2擴

35、張血管、血管壁通透性升高；PGE2抑制巨噬細胞的功能，也是重要的抗炎介質，但增加痛覺；脂加氧酶產(chǎn)物：LTs很強的化學趨化因子和活化因子：促使PMN表達黏附因子，增強其與血管內(nèi)皮細胞的黏附；收縮血管和支氣管； 脂氧（毒）素（lipoxins）：在WBC與血小板接觸后PMN有中間介質轉入后才能形成。拮抗LTs，抑制PMN的黏附和趨化68.Cyclooxygenase,COX(環(huán)氧合酶）COX-1（生理條件下，多種組織和細胞合成，胃腸道、腎、血小板等）；COX-2（由NO,IL-1，TNF等誘導巨噬等炎癥細胞合成）；COX-3(possibly)non-steroidal anti-inflamma

36、tory drugs(Aspirin)：main COX inhibitors解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎；防治腫瘤；預防心血管疾病69.COX抑制劑目前，根據(jù)NSAIDs對COX-1和COX-2的抑制作用可將其分為四類：COX-1選擇性抑制劑，對COX-2無選擇作用，如小劑量阿司匹林；胃腸道副作用非選擇性COX抑制劑，對COX-1和COX-2的抑制作用差別不大，如吲哚美辛；骨髓抑制作用，已停用COX-2傾向性抑制劑，在有效劑量時COX-2的抑制作用明顯強于COX-1，如美洛昔康；肝損害作用COX-2高選擇性抑制劑，這類抑制劑對COX-2的抑制作用是COX-1的100倍以上，如伐地昔布。心血管副作用，研發(fā)

37、熱點70.脂質炎癥介質platelet activating factor, PAF ：磷脂 產(chǎn)生細胞：單核巨噬細胞、PMN、內(nèi)皮細胞、血小板、型肺泡上皮細胞等在內(nèi)毒素、凝血酶、TNF、LTs、PAF本身等刺激下產(chǎn)生；合成：從頭合成途徑 再修飾合成途徑71.合成：從頭合成途徑甘油，脂肪醇，磷酸為原料合成烷基甘油磷酸經(jīng)乙酰轉移酶，磷酸酶，磷酸膽堿轉移酶依次催化合成1-烷基-2-乙?；视土姿崮憠A（PAF)，再修飾合成途徑1-烷基-2-脂肪酰甘油磷酸膽堿，經(jīng)PLA2催化，生成1-烷基甘油磷酸膽堿，經(jīng)乙酰轉移酶作用，生成PAF72.脂質炎癥介質platelet activating factor,

38、PAF ：作用： a活化血小板：黏附、聚集、釋放組胺等； b活化PMN和單核巨噬細胞，分泌細胞因子； c活化內(nèi)皮細胞，表達黏附因子； d增加血管的通透性，作用比組胺強100-1000倍； f對白細胞具有趨化作用73.氧自由基：O2 OH -活性氧(ROS)： O2 O2 OH H2O2 -類型活性氧74.一氧化氮、過氧亞硝酸炎癥和損傷時，如缺血-再灌注損傷，內(nèi)皮細胞功能障礙，導致NO生成減少。而單核巨噬細胞、PMN以及血管平滑肌細胞等在LPS、TNF-、IFN-等作用下可大量生成NO?；钚匝酰℉2O2，MPO和鹵化物）共同構成了PMN內(nèi)最有效的殺菌系統(tǒng)作用：殺菌75.吞噬細胞：呼吸爆發(fā)resp

39、iratory burstNADPH氧化酶PMN激活O2NADPH氧化酶NADPH+2O2+H+NADP+2O2.-+2H+H2O2在鹵化物的存在下，被PMN內(nèi)髓過氧化物酶（MPO）還原成次氯酸（強氧化劑和殺菌因子）O2+H2O276.次黃嘌呤 黃嘌呤 + H2O2 + O 2 尿酸+ H2O2 + O 2 O2O2黃嘌呤氧化酶O2NADPHoxidaseNADPHNADP+neutrophil細胞結構和功能損傷77.靜息狀態(tài)下：蛋白成分置于吞噬體膜和胞漿內(nèi)；活化過程中：胞漿蛋白移位至吞噬體膜，與膜上蛋白聚合形成功能性酶復合物多成分(至少7 proteins)：黃素蛋白，細胞色素 b558 和

40、輔酶Q等 78.氧自由基的損傷作用膜脂質過氧化 膜結構破壞膜流動性通透性 Ca2+內(nèi)流 鈉泵、鈣泵功能抑制：Na+ i、Ca2+ i 信號轉導障礙：PLC 、PLD PGs 、 ILs 細胞器膜破壞：線粒體、溶酶體、肌漿網(wǎng)蛋白質功能抑制 直接損傷：氧化、交聯(lián)二聚體 鈣調(diào)節(jié)功能障礙，對鈣反應性破壞核酸和染色體 氧自由基堿基羥化、DNA斷裂MDA79.黏附分子80. 粘附分子(adhesion molecule)是一類介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質間粘附作用的膜表面糖蛋白或糖脂。粘附分子之間的作用以受體與配體的形式進行；結合是可逆的；不具高度特異性；在介導粘附的同時啟動信號轉導；同一種屬同類粘附

41、分子基本相同81.粘附分子的種類及性質免疫球蛋白超家族*整合素超家族選擇素超家族鈣依賴粘附因子超家族* 其它82. 能介導鈣非依賴性同種和異種細胞黏附結構：由1或2條同源或異源的肽鏈構成。 細胞外片段含有1至數(shù)個Ig樣功能區(qū)，由易變區(qū)和恒定區(qū)構成； 跨膜片段； 細胞內(nèi)片段：傳遞信息。主要成員：ICAM-1,2,3; VCAM; PECAM-1，NCAM; CD44 免疫球蛋白超家族 (immunoglobulin superfamily)83.ICAM-1分子的結構 （模式圖）84.ICAMsICAM-1：分布：廣泛，激活的EC、上皮、M、L。功能：是LFA-1的配體，參與炎癥WBC粘附，協(xié)同

42、激活T細胞；ICAM-2：分布：PMN以為外的WBC，所有的靜止內(nèi)皮細胞；與LFA-1粘附依賴Ca2+，不受CK影響。功能：炎癥細胞粘附、L再循環(huán)；ICAM-3：分布：白細胞，B、T最高，內(nèi)皮不表達。功能：介導WBC間粘附、T細胞的激活； 85.VCAM-1（血管細胞黏附分子） 配體：與整合素家族VLA4結合The VCAM-1 gene contains six or seven immunoglobulin domains, and is expressed on both large and small blood vessels only after the endothelial c

43、ells are stimulated by cytokines. 。分布：VEC、上皮、 M等，IL-1、TNF誘導增多。 功能： 參與炎癥細胞粘附、遷移（Eos、M、L）； 不參與中性白細胞的粘附； 參與造血細胞生長、發(fā)育（定位、細胞與基質形成的聚集體、歸巢和遷移）； 腫瘤細胞遷移等。86.PECAM-1 分布：血管壁各細胞、EC連接， 單核、中性等WBC。 配體：同種親和性粘附PECAM-1 ， 異種親和性粘附非PECAM-1。 功能：炎癥細胞粘附，通過基底膜； 血管的形成嗜同粘附； 心臟的發(fā)育等嗜同粘附。87.88.整合素超家族(integrin superfamily) 整合素家族(

44、20多種)分布廣泛；也表現(xiàn)出組織特異性；(15種)和(11種)鏈二聚體； 性質-糖蛋白；配體為細胞外基質成分，大多有RGD（精-甘-天冬）序列。介導細胞與ECM、白細胞與EC的粘附。 根據(jù)鏈的結構，整合素主要有8類： VLA（very late antigen）亞家族（1亞家族），有6個成員； 白細胞亞家族（2亞家族) * ； 細胞粘附素（3亞家族)。89.1整合素CD29，有8種，分布廣泛遲現(xiàn)抗原（vary late appearing antigen，VLA） 成員 /亞單位 結構 分布 配體VLA-1 CD49a/CD29 11 MTNKN CO、LN 平滑肌VLA-2 CD49b/CD

45、29 21 LMPtEn CO、LNVLA-3 CD49c/CD29 31 MTB FN/LN/CO/EPVLA-4 CD49d/CD29 41 LThy嗜酸 FN、VCAM-1 肌細胞 MadCAM-1VLA-5 CD49e/CD29 51 ThyTMPt FNVLA-6 CD49f/CD29 61 ThyTMPt LN、FN 90. * 2整合素只分布在白細胞，包括3種糖蛋白，與白細胞黏附和游走關系密切。識別ICAM-1,2,3，F(xiàn)N、Fg等 ICAM-1,C3bi, X因子 ICAM-1參與M/PMN與內(nèi)皮細胞、纖維蛋白原的粘附及滲出LFA-1（lymphocyte function a

46、ssociated antigen-1)(CD11a/CD18) MAC-1(CD11b/CD18) P150 95(CD11c/CD18) 介導白細胞的定位、滲出和遷移淋巴、髓樣細胞 巨噬細胞等髓樣細胞、血小板 同左91.3整合素CD61、GPa表達于血小板、巨核、單核、巨噬、內(nèi)皮細胞等。成員 /亞單位 結構 分布 配體CD41 CD41/CD61 b/3 PtECMMac Fg/FN/vWF(gpba) PMN /TSP/ CD51 CD51/CD61 v/3 PtEnMMac VN/Fg/FN(VNR-3) NKPMN vWF/TSP 等 平滑肌破骨1、 3整合素都是ECM的受體。協(xié)同活

47、化T細胞。92.AB234561CDCOOHNH2endothelium-selectinAB123456789CDCOOHplatelet-selectionAB12CDCOOHleukocyte-selectinNH2NH2A：lectin樣功能區(qū)； B：EGF樣功能區(qū)；C：跨膜功能區(qū)； D：胞漿尾部； 數(shù)字：補體調(diào)節(jié)蛋白樣功能區(qū)93.選擇素P 活化EC、 介導N、M滾動、 活化血小板 單核、L 血小板定位、血栓選擇素L PMN、 淋巴結內(nèi) 介導WBC滾動、 小靜脈、 活化2整合素、 單核、 持續(xù)滲出， 淋巴細胞 活化EC L歸巢， 信息轉導選擇素 表達細胞 靶細胞 功能 選擇素家族的組成

48、選擇素E 活化的EC 同上 介導WBC粘附 94. 鈣依賴粘附因子超家族 (cadherin superfamily) 屬于Ca2+依賴的粘附因子，參與同種細胞間的粘附。 Ca2+缺乏時，容易被蛋白水解酶分解。目前已鑒定有20種分子。重要的有3種。95.96.功能： 鈣粘附素-連環(huán)素-肌動蛋白絲的結構維持了胞膜的機械支持； 通過同種親和性介導同種細胞之間的粘附連接，維持組織器官的形態(tài)； 參與信號傳導，調(diào)節(jié)基因表達和細胞生長。配體：與自身鈣粘附素相同的分子。97.98.血管內(nèi)皮鈣粘附素（VE-cadherin，VE-CD） 存在于不同類型VEC，形成VE-CD/連環(huán)蛋白復合體，介導VEC的粘附連

49、接（adhesion junction，AJ）。 AJ是VEC連接的4個類型之一：AJ、緊密連接、縫隙連接、粘合體。 炎癥時，PMN與EC粘附，誘導VE-CD/連環(huán)蛋白復合體解體（VE-CD脫落和連環(huán)蛋白斷裂），使通透性升高。99. H-細胞粘附分子超家族 (H-CAM superfamily,H-CAM) 存在于多種類型細胞內(nèi)，包括各種上皮和膠質細胞內(nèi)。 H-CAM分子為單向跨膜蛋白。 CD44是H-CAM家族成員，在EC、上皮細胞、WBC等均有表達。100.黏附分子介導的白細胞與內(nèi)皮細胞的黏附炎癥初期：血管擴張、血流緩慢、白細胞著邊；PMN膜表面的黏附受體Mac-1迅速增多；P-選擇素迅速

50、轉移到內(nèi)皮細胞膜表面，捕獲PMNPMN表面的L-選擇素與內(nèi)皮細胞黏附，但不牢固，在內(nèi)皮細胞激活后脫落，使PMN沿著內(nèi)皮細胞表面滾動；內(nèi)皮細胞和PMN進一步激活，各種黏附分子表達增加；整合素構象改變、親和力增高，PMN與內(nèi)皮細胞牢固黏附；鈣內(nèi)流，PMN骨架蛋白收縮，形成偽足，穿過內(nèi)皮、向炎癥部位游走；PMN再表達整合素，定向轉移到炎癥灶101.C3a C5aPMN血漿源性炎癥介質大量活化內(nèi)毒素內(nèi)皮細胞靶細胞氧自由基溶酶體酶肥大細胞嗜堿性粒細胞組胺擴張血管增加血管通透性趨化作用以無活性形式存在，只有在某些活化物的作用下或在特定的反應表面才依次被激活。102.細胞因子泛濫的機制103.Cytokin

51、es: The web with no spider104.機體對炎癥反應的調(diào)控105.神經(jīng)內(nèi)分泌反應下丘腦-垂體-糖皮質激素應激-糖皮質激素合成和分泌作用：抗炎1.抑制黏附分子表達；抑制促炎介質的產(chǎn)生2.促進巨噬細胞，樹突狀細胞凋亡3.抑制COX-2和NOS的表達4.促進抗炎因子IL-10和2型IL-1受體表達機體對炎癥反應的調(diào)控106.糖皮質激素(GC)的抗炎作用GC：體內(nèi)調(diào)制炎癥的總開關；強大的抗炎作用通過其受體GR介導GC+GR，促進IL-1受體拮抗劑、型IL-1受體等抗炎物質表達；與轉錄因子KF-B拮抗，抑制多種炎癥介質、細胞因子、趨化因子以及NO等的生成。機體對炎癥反應的調(diào)控107

52、.抗炎的細胞因子IL-4：強的抗炎因子。作用：抑制NF-B的核轉位，進而抑制單核巨噬細胞生成促炎因子；抑制IL-1受體的表達。IL-10：很強的抗炎因子，又稱細胞因子合成抑制因子。作用：抑制炎細胞的細胞因子的分泌，如：抑制單核巨噬細胞和PMN分泌TNF-、IL-1、IL-12、趨化因子等；抑制組織因子的表達。IL-10基因敲除的小鼠易患各種炎癥。機體對炎癥反應的調(diào)控108.類十二烷酸PGE2：作用抑制單核巨噬細胞和TH淋巴細胞的功能，抑制炎癥反應和特異性免疫反應。機體對炎癥反應的調(diào)控109.受體水平的抑制作用可溶性受體：TNF-受體和IL-1受體的胞外區(qū)域脫落至細胞外液，以溶解或循環(huán)的形式存在

53、于血清或其他體液中，即可溶性受體。炎癥等病理反應時明顯增多；作用與膜受體競爭與細胞因子結合，阻斷這些因子的信號轉導，拮抗其作用。機體對炎癥反應的調(diào)控110.受體水平的抑制作用誘餌受體(decoy receptor)：膜受體缺乏胞內(nèi)區(qū)中具有信號轉導作用的區(qū)段。只能結合配體，無信號轉導作用。IL-1的型受體是第一個被純化的誘餌受體。作用鈍化IL-1的的生物學功能，保護組織免受過度的損害。此受體還可以脫落可溶性受體。IL-1的作用調(diào)控：與受體結合前受到可溶性受體的攔截和封阻；到達靶細胞受到誘餌受體的干擾。目的防止炎癥時過度增高的IL-1造成組織損傷。機體對炎癥反應的調(diào)控111.機體對炎癥反應的調(diào)控1

54、、類十二烷酸2、抗炎的細胞因子3、受體水平的抑制作用4、糖皮質激素112.炎癥概述病因與分類發(fā)生過程及發(fā)生機制與疾病之間的關系113.tumor microenvironment114.2000 版2011 版115.非可控性炎癥：從何處來，向何處去？116.The Tumor and its Microenvironment: How they communicate, and why its importantnormal cell benign growthmalignant growth(invade侵入 and metastasize轉移)Tumor microenvironment

55、: the normal cells and molecules that surround a tumor cell.Made up not only of tumor cells, but of other cells that are there to support it.tumor117.The Tumor and its Microenvironment: How they communicate, and why its importantFor example, on the outside of your skin are epithelial cells. Undernea

56、th the epithelial cells there is supporting tissue, called connective tissue. So what happens when you get skin cancer? Well, these epithelial cells go crazy: They grow, start to accumulate mutations and develop their own growth signals. As they do this they take along the supporting structure, call

57、ed stroma基質. As a result, a tumor contains both stroma and the malignant tumor cells themselves. Within the stroma there are things like blood vessels, which bring the nutrients that the tumor cell needs to grow, and immune or inflammatory cells that come from the bloodstream and get into the tumor.

58、 So a tumor is really an organnot just a single cell typeas it contains multiple cell types and multiple different components. This increases a tumors complexity. A talk by Dr. Lynn Matrisian118.119.腫瘤微環(huán)境腫瘤所處的內(nèi)環(huán)境包括：腫瘤細胞本身；腫瘤周圍的間質細胞, 包括纖維母細胞、免疫性細胞(如肥大細胞、巨噬細胞)、炎癥細胞(如淋巴細胞、中性粒細胞、酸性粒細胞等)、脂肪細胞、平滑肌細胞、微血管或內(nèi)

59、皮細胞及細胞外基質等, 這些不同的細胞類型, 分泌各種生長因子、細胞因子、化學激活因子、蛋白酶及脂質酶等, 不斷地對組織進行改建。其結構與創(chuàng)傷愈合時的肉芽組織很相似。Dvorak(1986)曾形容腫瘤為不會愈合的外傷(wound that never heals)。120.腫瘤微環(huán)境和炎癥突出的特點：大量炎癥細胞募集,叫做腫瘤相關性的炎癥。 一方面是由于感染等所致, 主要表現(xiàn)在慢性炎癥相關性腫瘤中, 另一方面腫瘤細胞的凋亡、壞死釋放出許多炎癥介質, 募集炎癥細胞, 故實體性腫瘤中幾乎均可見到不同程度的炎癥細胞浸潤。多種炎癥介質產(chǎn)生。這些炎癥介質首先是通過其生長因子、血管生成因子及細胞外基質降解

60、酶等, 促進腫瘤生長與進展; 其次, 炎癥細胞和炎癥介質包括細胞因子、化學趨化（激活）因子、前列腺素、ROS等, 還可誘導免疫抑制, 促進腫瘤免疫逃逸。腫瘤微環(huán)境通過腫瘤與間質相互作用, 自泌或旁泌的信號通路, 修飾黏附性、侵犯性和細胞移動性, 從而驅使腫瘤進展、侵襲與轉移。故近來有學者甚至認為腫瘤的本質是組織結構異常性疾病,而基因變化則可能是一種伴隨狀況121.腫瘤微環(huán)境和炎癥根據(jù)腫瘤發(fā)生的多因素、多階段理論,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程大致可分為啟動、促進、進展和轉移等幾個階段,所有階段都是持續(xù)在發(fā)炎的組織中進行。炎癥通過多種機制，包括加速細胞周期進展，促使瘤細胞逃避凋亡，促進腫瘤血管新生等調(diào)節(jié)作