結(jié)直腸癌的輔助化療(.04)課件

1、結(jié)直腸癌的輔助(fzh)化療陳功中山大學(xué)(zhn shn d xu)腫瘤醫(yī)院 結(jié)直腸科2011.04第一頁(yè)，共一百一十頁(yè)。講座(jingzu)提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題(wnt)直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第二頁(yè)，共一百一十頁(yè)。講座(jingzu)提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介(jin ji)哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物

2、在輔助化療中的應(yīng)用第三頁(yè)，共一百一十頁(yè)。結(jié)腸癌輔助化療的歷史(lsh)簡(jiǎn)介1960s 開(kāi)始探索腸癌輔助化療的臨床(ln chun)應(yīng)用 .輔助化療進(jìn)入5-FU時(shí)代1990 術(shù)后輔助化療(5-FU + LV 或 lev) 優(yōu)于單純手術(shù)19985-FU/LV 優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須19985-FU/LV：6 個(gè)月 = 12 個(gè)月1998LV：高劑量 = 低劑量，但副作用增加1998每周方案療效 =每月方案2001FU化療獲益：老年人 = 年輕人20025-FU用法: 輸注安全性優(yōu)于推注，療效相當(dāng) .輔助化療進(jìn)入后5-FU時(shí)代：伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究第

3、四頁(yè)，共一百一十頁(yè)。講座(jingzu)提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該(ynggi)何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第五頁(yè)，共一百一十頁(yè)。哪些(nxi)患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證分期(AJCC 6th TNM)比列（%）5年OS (%)I = T1 or T2, N02493*不需輔助治療IIa = T3, N02685*需要輔助治療？IIb = T4, N072*IIIa = T1 or T2, N1296083*需要輔助治療IIIb = T3 or

4、 T4, N14264*IIIc = Tx, N22744*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621 第六頁(yè)，共一百一十頁(yè)。5-FU為基礎(chǔ)的輔助(fzh)化療延長(zhǎng)了/期結(jié)腸癌的DFS1. IMPACT Investigators. Lancet 1995;345:939442. Wolmark N et al(C-03). J Clin Oncol 1993;11:1879

5、873. QUASAR Group. Lancet 2000;355:1588964. Andr T et al. J Clin Oncol 2003;21:2896903 3年DFS (%)觀察(gunch)15-FU/大劑量(jling) LV (Mayo)25-FU/l低劑量 LV (Mayo)3LV5FU24/期結(jié)腸癌6 月 5-FU/LV (Mayo)1第七頁(yè)，共一百一十頁(yè)。輔助化療(hu lio)的療效與淋巴結(jié)狀態(tài)相關(guān)LNT分期5年OS（）-高分化5年OS（）-低分化SATOSSATOS0T37377465705T460666515761-4T1-T2627513536815T34

6、96516385618T43351182340175T1-T2395718284618T3244319153217T411271651712Cill et al.J Clin Oncol 2004;22 :1801, 第八頁(yè)，共一百一十頁(yè)。輔助化療(hu lio)適應(yīng)證：期化療的爭(zhēng)議5年OS：78%對(duì)75%HR 0.91, 95%CI, 0.77-1.09美國(guó)(mi u)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)期結(jié)腸癌療效資料Schrag, et al. Adjuvant chemotherapy use for Medicare beneficiaries with stage II colon cancer. J

7、Clin Oncol. 2002,20:3999-4005第九頁(yè)，共一百一十頁(yè)。輔助(fzh)化療適應(yīng)證：期化療的爭(zhēng)議試驗(yàn)數(shù)例數(shù)降低OR(%)p值?絕對(duì)獲益 (%)INT-00351131831no8IMPACT-B2251 01617no3ASCO-B23123 73214no-NSABP441 56430-Netherlands5146819*-Japan632 29522no5CKVO7146026*-8QUASAR-1813 23822yes4Moertel et al. J Clin Oncol 1995; 2. IMPACT B2 Investigators. J Clin Onc

8、ol 19993. Benson et al. J Clin Oncol 2004; 4. Mamounas et al. J Clin Oncol 1999; 5. Taal et al. Br J Cancer 2001；6. Meta-analysis group. J Clin Oncol 20047. Gill et al. J Clin Oncol 2004;8. Gray RG. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:246 第十頁(yè)，共一百一十頁(yè)。期結(jié)腸癌的化療(hu lio)獲益：有爭(zhēng)議？2004年ASCO推薦14個(gè)試驗(yàn)，3732例單純手術(shù)(shush)

9、：1806輔助化療：1926不含QUASAR試驗(yàn)期化療無(wú)明顯獲益Benson, et al. JCO 2004 22:3408-39第十一頁(yè)，共一百一十頁(yè)。QUASAR試驗(yàn)(shyn)QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029第十二頁(yè)，共一百一十頁(yè)。QUASAR試驗(yàn)(shyn)13QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029第十三頁(yè)，共一百一十頁(yè)。QUASAR試驗(yàn)(shyn)OS 3.6%(95% CI 1060)死亡(swng)風(fēng)險(xiǎn)降低20%，HR 0.82 (95% C

10、I 0.700.95; p=0.008).QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029第十四頁(yè)，共一百一十頁(yè)。ACCENT數(shù)據(jù)(shj)：Adjuvant Colon Cancer Endpoints18個(gè)隨機(jī)期試驗(yàn)(shyn)10個(gè)單純手術(shù)對(duì)照19781999年入組20898例含QUASAR試驗(yàn)Sargent et al.JCO. 2009. 27: 872-7第十五頁(yè)，共一百一十頁(yè)。ACCENT數(shù)據(jù)(shj)8年OS：FU為基礎(chǔ)(jch)的輔助化療 vs 單純手術(shù)期（5.4%）期（10.3%）Sargent et al. JCO.

11、 2009. 27: 872-7第十六頁(yè)，共一百一十頁(yè)?？傊?，支持期腸癌輔助化療的證據(jù)越來(lái)越多；總體而言，輔助化療的總體獲益不超過(guò)5%，需要與患者溝通治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)。目前不應(yīng)該爭(zhēng)議期該不該化療，而是應(yīng)該來(lái)探討期中那些亞群能從化療中獲益，而另一些不能：高?；颊叩慕缍ǎ骸案呶！被煰熜ьA(yù)測(cè)指標(biāo)的研究：MMR（Mismatch Repair）輔助化療(hu lio)適應(yīng)證：期化療的爭(zhēng)議第十七頁(yè)，共一百一十頁(yè)。II期結(jié)腸癌患者: 一個(gè)異質(zhì)群體，部分(b fen)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高占已診斷結(jié)腸癌患者(hunzh)的28%2530%的II期在5年內(nèi)復(fù)發(fā)疾病譜廣1IIA: T3, N0, M0

12、IIB: T4, N0, M05年無(wú)病生存期（DFS）2IIA: 6573%IIB: 5160%1. AJCC Cancer Staging Manual 2002 2. Gill et al. J Clin Oncol 2004第十八頁(yè)，共一百一十頁(yè)。高?；颊呱?shngcn)差異大Hak-Mien Quah,et al. ASCRS 2008;51: 503507第十九頁(yè)，共一百一十頁(yè)。1.00.80.60.40.20.0Stage II=3.8%“高危(o wi)期”化療獲益：MOSAIC 試驗(yàn)5年DFSYearsFOLFOX4LV5FU2Stage II: 83.7% vs 79.9

13、%, HR=0.84, p=0.258Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005高危(o wi)II期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%)Andr etal. JCO 200927:3109-160123456Stage III =7.5%第二十頁(yè)，共一百一十頁(yè)。高危II期：是否(sh fu)應(yīng)輔助治療?輔助化療可以令部分高?；颊攉@益T4腫瘤組織學(xué)分級(jí)差 (3/4級(jí)的病灶)脈管或神經(jīng)浸潤(rùn)腫瘤周圍淋巴結(jié)受累腸梗阻局部穿孔手術(shù)切緣陽(yáng)性或不確定切除的淋巴結(jié)數(shù)量不足 (12)術(shù)前CEA升高？MOSAIC是迄今為止唯一(wi y)一個(gè)按

14、“高危因素”分層的輔助化療RCT高危期從奧沙利鉑輔助化療的生存獲益接近期無(wú)高危因素的期不能從奧沙利鉑輔助化療中額外獲益第二十一頁(yè)，共一百一十頁(yè)。期輔助(fzh)化療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)：MMRMMR（mismatch repair，錯(cuò)配修復(fù)）dMMR = MSI-H/MLH1或MSH2缺失(qu sh)pMMR = MSS/MSI-L或正常的蛋白(dnbi)表達(dá) 第二十二頁(yè)，共一百一十頁(yè)。輔助化療(hu lio)療效預(yù)測(cè)指標(biāo)：Mismatch Repair (MMR)Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008Umetani, Annals of Surgical On

15、cology 2000Rosen et al. Modern Pathology (2006) 19, 1414-1420dMMR = MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR = MSS/MSI-L=正常(zhngchng)的蛋白表達(dá)PCR 檢測(cè)DNAMSI 狀態(tài)IHC 檢測(cè) MMR蛋白狀態(tài)MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-第二十三頁(yè)，共一百一十頁(yè)。MSI: 5-FU輔助(fzh)化療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)h-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM. 2003;349:247-57MSI：5-FU有傷害(shnghi)MSS：5-FU能獲益第二十四頁(yè)，共一百一十頁(yè)。MMR：預(yù)測(cè)

16、結(jié)腸癌輔助(fzh)療效的指標(biāo) Sargent, et al. ASCO 2008 試驗(yàn)治療方案 N II期 dMMR7848525FU/LEV11730%14%INT 00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%總計(jì)102752%16%dMMR = MSI-H/MLH1或MSH2缺失(qu sh)pMMR = MSS/MSI-L或正常(zhngchng)的蛋白表達(dá) 第二十五頁(yè)，共一百一十頁(yè)。MMR：預(yù)測(cè)結(jié)腸癌輔助療效(lioxio)的指標(biāo)HR

17、: 0.79 (0.49-1.25)p=0.30dMMR 70%pMMR 67%5年無(wú)病生存率0102030405060708090100012345YearsHR: 0.51 (0.29-0.89)p=0.009dMMR 80%pMMR 56%5年無(wú)病生存率0102030405060708090100012345Years% 無(wú)病生存經(jīng)治的(N=512)未治的 (N=515)MMR狀態(tài)(zhungti)下的DFS Sargent, et al. ASCO 2008 第二十六頁(yè)，共一百一十頁(yè)。HR: 1.08 (0.44-2.68)p=0.86Untreated 62%Treated 67%5

18、 yr DFS0102030405060708090100012345Years% Disease FreeHR: 2.80 (0.98-8.97)p=0.05Untreated 87%Treated 72%5 yr DFS0102030405060708090100012345YearsMMR：預(yù)測(cè)(yc)結(jié)腸癌輔助療效的指標(biāo)dMMR狀態(tài)(zhungti)分層的DFS期(N=102) (N=63) Sargent, et al. ASCO 2008 第二十七頁(yè)，共一百一十頁(yè)。HR: 0.64 (0.48-0.84)p=0.001Untreated 41%Treated 58%5 yr DFS

19、0102030405060708090100012345Years% Disease FreeHR: 0.84 (0.57-1.24)p=0.38Untreated 72%Treated 77%5 yr DFS0102030405060708090100012345YearsMMR：預(yù)測(cè)(yc)結(jié)腸癌輔助療效的指標(biāo)pMMR狀態(tài)(zhungti)分層的DFS期(N=428) (N=434) Sargent, et al. ASCO 2008 第二十八頁(yè)，共一百一十頁(yè)。Jover et al.EU J CANCER .2009;45: 365373第二十九頁(yè)，共一百一十頁(yè)。 Sargent, et

20、 al. ASCO 2008 MMR：預(yù)測(cè)(yc)結(jié)腸癌輔助療效的指標(biāo)結(jié)論(jiln)MMR缺失（dMMR）是未經(jīng)治結(jié)腸癌預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)(zhbio)dMMR可以預(yù)測(cè)FU為基礎(chǔ)輔助化療的療效dMMR的患者不能從5-FU單藥化療中獲益；期化療后DFS更差；臨床建議：擬行5-FU/LV或卡陪他濱單藥化療的期患者，均應(yīng)檢測(cè)MMR，如屬于dMMR，則不應(yīng)給予上述治療。第三十頁(yè)，共一百一十頁(yè)。2010版NCCN指南(zhnn)推薦第三十一頁(yè)，共一百一十頁(yè)?；熯m應(yīng)證：NCCN指南(zhnn)的推薦期結(jié)腸癌是輔助化療的絕對(duì)適應(yīng)證，只要患者沒(méi)有(mi yu)化療的禁忌癥，均應(yīng)推薦化療。第三十二頁(yè)，共一百

21、一十頁(yè)?；熯m應(yīng)證：NCCN指南(zhnn)的推薦期結(jié)腸癌應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后決定是否輔助(fzh)化療。第三十三頁(yè)，共一百一十頁(yè)?；熯m應(yīng)證：期的風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)評(píng)估第三十四頁(yè)，共一百一十頁(yè)。講座(jingzu)提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些(nxi)患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第三十五頁(yè)，共一百一十頁(yè)。結(jié)直腸癌化療的有效藥物(yow)和方案基礎(chǔ)(jch)藥物及方案（過(guò)去的標(biāo)準(zhǔn)）：藥物：5-FU/LV方案：5-FU/LV(Mayo)5-FU/LV(R

22、osswellPark)新型藥物及化療方案5-FU/LV：輸注伊立替康奧沙利鉑卡培他濱第三十六頁(yè)，共一百一十頁(yè)。結(jié)腸癌新型輔助化療(hu lio)方案的研究藥物試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)間治療組5-FU/LVGERCOR C96非劣效20035-FU/LV(Mayo)LV5FU2奧沙利鉑MOSAIC優(yōu)效性2004LV5FU2FOLFOXNSABP C-07優(yōu)效性20045-FU/LV(RosswellPark)FLOX伊立替康CALGB 89803優(yōu)效性20045-FU/LV(RosswellPark)IFLPETACC-3優(yōu)效性2005LV5FU2FOLFIRIACCORD 2優(yōu)效性2005LV5FU2FO

23、LFIRI卡培他濱X-ACT非劣效20055-FU/LV(Mayo)卡培他濱XELOXA (16968)優(yōu)效性20095-FU/LV(Mayo)XELOX(卡培他濱/奧沙利鉑)第三十七頁(yè)，共一百一十頁(yè)。主要研究終點(diǎn): DFS 優(yōu)效性次要(cyo)終點(diǎn): 安全性, OS化療均為期24周奧沙利鉑方案(fng n)的研究：MOSAIC和NSABP C-07FOLFOX4LV5FU2R /例結(jié)腸(jichng)癌N=2246R0切除術(shù)后FLOX5-FU/LV(Roswell Park)R /例結(jié)腸癌N=2492R0切除術(shù)后Andr et al. NEJM 2004Wolmark et al. ASCO

24、 2005; Abstract LBA3500MOSAICNSABP C-07第三十八頁(yè)，共一百一十頁(yè)。無(wú)瘤生存(shngcn)P=0.001HR .80123451.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00 3y 5yFOLFOX4 78.8% 74.9%LV5FU2 73.2% 69.0% 5.6% 5.9%1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0123450 3y 5yFLOX 76.1% 69.4%FULV 71.5% 64.2% 4.6% 5.2% P=0.002HR .81de Gramont ASCO 07MOSAICNSABP

25、C-07Wolmark ASCO 08第三十九頁(yè)，共一百一十頁(yè)。死亡(swng)風(fēng)險(xiǎn)降低15% 1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.11253467FOLFOX4 LV5FU2p = 0.06HR: 0.85 0.72 1.01總生存(shngcn)de Gramont ASCO 07p = 0.06HR: 0.85 0.72 1.01FLOX FULV1253467MOSAICNSABP C-07de Gramont ASCO 07Wolmark ASCO 08第四十頁(yè)，共一百一十頁(yè)。Saltz et al. JCO 2007 2. Van Cutsem et al.

26、 JCO 2009; 3. Ychou et al. Ann Oncol 2009NR = not reported試驗(yàn)DFSHRDFS (%)pOSHROS (%) pCALGB 898031NRNR0.85NRNR0.74PETACC-320.902.40.11NR2.30.09ACCORD-230.893.10.441.0910.69聯(lián)合伊立替康的方案(fng n):均無(wú)生存獲益第四十一頁(yè)，共一百一十頁(yè)。結(jié)腸癌輔助(fzh)化療的聯(lián)合方案: DFS優(yōu)勢(shì)推注 5-FUoxaliplatinirinotecanNSABP C-07CALGB C89803MOSAICPETACC-3ACCOR

27、D-02+-輸注 5-FU+-第四十二頁(yè)，共一百一十頁(yè)。首要研究(ynji)終點(diǎn): DFS的等效性推注 5-FU/LV5-FU 425mg/m2 + LV 20mg/m2 d15 q4wXeloda1 250mg/m2 bid d114 q3w Dukes C患者(hunzh)術(shù)后 8 周 Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543n=1 004 n=983隨機(jī)卡培他濱方案(fng n)的研究：X-ACT第四十三頁(yè)，共一百一十頁(yè)。Twelves C, et al. ASCO GI 2008. Abstract 274.01 2 3 4 5 6 7

28、 8年1.00.80.60.4HR = 0.88 (95% CI 0.77-1.01)p = 0.0682卡培他濱 (n =1004) 5-FU/LV (n = 983)5-年DFS (%)60.856.75-年OS (%)71.468.4HR = 0.86 (95% CI 0.74-1.01)p = 0.0600年0 1 2 3 4 5 6 7 81.00.80.60.4X-ACT結(jié)果:卡培他濱療效(lioxio)有優(yōu)于5-FU/LV的趨勢(shì)4.1%3.1%第四十四頁(yè)，共一百一十頁(yè)。HR and 95% CI0.02120.40.60.8120.2因素(yn s)p-值年齡(ninlng) (

29、 vs 65 歲)0.6043性別(xngbi) (女 vs 男)0.0005基線 CEA ( vs 正常值上限)0.0001區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)(PN1 vs PN0, PN2, PNx)0.0001手術(shù)到隨機(jī)化時(shí)間(天)0.4166總體療效(Xeloda vs 5-FU/LV)歐盟2008年4月批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)上注明xeloda具有生存優(yōu)勢(shì)Xeloda SPCX-ACT 多元分析: Xeloda具有更優(yōu)的DFS第四十五頁(yè)，共一百一十頁(yè)。HR and 95% CI0.02030.40.60.810.2年齡(ninlng) ( vs 65 歲)0.0238性別(xngbi) (女 vs 男)0.0018基

30、線(jxin)CEA ( vs 正常值上限)0.0001區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)(PN1 vs PN0, PN2, PNx)0.0001手術(shù)到隨機(jī)化時(shí)間(天)0.2418總體療效(Xeloda vs 5-FU/LV)Twelves et al. ASCO GI 2008歐盟2008年4月批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)上注明xeloda具有生存優(yōu)勢(shì)因素p-值2Xeloda SPCX-ACT 多元分析: Xeloda具有更優(yōu)的OS第四十六頁(yè)，共一百一十頁(yè)。卡培他濱方案(fng n)的研究：XELOXA（NO16968）輔助化療中使用(shyng)XELOX的理念 Xeloda 療效至少等于甚至優(yōu)于5-FU/LV 1FOLFOX

31、 在III期疾病的輔助化療(hu lio)療效優(yōu)于5-FU/LV 2,3XELOX對(duì)晚期疾病的療效與FOLFOX 相當(dāng)4,51.Twelves et al. ASCO GI 2008; 2. Cassidy et al. ASCO GI 20083. Rothenberg et al. Ann Oncol 2008; 4. Andre et al. JCO 2009; 5. Wolmark et al. ASCO 2008因此，開(kāi)展XELOX用于輔助化療的研究合乎邏輯!第四十七頁(yè)，共一百一十頁(yè)。Xeloda/Oxaliplatin: 腫瘤模型提示(tsh)優(yōu)越的協(xié)同作用對(duì)照(duzho)Xel

32、odaOxaliplatinXELOX1藥物(yow)治療后的時(shí)間腫瘤移植物體積(cm3)10510.50.1Cassidy et al. JCO 20041121314151p0.05 vs 兩個(gè)單藥治療組第四十八頁(yè)，共一百一十頁(yè)。未曾(wicng)接受放化療III期 結(jié)腸癌 術(shù)后8 周 N=1886主要(zhyo)研究終點(diǎn): DFS的優(yōu)效性次要終點(diǎn): RFS, OS, 耐受性n=944 n=942RANDO MISATION推注 5-FU/LV (6 月) Mayo Clinic n=664或Roswell Park n=278XELOX (6 月) Xeloda 1000mg/m2 bi

33、d d114 oxaliplatin130mg/m2 d1 q3w8 周期(zhuq)XELOX輔助化療: NO16968 (XELOXA)Schmoll et al. JCO 2007Haller et al. ESMO/ECCO 2009第四十九頁(yè)，共一百一十頁(yè)。16968試驗(yàn)(shyn)達(dá)到主要終點(diǎn): XELOX具有更優(yōu)的DFSHR=0.80 (95% CI: 0.690.93)p=0.00451.00.00.20.40.60.80123456年ITT 人群(rnqn)Haller et al. ESMO/ECCO 2009XELOX 5-FU/LV 第五十頁(yè)，共一百一十頁(yè)。XELOX帶

34、來(lái)的生存獲益得到維持(wich)并歲時(shí)間推移而增加1.00.00.20.40.60.80123456年 3年DFS改善(gishn): 4.5%XELOX 5-FU/LV 3-年DFSITT 人群(rnqn)Haller et al. ESMO/ECCO 200970.9% 68.4%66.5% 62.3%4-年DFS4DFS改善:6.1%5-年DFS59.8%66.1%5年DFS改善:6.3%第五十一頁(yè)，共一百一十頁(yè)。16968：XELOX具有(jyu)更優(yōu)OS的趨勢(shì)1.00.00.20.40.60.80123456XELOX 5-FU/LV 5年OS改善(gishn): 3.4%HR=0.

35、87 (95% CI: 0.721.05)p=0.1486年77.6%5-年 OS74.2%ITT 人群(rnqn)Haller et al. ESMO/ECCO 2009第五十二頁(yè)，共一百一十頁(yè)。年MOSAIC 與 XELOXA：III期疾病(jbng)OS的交叉對(duì)比年2460.40.60.81.008XELOX5-FU/LVXELOXA1(57 月)0.40.60.81.024608FOLFOX4LV5FU2MOSAIC2(81.9 月)ITT 人群(rnqn)1.Haller et al. ESMO/ECCO 20092.Andr et al. JCO 2009第五十三頁(yè)，共一百一十頁(yè)。

36、年XELOX(n=944)FOLFOX4(n=672)5年 OS6年 OS72.9%77.6%NO16968 (XELOXA)1*MOSAIC2*中位隨訪(su fn): 57.0月*中位隨訪: 81.9 月ITT 人群1.00.60.8123456780.40MOSAIC 與 XELOXA：III期疾病(jbng)OS的交叉對(duì)比1.Haller et al. ESMO/ECCO 20092.Andr et al. JCO 2009第五十四頁(yè)，共一百一十頁(yè)。與5-FU/LV相比，XELOX 顯著改善 DFS 和RFS與5-FU/LV相比，有更優(yōu)OS的趨勢(shì)臨床試驗(yàn)交叉對(duì)比結(jié)果表明XELOX與FO

37、LFOX具有相似的 DFS 和OS獲益 XELOX已經(jīng)成為(chngwi)III期結(jié)腸癌輔助治療的一種新的、甚至是標(biāo)準(zhǔn)方案.2011版NCCN指南推薦XELOX用于期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療。XELOX: 結(jié)腸癌輔助(fzh)化療的新標(biāo)準(zhǔn)第五十五頁(yè)，共一百一十頁(yè)。FOLFOX: 首選(shu xun);FLOX: 1類;XELOX: 2A類;XELOX: 結(jié)腸癌輔助(fzh)化療的新標(biāo)準(zhǔn)第五十六頁(yè)，共一百一十頁(yè)。結(jié)腸癌輔助(fzh)化療的安全性問(wèn)題氟尿嘧啶各種給藥方式（推注/持續(xù)輸注/口服制劑）的3/4度毒性比較毒 性GERCORINT 0153SAFFAX-ACT推注輸注推注輸注推注PVI推注XE

38、LODA腹瀉9%4%*19%7%15%5%*13%11%口腔炎7%2%*18%8%18%4%*14%2%*惡心/嘔吐3%1%13%3%2%1.5%3%3%HFS0%0%0.4%4%3%7.1%*1%17%*粒細(xì)胞減少16%7%*51%0.7%55%1%*26%2%*所有AEs26%11%*71%35%68%21%*NRNR*p0.001; NR:No report5-FU各種給藥方式具有不同的毒副反應(yīng)譜：持續(xù)靜脈輸注較推注給藥毒性明顯(mngxin)減少，尤其是口腔炎、腹瀉和骨髓毒性，但會(huì)增加HFS；口服給藥安全性與持續(xù)輸注相當(dāng)。第五十七頁(yè)，共一百一十頁(yè)。結(jié)腸癌輔助(fzh)化療的安全性問(wèn)題毒

39、性SAFFALV5FU2MOSAICNSABP C-07X-ACTXELOXAPVI 5-FUGERCORPETACC-3ACCORD LV5FU2FOLFOX5-FU/LVFLOX5-FU/LVXeloda5-FU/LVXELOX腹瀉5 4 5.6 6.1 6.6 10.8 323813112019口腔炎4 2 2.4 NR2.2 2.7 NRNFS7.1 0 NRNR2.4 2.0 NRNR11715粒細(xì)胞減少1 7 6 4.1 4.7 40.6 2*4*262169神經(jīng)毒性0.3 0.4 NRNR0.2 12.4 0.58NRNR單藥化療盡量避免毒性的疊加第五十

40、八頁(yè)，共一百一十頁(yè)。交叉比較(bjio)*未報(bào)道 3 / 4 度AEs%XELOX1(n=938) 中性粒減少惡心口腔炎腹瀉發(fā)熱性粒細(xì)胞減少HFS嘔吐感覺(jué)神經(jīng)毒性*1. Schmoll et al. JCO 20072. Andr et al. NEJM 20043. Kuebler et al. JCO 200701020304050FOLFOX42(n=1108)FLOX3(n=1200)結(jié)腸癌輔助化療(hu lio)的安全性：3種含奧沙利鉑方案的毒性比較第五十九頁(yè)，共一百一十頁(yè)。結(jié)腸癌輔助化療(hu lio)：NCCN推薦的常用方案2010版推薦不再使用FOLFOX4，而用mFOLFOX

41、6替代；不再使用Mayo方案，增加sLV5FU2；2011版已經(jīng)(y jing)推薦XELOX鑒于經(jīng)濟(jì)原因，口服UFT/FT-207仍可作為我國(guó)部分地區(qū)的選擇；第六十頁(yè)，共一百一十頁(yè)。結(jié)腸癌輔助(fzh)化療的常用方案第六十一頁(yè)，共一百一十頁(yè)。講座(jingzu)提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體(qnt)需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第六十二頁(yè)，共一百一十頁(yè)。輔助化療的時(shí)機(jī)(shj)及療程術(shù)后輔助化療的時(shí)機(jī)：絕大多數(shù)的臨床試驗(yàn)規(guī)定在術(shù)后6-7周內(nèi)開(kāi)始化療

42、不要超過(guò)8周瑞典臨床試驗(yàn)提示(tsh)8周才開(kāi)始AT的期結(jié)腸癌生存與單純觀察組相似，預(yù)后不良1英國(guó)SAFFA(Short Adjuvant Fluorouracil and Folinic Acid Study)試驗(yàn)結(jié)果也類2輔助化療的療程：目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)療程是為期6個(gè)月的輔助化療接受新輔助治療者圍手術(shù)期總療程推薦為期6個(gè)月（如直腸癌術(shù)前新輔助CRT、可切除轉(zhuǎn)移瘤新輔助化療等）縮短療程的AT可增加依從性，減少毒性，但對(duì)療效的影響尚不清楚SAFFA：3個(gè)月的5-FU PVI療效與6個(gè)月推注5-FU/LV相當(dāng)4個(gè)月可能是底線：中大腫瘤醫(yī)院資料3；1.Glimelius, et al. Eur J

43、Cancer 2003, 1.2.Chau, et al. Ann Oncol 2005, 16.3.邱妙珍,徐瑞華等.癌癥(i zhn);2009;28(07)第六十三頁(yè)，共一百一十頁(yè)。講座(jingzu)提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案(fng n)輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第六十四頁(yè)，共一百一十頁(yè)。直腸癌輔助化療(hu lio)問(wèn)題術(shù)前治療優(yōu)勢(shì)耐受性好、毒性小顯著增加局部進(jìn)展期直腸癌的局控率，減少局部復(fù)發(fā)如考慮同期放化療時(shí)，均應(yīng)選擇術(shù)前而不是術(shù)

44、后術(shù)前同期放化療的標(biāo)準(zhǔn)化療仍然(rngrn)是氟尿嘧啶單藥（5-FU或卡培他濱）含奧沙利鉑的方案值得研究：改善OS？術(shù)后化療：等同于結(jié)腸癌，接受術(shù)前治療者可縮短療程圍手術(shù)期治療總療程為期6個(gè)月第六十五頁(yè)，共一百一十頁(yè)。講座(jingzu)提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需要(xyo)輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第六十六頁(yè)，共一百一十頁(yè)。老年人的輔助(fzh)化療mCRC：老年人的療效Folprecht, JCO 2008. N=2,692 （22% 70歲

45、）4個(gè)含伊立替康化療方案的試驗(yàn)(shyn)結(jié)果表明70以上老年人與年輕人對(duì)含伊立替康的輔助化療療效和毒性相似Goldberg, JCO 2006. N=3,472（22%70歲）4個(gè)含奧沙利鉑化療方案的試驗(yàn)老年人與年輕人的療效相似，毒性也無(wú)明顯增加Folprecht, etal. J Clin Oncol 2008; 26:1443-51Goldberg, et al. J Clin Oncol 2006;24:4085-91第六十七頁(yè)，共一百一十頁(yè)。輔助化療：老年人的療效Sargent, NEJM 2001. N=3,351 (15%70歲)7個(gè)試驗(yàn)(shyn)，5-FU+Lev/LV vs

46、 單純手術(shù)結(jié)果：年齡與療效間無(wú)明顯關(guān)系老年人的輔助(fzh)化療Sargent, etal. NEJM, 2001; 345: 1091-7第六十八頁(yè)，共一百一十頁(yè)。老年人的輔助(fzh)化療：Jackson McCleary, et al. ASCO 2009. Ab. 4010ACCENT數(shù)據(jù)6個(gè)試驗(yàn)， 12,669例，17% 70歲輔助(fzh)治療新方案 vs 5-FU/LV第六十九頁(yè)，共一百一十頁(yè)。老年人輔助(fzh)化療：ACCENT結(jié)果第七十頁(yè)，共一百一十頁(yè)。ACCENT：可能(knng)的原因第七十一頁(yè)，共一百一十頁(yè)。MOSAIC: 不同年齡(ninlng)患者的DFSMOSA

47、IC 最終結(jié)果 FOLFOX4 vs. LV5FU2的療效優(yōu)勢(shì)并未在年齡(ninlng)65 歲的患者身上體現(xiàn)Andr et al. J Clin Oncol 2009;27:31093116預(yù)測(cè)因子 (n) 危害比 (95% CI)FOLFOX4 更好 LV5FU2 更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4總體年齡65 (463)65 (884)第七十二頁(yè)，共一百一十頁(yè)。NO16968 基于(jy)年齡的DFS亞組分析 3年 DFSHR(95% CI)XELOX5-FU/LV65 vs. 65歲 65歲, n=114272%69%0.80 (0.65

48、, 0.98) 65歲, n=74468%62%0.81 (0.64, 1.03)70 vs. 70歲 70歲, n=147772%69%0.79 (0.66, 0.94) 70歲, n=40966%60%0.87 (0.63, 1.18)ITT人群(rnqn)Haller, et al. ASCO GI 2010第七十三頁(yè)，共一百一十頁(yè)。NO16968基于年齡(ninlng)的OS亞組分析 ITT 人群(rnqn)5年 OSHR(95% CI)XELOX5-FU/LV65 vs. 65歲 65歲, n=114280%77%0.87 (0.67,1.13) 65歲, n=74473%70%0.

49、90 (0.68,1.19)70 vs. 70歲 70 歲, n=147780%76%0.86 (0.69,1.08) 70 歲, n=40969%67%0.94 (0.66,1.34)Haller, et al. ASCO GI 2010第七十四頁(yè)，共一百一十頁(yè)。16968與ACCENT分析(fnx)的比較*值 1 奧沙利鉑治療組獲益 vs. 5-FU/LV.奧沙利鉑治療方案(fng n)數(shù)據(jù).HR(95% CIs)*DFSOSACCENT 分析 70歲, n=38770.77 (0.68,0.86)0.81 (0.71,0.93) 70歲, n=7031.04 (0.80,1.35)1.1

50、8 (0.90,1.57)NO16968 70歲, n=14770.79 (0.66,0.94)0.86 (0.69,1.08) 70歲, n=4090.87 (0.63,1.18)0.94 (0.66,1.34)Haller, et al. ASCO GI 2010第七十五頁(yè)，共一百一十頁(yè)。老年人輔助(fzh)化療：16968結(jié)論XELOX的治療優(yōu)勢(shì)在年齡65和70 歲的患者中保持不變。盡管縮減治療時(shí)間和降低劑量強(qiáng)度(qingd)，XELOX有效性在符合入組條件的老年亞組中依然得到證實(shí)。這些發(fā)現(xiàn)明顯不同于MOSAIC研究和ACCENT分析中的發(fā)現(xiàn)，尚不能確定是否是FOLFOX方案或oxali

51、platin特有的；原因還有待探究?，F(xiàn)在的分析結(jié)果支持XELOX治療III期結(jié)腸癌患者；單獨(dú)的年齡因素不應(yīng)影響醫(yī)生做出臨床治療決定。第七十六頁(yè)，共一百一十頁(yè)。2010 ASCOMOSAIC：70歲亞組分析(fnx) Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522第七十七頁(yè)，共一百一十頁(yè)。MOSAIC：70歲亞組分析(fnx) Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522第七十八頁(yè)，共一百一十頁(yè)。MOSAIC：70歲亞組分析(fnx) Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522第七十九頁(yè)，共一百一十頁(yè)。MOSAI

52、C：70歲亞組分析(fnx) Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522第八十頁(yè)，共一百一十頁(yè)。MOSAIC：70歲亞組分析(fnx) Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522第八十一頁(yè)，共一百一十頁(yè)。MOSAIC：70歲亞組分析(fnx) 結(jié)論 Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522第八十二頁(yè)，共一百一十頁(yè)。NO16968：2010 ASCO更新(gngxn) DFSHaller, et al. ASCO 2010 Ab 3521第八十三頁(yè)，共一百一十頁(yè)。NO16968：2010 ASCO更新(g

53、ngxn) OSHaller, et al. ASCO 2010 Ab 3521第八十四頁(yè)，共一百一十頁(yè)。NO16968：2010 ASCO更新(gngxn) RFSHaller, et al. ASCO 2010 Ab 3521第八十五頁(yè)，共一百一十頁(yè)。ACCENT / NO16968比較(bjio)：2010 ASCO更新Haller, et al. ASCO 2010 Ab 3521第八十六頁(yè)，共一百一十頁(yè)。NO16968：2010 ASCO更新(gngxn) 安全性Haller, et al. ASCO 2010 Ab 3521第八十七頁(yè)，共一百一十頁(yè)。NO16968：2010 ASC

54、O更新(gngxn) 結(jié)論Haller, et al. ASCO 2010 Ab 3521第八十八頁(yè)，共一百一十頁(yè)。老年人輔助(fzh)化療：小結(jié)在為老年患者選擇輔助化療方案時(shí)，雖然年齡不一定作為一個(gè)限制因素，但年齡背后的一般體力狀況和伴發(fā)病也許更值得關(guān)注，只有不明顯增加毒性、不明顯降低劑量強(qiáng)度的化療才能讓患者真正獲益。不應(yīng)該單純因?yàn)槟挲g因素而在輔助化療中排除使用奧沙利鉑，但在老年患者中其化療配伍（即是使用FOLFOX還是使用XELOX）確實(shí)值得商榷，新型口服氟尿嘧啶制劑（如卡陪他濱）可能因?yàn)檩^好的耐受性和安全性，從而(cng r)更好的保證了療效。需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)進(jìn)一步闡述此問(wèn)題。第

55、八十九頁(yè)，共一百一十頁(yè)。講座(jingzu)提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該(ynggi)何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第九十頁(yè)，共一百一十頁(yè)。靶向治療：正在進(jìn)行的輔助(fzh)化療試驗(yàn) 目前尚無(wú)證據(jù)支持(zhch)在輔助化療中使用靶向藥物抗VEGF抗EGFRC-08:mFOLFOX6mFOLFOX6+BevacizumabN0147:mFOLFOX6mFOLFOX6+CetuximabAVANT:FOLFOX4FOLFOX4+BevacizumabXE

56、LOX+BevacizumabPETACC-8:FOLFOX4FOLFOX4+Cetuximab第九十一頁(yè)，共一百一十頁(yè)。NO147: Cetuximab在期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值(jizh)Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507第九十二頁(yè)，共一百一十頁(yè)。NO147: Cetuximab在期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值(jizh)Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507第九十三頁(yè)，共一百一十頁(yè)。NO147: Cetuximab在期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值(jizh)Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507第九十四頁(yè)，共一百一十頁(yè)

57、。NO147: Cetuximab在期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值(jizh)Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507第九十五頁(yè)，共一百一十頁(yè)。NO147: Cetuximab在期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值(jizh)Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507第九十六頁(yè)，共一百一十頁(yè)?？笶GFR治療在AT中的價(jià)值(jizh)：錯(cuò)誤的標(biāo)靶？！早期腫瘤的生物學(xué)特性不同于晚期疾?。籆etuximab對(duì)微轉(zhuǎn)移病灶的作用機(jī)制和活性也許不同于期疾?。籆RC細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程(guchng)中存在EMT(上皮間質(zhì)遷移)，使得EGFR不是此過(guò)程的主要標(biāo)靶Weiner. ASCO

58、2010. Discussion第九十七頁(yè)，共一百一十頁(yè)。細(xì)胞進(jìn)入EMT狀態(tài)(zhungti)時(shí)，EGFR還是靶點(diǎn)嗎?上皮EMT EGFR pAKT E-Cadherin PI3K Vimentin IGF1R原發(fā)瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程形成轉(zhuǎn)移灶EGFR EGFR E-Cadherin Vimentin藥物(yow)治療靶點(diǎn)第九十八頁(yè)，共一百一十頁(yè)。貝伐單抗的輔助化療(hu lio)試驗(yàn)：AVANT高危/ 期結(jié)腸癌根治術(shù)后(N=3451)（ 期2867）FOLFOX4觀察隨訪FOLFOX4+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪XELOX+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪Bev 5mg/kg q2wBev 7.5mg/kg q

59、3wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3w24周24周De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.主要終點(diǎn) (僅III期患者(hunzh)：DFS: FOLFOX4+貝伐 vs. FOLFOX4DFS: XELOX+貝伐 vs. FOLFOX4次要終點(diǎn)：OS安全性FOLFOX4/XELOX+貝伐的非劣效性第九十九頁(yè)，共一百一十頁(yè)。結(jié)果(ji gu)：與單純化療相比，貝伐單不延長(zhǎng)期結(jié)腸癌DFSDe Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.無(wú)事件率1.00.80.60.40.

60、20.0061218243036424854606672時(shí)間 (月)FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev數(shù)據(jù)截止日期：2010.6.30 (最少隨訪3年)FOLFOX(N=966)FOLFOX4+Bev(N=980)XELOX+Bev(N=962)HR(95% CI)1.17(0.98,1.39)1.07(0.90,1.28)第一百頁(yè)，共一百一十頁(yè)。結(jié)果：與單純化療(hu lio)相比，貝伐單不延長(zhǎng)期結(jié)腸癌OSFOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev0.00.20.40.60.81.0無(wú)事件率061218243036424854606672時(shí)間 (月)FOLFO