性激素及避孕藥

1、2021/9/131性激素與口服避孕藥Gonadal Hormones and Oral Contraceptives廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院藥理教研室2021/9/132目的與內(nèi)容熟悉性激素的分類熟悉雌性激素、雄性激素、同化激素的生成、調(diào)節(jié)、作用、應(yīng)用與不良反應(yīng)了解月經(jīng)周期，及其與雌性激素的關(guān)系掌握雌激素與黃體酮的臨床應(yīng)用掌握常用口服避孕藥的分類、作用、應(yīng)用及不良反應(yīng)2021/9/133重點(diǎn)雌激素類藥的作用與臨床應(yīng)用孕激素類藥的作用與臨床應(yīng)用同化激素類藥的作用 口服避孕藥的分類、作用與臨床應(yīng)用2021/9/134難點(diǎn)性激素的生理（合成、調(diào)節(jié)）月經(jīng)與女性激素的關(guān)系口服避孕藥的應(yīng)用注意事項(xiàng)2021/9

2、/135性激素Gonadal Hormones 定義：為性腺分泌的激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。臨床用其人工合成品及衍生物。性激素的分泌調(diào)節(jié)：受下丘腦-腺垂體的調(diào)節(jié)。性激素對(duì)下丘腦及腺垂體的分泌功能有反饋調(diào)節(jié)作用，以維持性激素的動(dòng)態(tài)平衡。包括三種途徑：長(zhǎng)反饋、短反饋、超短反饋。 2021/9/136性激素的作用機(jī)制性激素與其相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用。性激素受體也存在于細(xì)胞核內(nèi)。與皮質(zhì)激素受體相似，性激素與其受體結(jié)合后，作用于DNA，影響轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生效應(yīng)。2021/9/137雌激素天然雌激素由卵巢分泌的雌二醇（estradiol），從孕婦尿中提取的雌酮（estrone）和雌三醇（es

3、triol）等2021/9/138人工合成雌激素合成雌激素為非甾體類雌激素，如己烯雌酚（diethylstilbestrol）和己烷雌酚（hexestrol）及氯三芳乙烯等。 半合成雌激素由甾體雌激素衍生而來，常用作避孕藥，如炔雌醇（ethinylestradiol）、炔雌醚（quinestrol）及戊酸雌二醇（estradiol valerate）等。ethinylestradioldiethylstilbestrol2021/9/139雌激素類藥生理作用對(duì)未成年女性，雌激素能促進(jìn)女性性征的發(fā)育和性器官的最后成熟。對(duì)成年婦女，參與月經(jīng)周期形成；促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，增加子宮對(duì)縮宮素敏感性。還可使

4、陰道上皮增生，淺表層細(xì)胞角化。2021/9/1310垂體GnRHGnRH從視上核釋放至垂體前葉促性腺激素水平卵泡周期卵巢激素水平子宮內(nèi)膜周期體溫短反饋下丘腦長(zhǎng)反饋月經(jīng)期月經(jīng)期分泌期月經(jīng)與性激素的分泌和調(diào)節(jié)2021/9/13112021/9/13122021/9/1313藥理作用大劑量：抑制下丘腦釋放GnRH和垂體釋放促性腺激素排卵 ，干擾催乳素作用、抗雄激素 水鈉潴留骨Ca2+沉積，加速骨骺閉合調(diào)血脂（降低低密度脂蛋白和膽固醇，增加高密度脂蛋白）降低糖耐量促進(jìn)凝血對(duì)青春期生長(zhǎng)發(fā)育有促進(jìn)作用。2021/9/1314體內(nèi)過程雌二醇口服吸收率低，故須注射給藥。其代謝物大部分以結(jié)合型經(jīng)腎排出，部分經(jīng)膽

5、汁排泄，并可形成肝腸循環(huán)。血漿蛋白結(jié)合率50%以上。己烯雌酚等合成品在肝內(nèi)破壞較慢，口服效果較好，作用較持久。2021/9/1315臨床用途絕經(jīng)期綜合征功能性子宮出血卵巢功能不全、閉經(jīng)、乳房脹痛前列腺癌、晚期乳癌、痤瘡骨質(zhì)疏松老年陰道炎、女陰干燥癥、避孕 2021/9/1316不良反應(yīng)常見食欲不振、惡心。從小劑量開始，逐漸增量，可減輕反應(yīng)。長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜過度增生及子宮出血。故有子宮出血傾向及子宮內(nèi)膜炎者慎用。注意排除惡性變。大劑量引起水鈉潴留而導(dǎo)致水腫。肝功能不良者可致膽汁淤積性黃疸。高血壓、腎功能不良者慎用或禁用。2021/9/1317氯米芬氯米芬（Clomifene）與己烯雌酚

6、的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似有較強(qiáng)的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性，為雌激素受體的部分激動(dòng)藥。它能促進(jìn)腺垂體分泌促性腺激素，誘發(fā)排卵。臨床用于功能性不孕癥、功能性子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、乳房纖維囊性疾病和晚期乳腺癌等。長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用可引起卵巢肥大，一般停藥后可恢復(fù)。卵巢囊腫者禁用。2021/9/1318他莫西芬他莫西芬（Tamoxifen）有較強(qiáng)的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性。能抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，其作用機(jī)制可能是與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)與雌激素受體結(jié)合，抑制依賴雌激素的腫瘤細(xì)胞。臨床應(yīng)用治療乳腺癌，對(duì)絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌有特效。不良反應(yīng)面部潮紅、惡心、嘔吐等。 2021/9/1319孕激素類藥天然孕激素為黃體酮（pr

7、ogesteron）。主要由黃體分泌，妊娠3個(gè)月后由胎盤大量分泌，直至分娩。2021/9/1320人工合成品甲地孕酮、甲羥孕酮、氯地孕酮、炔諾酮、炔諾孕酮、醋炔諾酮、雙醋炔諾醇等。甲地孕酮醋炔諾酮2021/9/13211促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生 2抑制子宮收縮3促進(jìn)乳腺腺泡發(fā)育 4抑制排卵 5利尿6升高體溫孕激素類藥生理及藥理作用2021/9/1322孕激素類藥生理作用生殖系統(tǒng)：助孕、安胎。乳腺：促進(jìn)腺泡生長(zhǎng)，為哺乳做準(zhǔn)備。藥理作用大劑量使LH分泌減少，起到抑制排卵的作用。產(chǎn)生輕度升溫作用。對(duì)代謝影響：為肝藥酶誘導(dǎo)劑；對(duì)抗醛固酮；促蛋白質(zhì)分解，增加尿素氮排泄。增加每分鐘通氣量，降低肺泡CO2分壓。20

8、21/9/1323體內(nèi)過程黃體酮口服后，經(jīng)胃腸和肝內(nèi)迅速破壞，故需內(nèi)注射或舌下給藥。大部分與血漿蛋白結(jié)合。其代謝產(chǎn)物主要是孕二醇，多與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎排出。2021/9/1324臨床應(yīng)用先兆性及習(xí)慣性流產(chǎn)功能性子宮出血原發(fā)性痛經(jīng)子宮內(nèi)膜異位癥：大劑量可使子宮內(nèi)膜腺體萎縮良性前列腺肥大和前列腺癌閉經(jīng)的診斷與治療2021/9/1325不良反應(yīng)較少，偶見惡心、嘔吐、頭暈、乳房脹痛及腹痛等。長(zhǎng)期應(yīng)用，可使子宮內(nèi)膜萎縮，月經(jīng)量減少，并易發(fā)生陰道真菌感染。大劑量progesterone可引起胎兒生殖器畸形。2021/9/1326抗孕激素類藥凡能干擾孕酮合成和阻斷孕酮作用的藥物統(tǒng)稱為抗孕激素類藥。孕酮受

9、體阻斷藥米非司酮（mifepristone）孕三烯酮（gestrinone）3-羥甾脫氫酶（3-SDH）抑制藥達(dá)那唑（danazol）曲洛司坦（trilostane）環(huán)氧司坦（epostane）阿扎斯?。╝zastene）。2021/9/1327 Mifepristone為norethisterone的衍生物，為孕激素受體的阻斷藥。 Mifepristone能拮抗progesterone對(duì)子宮內(nèi)膜的作用，導(dǎo)致內(nèi)膜脫落和月經(jīng)出現(xiàn)，發(fā)揮抗著床作用。還可抑制垂體促性腺激素的合成、分泌并抑制排卵。另外，還具有抗糖皮質(zhì)激素活性及較弱的雄激素活性。 主要用于抗早孕、房事后避孕和誘導(dǎo)分娩。 不良反應(yīng)少，少數(shù)

10、患者可發(fā)生子宮嚴(yán)重出血，偶有腹痛、惡心、嘔吐、皮疹等?？乖屑に仡愃幟追撬就╩ifepristone）2021/9/1328雄性激素藥天然的雄激素主要是由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌的睪酮（testosterone）。臨床多用人工合成的睪酮衍生物，如甲睪酮、丙酸睪酮、氟甲睪酮及苯乙酸睪酮等。2021/9/1329雄激素的分泌與調(diào)節(jié)下丘腦分泌GnRH垂體前葉分泌FSH和LHFSHLHInhibinTestosteroneTestosterone刺激精子生成(局部)睪丸支持細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞作用于輸精管及其他對(duì)睪丸酮敏感的部位僅對(duì)FSH僅對(duì)LH2021/9/1330生理及藥理作用生殖系統(tǒng) 促進(jìn)男性生殖器官和第二性征

11、的發(fā)育。大劑量可抑制垂體分泌促性腺激素、抗雌激素同化作用 促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成（同化作用），抑制蛋白質(zhì)的分解（異化作用），使肌肉增長(zhǎng)，體重增加，降低氮質(zhì)血癥。骨髓造血功能 較大劑量的雄激素可以刺激骨髓造血功能，特別是紅細(xì)胞生長(zhǎng)加速。2021/9/1331體內(nèi)過程睪丸酮（Testosterone）口服吸收后大部分在肝內(nèi)迅速破壞而失效。其主要代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合，隨尿排出。甲基睪丸酮（Methyltestosterone）不易被肝臟破壞，可口服，也可舌下給藥。2021/9/1332臨床應(yīng)用睪丸功能不足功能性子宮出血乳腺癌、卵巢癌和子宮肌瘤再生障礙性貧血2021/9/1333不良反應(yīng)女性患者長(zhǎng)期應(yīng)用

12、可引起男性化。偶見膽汁淤積性黃疸。因雄激素有水鈉潴留作用（水、鈉、鈣、磷潴留），故腎炎、腎病綜合征、高血壓及心力衰竭患者慎用。孕婦及前列腺癌患者禁用。2021/9/1334同化激素類藥物主要有苯丙酸諾(nandrolone phenylpropionate) 龍葵酸諾龍司坦唑醇（stanozolol）美雄酮（methandienone，去氫甲睪酮）苯丙酸諾司坦唑醇美雄酮2021/9/1335作用同化作用較強(qiáng)，雄激素樣作用較弱主要用于蛋白質(zhì)吸收不足或分解亢進(jìn)或蛋白質(zhì)損失過多的患者。也可用于糖皮質(zhì)激素引起的負(fù)氮平衡。2021/9/1336用途蛋白質(zhì)合成不足、分解亢進(jìn)、損失過多不良反應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用可引起

13、水鈉潴留，女性患者可發(fā)生男性化，偶見膽汁淤積性黃疸。腎炎、心力衰竭及肝功能不良者慎用。孕婦、高血壓及前列腺癌患者禁用。 2021/9/1337避孕藥生殖過程精子和卵子的形成、成熟、排放、受精、著床及胚胎發(fā)育避孕：凡能阻礙生殖過程中任何一個(gè)環(huán)節(jié)，都可達(dá)到避孕或終止妊娠的目的。2021/9/1338避孕藥（contraceptives）是指阻礙受孕或防止妊娠的一類藥物。分類主要抑制排卵避孕藥抗著床避孕藥男性避孕藥外用避孕藥2021/9/1339主要抑制排卵的避孕藥 多為不同類型的雌激素與孕激素配伍組成的復(fù)方制劑藥理作用（不受月經(jīng)周期的限制）抑制排卵：通過抑制GnRH的釋放，同時(shí)減少FSH和LH的分

14、泌抗著床作用：抑制子宮內(nèi)膜的增殖使子宮頸粘液粘稠度增加影響子宮和輸卵管的運(yùn)動(dòng)2021/9/1340分類短效口服避孕藥從月經(jīng)周期第5d開始，每晚服藥1片，連服22天，不能間斷。一般于停藥后24天就可以發(fā)生撤退性出血，形成人工月經(jīng)周期。長(zhǎng)效口服避孕藥是以長(zhǎng)效雌激素類藥物為主，配伍不同孕激素類而阻成的復(fù)方片劑。月經(jīng)來潮起第5天服1片，最初間隔20天，以后每月服1片。2021/9/1341長(zhǎng)效注射避孕藥復(fù)方甾體長(zhǎng)效注射劑：如復(fù)方己酸孕酮注射液和復(fù)方甲地孕酮注射液?jiǎn)渭冊(cè)屑に亻L(zhǎng)效注射劑，如甲孕酮(methylprogesterone)微晶水混懸液多相制劑雙相片或三相片植入劑、緩釋劑2021/9/1342不良反應(yīng)類早孕反應(yīng)子宮不規(guī)則性出血或閉經(jīng)乳汁減少、乳房腫塊凝血功能亢進(jìn) 可誘發(fā)血栓性靜脈炎、肺栓塞等，應(yīng)予注意。輕度損害肝臟2021/9/1343藥物相互作用肝藥酶誘導(dǎo)劑可影響避孕效果。長(zhǎng)期口服廣譜抗生素，可妨礙雌激素腸道重吸收，而影響避孕效果。與抗凝血藥合用可降低雙香豆素類藥的抗凝血作用。避孕藥可使三環(huán)類抗抑郁藥代謝減慢，合用時(shí)宜減少后者劑量。2021/9/1344抗著床避孕藥 也稱探親避孕藥作用主要使子宮內(nèi)膜發(fā)生各種功能和形態(tài)變化，使之不利于受精卵著床。一般用法14日內(nèi)，于同居當(dāng)晚或事后服用，連服14日。超過14日，應(yīng)在此基礎(chǔ)