丙戊酸鈉在農(nóng)村治療癲癇的演示文稿

1、丙戊酸鈉在農(nóng)村治療癲癇的演示文稿第一頁(yè)，共五十五頁(yè)。丙戊酸鈉在農(nóng)村治療癲癇的第二頁(yè)，共五十五頁(yè)。丙戊酸鈉丙戊酸鎂第三頁(yè)，共五十五頁(yè)。類(lèi)型：丙戊酸、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、 丙戊酰胺和丙戊酸及其鈉鹽的寡 聚復(fù)合物。劑型：膠囊、片劑、噴劑、口服液、 腸溶片、緩釋片和靜脈制劑等。藥物類(lèi)型和劑型第四頁(yè)，共五十五頁(yè)。激活GABA合成酶、抑制GABA分解酶增加GABA濃度；抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；調(diào)節(jié)電壓門(mén)控性鈉電流，降低細(xì)胞興奮性。VPA作用機(jī)制第五頁(yè)，共五十五頁(yè)。VPA藥代動(dòng)力學(xué) VPA口服平均生物利用度近100% 蛋白結(jié)合率高（85%95%） 生物半衰期：?jiǎn)嗡幹委煏r(shí)為917hr 有效血藥濃度：4010

2、0mg/L 達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間：24天 主要以葡萄糖醛酸的形式從尿中排出第六頁(yè)，共五十五頁(yè)。藥物相互作用丙戊酸本身沒(méi)有自身誘導(dǎo)作用，卡馬西平，苯妥英，苯巴比妥合用，會(huì)加速丙戊酸的代謝。如與卡馬西平、苯妥英或苯巴比妥合用，停用卡馬西平、苯妥英或苯巴比妥，丙戊酸的濃度會(huì)明顯升高。丙戊酸抑制其它藥物的氧化代謝。服用苯巴比妥病人如添加VPA，會(huì)使苯巴比妥濃度升高，而出現(xiàn)不良反應(yīng)。服用苯妥英或卡馬西平病人添加丙戊酸后，血清中苯妥英或卡馬西平濃度變化可以增加、減少或不變。丙戊酸能明顯抑制拉莫三嗪的代謝，因此拉莫三嗪與VPA合用時(shí)劑量可以減少一半。第七頁(yè)，共五十五頁(yè)。丙戊酸的臨床應(yīng)用第八頁(yè)，共五十五頁(yè)?？?癲 癇

3、 丙戊酸是廣譜抗癲癇藥，目前公認(rèn)是典型失神、肌陣攣和全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的首先藥。以往認(rèn)為丙戊酸對(duì)部分性發(fā)作療效不如卡馬西平和苯妥英，作為二線藥物選用。近年臨床觀察丙戊酸對(duì)部分性發(fā)作療效與卡馬西平、苯妥英和妥泰沒(méi)有明顯差別。特別是患者多種發(fā)作類(lèi)型并存時(shí)為最佳選擇。第九頁(yè)，共五十五頁(yè)。原發(fā)性全身性發(fā)作失神發(fā)作強(qiáng)直陣攣發(fā)作部分性發(fā)作 肌陣攣發(fā)作失張力發(fā)作 適應(yīng)癥 第十頁(yè)，共五十五頁(yè)。11原發(fā)性閱讀性癲癇青少年性肌陣攣性癲癇LGS嬰兒良性肌陣攣性癲癇獲得性癲癇性失語(yǔ)嬰兒重癥肌陣攣癲癇適應(yīng)癥綜合征第十一頁(yè)，共五十五頁(yè)。丙戊酸的劑量 成人 兒童口服起始劑量 500600 mg/日 20 mg/kg體重.日

4、 1015 mg/kg體重.日 口服維持劑量 5002500mg/日 2060 mg/kg體重.日 20 30 mg/kg體重.日 第十二頁(yè)，共五十五頁(yè)。癲癇持續(xù)狀態(tài) 丙戊酸鈉注射液15-30 mg/kg 靜脈推注后, 以1 mg/kg/h速度靜脈滴注維持。第十三頁(yè)，共五十五頁(yè)。VPA與其他AEDs聯(lián)合應(yīng)用 與卡馬西平合用：抗癲癇作用增加，毒副作用不增加。控制難治性部分性與繼發(fā)性全面性發(fā)作有效 。 與拉莫三嗪合用： VPA可延長(zhǎng)LTG的半衰期兩者有良好的協(xié)調(diào)性，常用于難治性癲癇。 不宜與苯巴比妥聯(lián)合使用。第十四頁(yè)，共五十五頁(yè)。停 藥停藥時(shí)機(jī)：完全控制癥狀35年 無(wú)腦部器質(zhì)性損害的病因停藥方法：

5、緩慢減量，減藥至停用的時(shí)間應(yīng)在1年以上每13個(gè)月減停目標(biāo)劑量1/31/4。第十五頁(yè)，共五十五頁(yè)。 偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛 雙相情感障礙，指既有躁狂又有抑郁發(fā)作的一類(lèi)心境障礙 其他精神疾病如氣功偏差所致精神障礙 錐體外系疾病 其他疾病如高熱驚厥、呃逆、心律失常、 艾滋病等VPA治療其他疾病第十六頁(yè)，共五十五頁(yè)。國(guó)外臨床療效觀察（1） 國(guó)外丙戊酸（德巴金）臨床觀察很多，系統(tǒng)臨床療效評(píng)估大多在上世紀(jì)七、八十年代。對(duì)失神發(fā)作、全面性發(fā)作有效率大約在80%左右。丙戊酸對(duì)兒童癲癇的應(yīng)用得到更廣泛的認(rèn)可。丙戊酸通常作為特發(fā)性和癥狀全面性發(fā)作和多種發(fā)作類(lèi)型的癲癇首先藥。第十七頁(yè)，共五十五頁(yè)。 近期報(bào)告

6、主要是VPA與其他抗癲癇藥比較。結(jié)論是對(duì)新診斷的全面性發(fā)作（包括繼發(fā)性）或部分性發(fā)作病人VPA的療效和卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥是一樣的。 2008年Gerstner總結(jié)VPA對(duì)所有類(lèi)型發(fā)作都有效。對(duì)新確診癲癇病人包括部分性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作、原發(fā)全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作療效和卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥是一樣的。VPA通常作為特發(fā)性和癥狀全面性發(fā)作和多種發(fā)作類(lèi)型的癲癇首先藥。國(guó)外臨床療效觀察（2）第十八頁(yè)，共五十五頁(yè)。國(guó)內(nèi)報(bào)告（1） 1983年謝光潔等（湖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)第八卷第三期）報(bào)告300治療各型癲癇的隨訪觀察?？傆行?5%，其中顯效56%。對(duì)典型大發(fā)作（76例）、失張力（10例）和肌

7、陣攣（8例）總有效率均在80%以上。對(duì)局限性發(fā)作（50例）有效率為76%。 第十九頁(yè)，共五十五頁(yè)。國(guó)內(nèi)報(bào)告（2） 1986年孫道開(kāi)在臨床兒科雜志上報(bào)告丙戊酸鈉治療小兒癲癇100例，對(duì)各種類(lèi)型癲癇均有效，控制59%，顯效21%，有效7%，總有效率為87%。對(duì)大發(fā)作和失神發(fā)作療效更好，本組該兩類(lèi)型79例，有效者達(dá)94%。第二十頁(yè)，共五十五頁(yè)。國(guó)內(nèi)報(bào)告（3） 1984年樂(lè)衛(wèi)東（周孝達(dá)，陳俊寧的研究生論文）在“新藥與臨床”上報(bào)告78例不同類(lèi)型的癲癇丙戊酸鈉單藥治療，64例患者的發(fā)作得到了完全控制或基本控制。丙戊酸鈉對(duì)失神性和強(qiáng)直一陣攣性發(fā)作的療效（顯效率90%）明顯優(yōu)于對(duì)部分性發(fā)作的療效（顯效率37%

8、）。并對(duì)腦電圖上的普遍性癇樣放電有顯著的抑制作用。 第二十一頁(yè)，共五十五頁(yè)。國(guó)內(nèi)近期觀察 完全控制 50.5%有效 39.6%總有效率 90.0%無(wú)效 4.0%惡化 5.9%洪震教授牽頭“丙戊酸鈉緩釋片（德巴金）治療癲癇的臨床觀察研究” 21家大醫(yī)院，990例癲癇患者，6個(gè)月的臨床觀察。第二十二頁(yè)，共五十五頁(yè)。丙戊酸鈉療效總結(jié)年代作者單位顯效總有效率1983年謝光潔湖南醫(yī)學(xué)院學(xué)56751984年樂(lè)衛(wèi)東上海瑞金醫(yī)院821984年侯郁馥哈醫(yī)大55.988.91986年卓安華廣州82.71986年孫道開(kāi)上海兒童醫(yī)院 80872000年朱世海江蘇省鹽城68.42001年陳英才大慶總醫(yī)院62.28020

9、01年崔堯元上海中山醫(yī)院72.386.22003年歐陽(yáng)珊廣州市兒童醫(yī)院85.72008年張文娟武漢82.52008年韓興凱寧夏醫(yī)學(xué)院83.32008年唐敦立湖南57.481.72009年洪震上海50.590總有效率：68.4% 到 90%第二十三頁(yè)，共五十五頁(yè)。常見(jiàn)不良反應(yīng) 胃腸反應(yīng)：可見(jiàn)食欲不振、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等。繼續(xù)治療這些癥狀有減輕的趨勢(shì)。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：可見(jiàn)頭痛、頭昏，鎮(zhèn)靜、失眠等，少數(shù)可誘發(fā)共濟(jì)失調(diào)、震顫，有些患者卻出現(xiàn)中樞興奮現(xiàn)象。丙戊酸鈉對(duì)認(rèn)知影響報(bào)道不一。體重增加比較常見(jiàn)脫發(fā)復(fù)視第二十四頁(yè)，共五十五頁(yè)。少見(jiàn)應(yīng)重視的不良反應(yīng) 肝功能損害：主要見(jiàn)于2歲以下兒童，特別

10、是合并用藥時(shí)。成人大約是1/40000。治療前、后肝功能。皮疹、皮膚搔癢，注意過(guò)敏反應(yīng)。丙戊酸可致血小板減少，干擾血小板功能。出現(xiàn)原因不明的皮下出血、青紫，應(yīng)該查血像。 出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐和腹痛時(shí)，應(yīng)該查淀粉酶，排除胰腺炎的可能性。 第二十五頁(yè)，共五十五頁(yè)。對(duì)女性的特殊不良反應(yīng) 偶而引起閉經(jīng)，少數(shù)可以發(fā)生多囊卵巢。致畸性：丙戊酸可以引起胎兒畸形。第二十六頁(yè)，共五十五頁(yè)。洪震教授牽頭的臨床觀察研究 消化道癥狀32例，1例嚴(yán)重嘔吐停藥神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：嗜睡（14例）、頭暈（17例）、頭痛（2例）、失眠（1例）均不嚴(yán)重，開(kāi)始有10例記憶力減退，逐漸好轉(zhuǎn)，一例學(xué)習(xí)成績(jī)下降停藥。肝功檢查4例轉(zhuǎn)氨酶升高，2例

11、停藥，2例保肝后繼續(xù)治療。 體重增加（27例）脫發(fā)（29例）手抖（10例）雙下肢浮腫（7例）月經(jīng)紊亂（6例，其中一例閉經(jīng)停藥）第二十七頁(yè)，共五十五頁(yè)。唐敦立收集986例丙戊酸治療的不良反應(yīng) 頭痛、頭昏、失眠、興奮 23.8%胃腸道反應(yīng) 16.8%脫發(fā) 2.5%體重增加 2.2%血小板減少 1.2%震顫或走路不穩(wěn) 1.1%肝功能異常 1.0%復(fù)視 0.9%皮疹 0.7%第二十八頁(yè)，共五十五頁(yè)。國(guó)內(nèi)有關(guān)丙戊酸不良反應(yīng)的報(bào)告2000年上海華山醫(yī)院報(bào)告5例VPA引起高血氨，其中一例出現(xiàn)意識(shí)障礙，5例均有肝功異常。2001年青島于 榮,解學(xué)孔報(bào)告一例丙戊酸鈉致可逆性聽(tīng)力損害。2001年山東平邑縣陳西萍報(bào)

12、告丙戊酸鈉致胃出血一例。2004年無(wú)錫市溫 浩等報(bào)告丙戊酸鈉緩釋片致狼瘡樣皮疹、藥物性肝炎一例。2005年河南省南陽(yáng)王書(shū)舉報(bào)告一例6歲患兒丙戊酸鈉致腦損傷。2006年北京兒童醫(yī)院吳潔報(bào)告丙戊酸鈉緩釋片致一例6歲癲癇患兒重癥多形紅斑。2006年四川成都報(bào)告一例丙戊酸鈉致8歲兒童高敏綜合征.2006年萊蕪市李云霞報(bào)告丙戊酸鈉致過(guò)敏一例。2007年解放軍63672 部隊(duì)門(mén)診部閆迎鴿報(bào)告丙戊酸鈉致小兒肝損害一例。第二十九頁(yè)，共五十五頁(yè)。結(jié) 論丙戊酸治療各種類(lèi)型癲癇療效明顯，不良反應(yīng)較少。國(guó)產(chǎn)丙戊酸鈉價(jià)格合理，每例病人一年費(fèi)用在200元左右。丙戊酸鈉屬常用處方藥，藥源充足?？梢灾鸩皆谵r(nóng)村推廣使用國(guó)產(chǎn)丙戊

13、酸鈉。 第三十頁(yè)，共五十五頁(yè)。丙戊酸鈉在農(nóng)村治療癲癇的有效性和安全性評(píng)估 607例一年隨訪 第三十一頁(yè)，共五十五頁(yè)。背景 （1） GCAE“示范項(xiàng)目”在中國(guó)農(nóng)村由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的基層醫(yī)師，用苯巴比妥治療驚厥性癲癇獲得成功?！笆痉俄?xiàng)目”已經(jīng)在中國(guó)15個(gè)省的79個(gè)縣進(jìn)行，3萬(wàn)多驚厥性癲癇病人正在接受苯巴比妥治療，同樣獲得良好反應(yīng)。第三十二頁(yè)，共五十五頁(yè)。 在“示范項(xiàng)目”實(shí)施過(guò)程發(fā)現(xiàn)有些病人因各種原因不適合苯巴比妥治療，因此需要考慮選用其他抗癲癇藥。為此我們選用國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的價(jià)格不貴，容易買(mǎi)到，廣譜抗癲癇藥丙戊酸鈉（VPA)進(jìn)行觀察。背景 （2）第三十三頁(yè)，共五十五頁(yè)。 2007年7月至2009年5月在廣西田

14、東縣和湖北天門(mén)市農(nóng)村地區(qū)進(jìn)行了丙戊酸鈉(VPA)治療各種類(lèi)型癲癇的療效及其不良反應(yīng)觀察。背景 （3）第三十四頁(yè)，共五十五頁(yè)。對(duì)象和方法 患者來(lái)自湖北省天門(mén)市和廣西田東縣農(nóng)村地區(qū)。由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院醫(yī)生進(jìn)行初篩，再經(jīng)神經(jīng)科醫(yī)師復(fù)查確診為癲癇后，按WHO“示范項(xiàng)目”模式，治療藥物改用VPA，進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪管理。第三十五頁(yè)，共五十五頁(yè)。入選標(biāo)準(zhǔn) 6歲至70歲，調(diào)查前12個(gè)月內(nèi)至少有過(guò)兩次以上（含2次）發(fā)作的各種類(lèi)型癲癇；患者及其監(jiān)護(hù)人同意進(jìn)行治療和觀察。 第三十六頁(yè)，共五十五頁(yè)。排除標(biāo)準(zhǔn) 有藥源性黃疸個(gè)人史或家族史患者、有肝病或明顯肝功能損害者；有血液病，腎功能損害及高血壓；對(duì)丙戊酸類(lèi)抗

15、癲癇藥有過(guò)敏史；存在進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾患；正在接受正規(guī)抗癲癇藥物治療的患者；伴有活動(dòng)性精神病患者；發(fā)作僅與酒精或藥物依賴(lài)有關(guān)者。 第三十七頁(yè)，共五十五頁(yè)。治療方法 本方案要求使用VPA單藥治療。對(duì)原來(lái)服用其他抗癲癇藥，發(fā)作未得到控制的患者，可以入組，在加用VPA后，逐漸撤掉其他抗癲癇藥，最終改為VPA單藥治療。入組前均詳細(xì)問(wèn)病史、進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并檢測(cè)肝功能和血常規(guī)。服VPA后第一個(gè)月及第六個(gè)月復(fù)查肝功能、血常規(guī)各一次。 第三十八頁(yè)，共五十五頁(yè)。VPA劑量成人：開(kāi)始治療時(shí)每日600mg，分3次服用，如無(wú)發(fā)作，維持此量。如仍有發(fā)作，繼續(xù)增加劑量，每次遞增200mg，直至能控制發(fā)作為止。每日最大劑

16、量不超過(guò)1600mg。兒童：開(kāi)始每日20mg/kg體重,分2-3次服用，如無(wú)發(fā)作，維持此量。如仍有發(fā)作，繼續(xù)增加劑量，每周增加5-10mg/kg,至能控制發(fā)作為止。每日最大劑量不超過(guò)30mg/kg體重。 第三十九頁(yè)，共五十五頁(yè)?；颊叩碾S訪和管理 接受VPA治療患者，為調(diào)整藥量、評(píng)估不良反應(yīng)、檢查依從性和發(fā)放藥物，開(kāi)始治療第二周末和一個(gè)月末各隨訪一次，以后每個(gè)月隨訪一次。主管醫(yī)師對(duì)患者的發(fā)作情況、服藥期間的不良反應(yīng)和依從性等按統(tǒng)一要求進(jìn)行記錄。 第四十頁(yè)，共五十五頁(yè)。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 以發(fā)作頻率改善為標(biāo)準(zhǔn)：VPA劑量達(dá)到維持劑量后，患者服藥滿6個(gè)月和12個(gè)月的發(fā)作頻率分別與治療前6個(gè)月、12個(gè)月內(nèi)的

17、發(fā)作頻率對(duì)比。 無(wú)發(fā)作:完全控制，無(wú)癲癇發(fā)作； 顯效:癲癇發(fā)作頻率減少75%； 有效:發(fā)作頻率減少50%75%； 無(wú)效:發(fā)作頻率減少50%； 加重:發(fā)作頻率增加25%以上。 無(wú)發(fā)作、顯效和有效三者之和為總有效率。第四十一頁(yè)，共五十五頁(yè)?；颊咭话闱闆r廣西湖北合計(jì)男（%）190 (61.5)205(68.8)395(65.1)女（%）119 (38.5)93 (31.2)212(34.9)年齡 中位數(shù)25歲29歲26歲病程 中位數(shù)6年4年5年首發(fā)年齡中位數(shù)17歲18歲17歲近1年發(fā)作中位數(shù)9次5次7次第四十二頁(yè)，共五十五頁(yè)。以往治療情況廣西湖北合計(jì)從未治療 例數(shù)（%）103 (33.3)119 (

18、39.9)222 (36.6)西藥 人次（%）168 (54.4)160 (53.5)328 (54.0)其他治 （中藥等）70 (22.6)87 (29.2)157 (25.8)從未治療過(guò)的病人(36.6%)略低于示范項(xiàng)目調(diào)查（41%）。第四十三頁(yè)，共五十五頁(yè)。調(diào)查前一周內(nèi)服藥情況 廣西湖北合計(jì)未治療例數(shù)(%)193(62.3)177(59.2)370(61.0)服AEDs人次(%)102(40.3）110(43.2)212(41.7)其他藥物 人次(%)22(7.4）19(6.4)41(6.9)治療缺口為 61%，與示范項(xiàng)目62.6%接近第四十四頁(yè)，共五十五頁(yè)。VPA療效從2007.06到

19、2009.05，607例中579例完成12個(gè)月VPA12個(gè)月單藥治療238例無(wú)發(fā)作（41%）164例 （28.3%）發(fā)作減少 75% 93例（16.1%）發(fā)作減少 50% 74% 總有效率 85.5% 第四十五頁(yè)，共五十五頁(yè)。治療6和12個(gè)月發(fā)作頻率改變發(fā)作頻率改變服藥滿6個(gè)月病人數(shù)（%）服藥滿12個(gè)月病人數(shù)（%）無(wú)發(fā)作249（42.3%）238（41.1%）發(fā)作減少7595（16.1%）164（28.3%）發(fā)作減少5075%100（16.9%）93（16.1%）發(fā)作減少50%75（12.8%）54（9.4%）發(fā)作增加2570（11.9%）30（5.1%）合計(jì)589（100%）579（100%

20、）總有效率：6個(gè)月為 75.3%；12個(gè)月達(dá) 85.5%第四十六頁(yè)，共五十五頁(yè)。治療6和12個(gè)月后發(fā)作頻率改變第四十七頁(yè)，共五十五頁(yè)。不良反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)41例 ：包括困倦、嗜睡、 疲乏、頭暈、震顫、 頭痛、記憶力減退) 消化系統(tǒng)反應(yīng)23例：上腹部不適、惡心、嘔吐、食欲不振 體重增加10例 轉(zhuǎn)氨酶升高7例，僅1例因轉(zhuǎn)氨酶升高終止治療。第四十八頁(yè)，共五十五頁(yè)。癥狀人次（%）困倦、嗜睡12（2.0）疲乏10（1.6）頭暈10（1.6）震顫4（0.7）頭痛3（0.5）記憶力減退2（0.3）神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 41人次第四十九頁(yè)，共五十五頁(yè)。消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 23人次癥狀例數(shù)（%）惡心嘔吐13（2.1）轉(zhuǎn)氨酶升高7