藥學(xué)服務(wù)簡(jiǎn)報(bào)XXXX年第4期doc-復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第

1、PAGE PAGE 8藥 學(xué) 服 務(wù) 簡(jiǎn) 報(bào)2010年第4期利妥昔單抗不良反應(yīng)【國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局文件】藥物警戒快訊為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心暨國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心編發(fā)的有關(guān)藥品不良反應(yīng)及藥品安全性方面的信息資料?，F(xiàn)根據(jù)2010年4月16日發(fā)布的藥物警戒快訊2010年第2期（總第79期），并結(jié)合我院實(shí)際藥品使用情況，精選相關(guān)內(nèi)容以供臨床用藥參考。美國(guó)FDA警告與TNF抑制劑相關(guān)的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）曾于2008年6月發(fā)布早期安全性警示信息，提示腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑可能與兒童和青少年發(fā)生淋巴瘤或其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。該信息是基于30例兒童和青少年惡性腫

2、瘤的病例報(bào)告,美國(guó)要求企業(yè)進(jìn)一步提交相關(guān)病例。TNFCimzia（certolizumab pegol）和Simponi（golimumab）。其中，Remicade經(jīng)批準(zhǔn)用于治療兒童克羅恩病，Enbrel和Humira被批準(zhǔn)用于治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。Cimzia（2008年上市）和 Simponi（2009年上市）未批準(zhǔn)用于兒童。近期，F(xiàn)DA完成了對(duì)48例兒童或青少年惡性腫瘤病例的分析。48例病例中，約一半為淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，其他包括白血病、黑色素瘤、實(shí)體器官癌。一些兒童罕見(jiàn)的腫瘤（如平滑肌肉瘤、肝惡性腫瘤和腎細(xì)胞癌）也有報(bào)道。48例病例中，11例死亡，死亡原因包括：

3、肝脾T-細(xì)胞淋巴瘤（9例）、T-細(xì)胞淋巴瘤 （1例）和敗血癥（1例）。FDA分析表明，與Remicade相關(guān)的惡性腫瘤報(bào)告率比淋巴瘤和所有腫瘤的背景發(fā)生率高，Enbrel報(bào)告率也高于淋巴瘤的背景發(fā)生率，但與所有惡性腫瘤的背景發(fā)生率接近。Humira和Cimzia的惡性腫瘤報(bào)告率沒(méi)有計(jì)算，因?yàn)閮嚎频氖褂昧亢苄　imponi當(dāng)時(shí)沒(méi)有被批準(zhǔn)，因此不在分析之列。由于惡性腫瘤事件的低報(bào)以及患者的暴露量無(wú)法準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)，因此，不同TNF抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)差異分析受到限制。48例患者中，大部分（88%）還使用了其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤，這些藥品的說(shuō)明書(shū)中也有關(guān)于淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)升高的警告。盡管存在其他風(fēng)險(xiǎn)因素

4、，TNF抑制劑在兒童和青少年中引起惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)仍不能忽視。FDA最終的結(jié)論是：使用TNF抑制劑發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高。但是，由于癌癥的發(fā)生相對(duì)罕見(jiàn)、使用TNF抑制劑的兒科患者有限以及合并治療藥的影響，F(xiàn)DA尚不能確定TNF抑制劑與惡性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)程度。目前，企業(yè)正在開(kāi)展長(zhǎng)期、觀察性的上市后研究，有望獲得新的數(shù)據(jù)。FDA也正在與企業(yè)合作，研究能夠進(jìn)一步明確該風(fēng)險(xiǎn)的方法。FDA以問(wèn)答形式對(duì)TNF抑制劑在兒童和青少年中引起惡性腫瘤的分析、評(píng)估情況進(jìn)行了說(shuō)明：1計(jì)算癌癥風(fēng)險(xiǎn)是以什么作為分母的？關(guān)于報(bào)告率的計(jì)算，所采用分母的是制藥商估算的國(guó)內(nèi)英夫利西單抗和依那西普的患者治療年的數(shù)字。2003-200

5、7年，英夫利西單抗在0-16歲患者中的用量為22,645治療年，1998-2007年依那西普在0-17歲患者中的用量為26,800治療年。針對(duì)不同的時(shí)間和年齡，報(bào)告率的分子分別為國(guó)內(nèi)15例兒科使用英夫利西單抗引起惡性腫瘤和6例兒童使用依那西普引起惡性腫瘤的病例。然而，不同TNF抑制劑導(dǎo)致惡性腫瘤的報(bào)告率無(wú)法直接進(jìn)行比較，因?yàn)榇蟛糠值乃幤诽幏蕉加糜陬净疾煌膊∏抑委熐闆r各異的患者。例如，主要用于兒童的英夫利西單抗被用來(lái)治療炎癥性腸道疾?。↖BD），而大多數(shù)依那西普都被用于治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）。計(jì)算報(bào)告率時(shí)，患者年齡和時(shí)間截止點(diǎn)都不相同。到目前為止，F(xiàn)DA掌握的腸外治療數(shù)據(jù)所基于的使用人

6、群非常有限。2歷時(shí)多少年收到了48例惡性腫瘤報(bào)告？具體是什么類型的惡性腫瘤以及各類腫瘤的病例分別是多少？自2001年至2008年的八年多時(shí)間里，F(xiàn)DA共收到了48例兒童惡性腫瘤病例（參見(jiàn)表1）。需要注意的是，10例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤兒童病例是出現(xiàn)在IBD患者當(dāng)中，這些患者還服用了6-巰基嘌呤或硫唑嘌呤。表1 2001-2008年FDA接到的報(bào)告中兒童惡性腫瘤類型惡性腫瘤類型病例數(shù)量惡性腫瘤類型病例數(shù)量肝脾T細(xì)胞淋巴瘤10腎細(xì)胞癌1非霍奇金氏淋巴癌7肝癌1霍奇金氏淋巴癌6轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌1白血病6惡性肥大細(xì)胞增生病1惡性黑素瘤3神經(jīng)母細(xì)胞瘤1甲狀腺癌3結(jié)直腸癌1基底細(xì)胞癌1卵黃囊瘤1淋巴瘤和急性骨髓

7、系白血病1脊髓發(fā)育不良1平滑肌內(nèi)瘤1膀胱癌1腎胚細(xì)胞瘤1總計(jì)483在IBD和JIA兒童患者中有多少癌癥病例？在同時(shí)使用了6-巰基嘌呤（很少用于治療風(fēng)濕癥病）的兒童中有多少病例？表2中顯示了在其適應(yīng)癥范圍內(nèi)使用TNF抑制劑出現(xiàn)惡性腫瘤的病例數(shù)量。所報(bào)告的13例病例（包括11例克羅恩病和2例潰瘍性結(jié)腸炎）中還同時(shí)使用了6-巰基嘌呤。表2 不同適應(yīng)癥惡性腫瘤病例數(shù)量接受TNF抑制劑治療的適應(yīng)癥病例數(shù)量強(qiáng)直性脊柱炎3克羅恩病21宮內(nèi)暴露于藥物2幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎15銀屑病關(guān)節(jié)炎1結(jié)節(jié)病1潰瘍性結(jié)腸炎4未知疾病14有多少JIA兒童患者使用了TNF抑制劑？在2008年2月接受英夫利西單抗治療的0-18歲兒童

8、患者估計(jì)有14,837名；2007年12月接受依那西普治療的0-17歲兒童患者有9,200名；2006-2007年接受為期兩年的阿達(dá)木單抗治療的0-16兒童患者為2,636名。5在JIA兒童患者中發(fā)生惡性腫瘤的背景情況是怎樣的？在使用了甲氨蝶呤的JIA兒童患者中呢？JIA兒童患者罹患惡性腫瘤的背景情況還不清楚，尚不確定JIA兒童患者是否會(huì)增加發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)于在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者中會(huì)增加淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，有關(guān)兒童患者的數(shù)據(jù)更加有限。此外，由于病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究中多種偏倚的存在，也難以從流行病學(xué)研究中估計(jì)出成人或兒童發(fā)生這一潛在風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度。6通過(guò)與普通人群背景發(fā)生率的

9、比較，將有關(guān)英夫利西單抗和依那西普的報(bào)告率做了比對(duì)。能否計(jì)算這些比率的置信區(qū)間？我們提供了發(fā)生率的點(diǎn)估計(jì)，但沒(méi)有置信區(qū)間。計(jì)算置信區(qū)間能反映數(shù)據(jù)的精確度，但由于不良事件報(bào)告系統(tǒng)的局限性，尤其是不知道低報(bào)的程度，因此還無(wú)法統(tǒng)計(jì)置信區(qū)間。7FDA通報(bào)中是僅包括美國(guó)的病例，還是也包括了境外的病例？FDA所通報(bào)的48例病例中包括了32例美國(guó)國(guó)內(nèi)的病例和16例境外的病例。8在報(bào)告的病例中，分別有多少例與依那西普、阿達(dá)木單抗和英夫利西單抗有關(guān)？接到的報(bào)告中有31例關(guān)于兒童服用英夫利西單抗發(fā)生惡性腫瘤的報(bào)告，其中包括10例IBD患者罹患肝脾T細(xì)胞淋巴瘤病例；有15例關(guān)于兒童服用依那西普發(fā)生惡性腫瘤的報(bào)告；有

10、2例關(guān)于阿達(dá)木單抗的報(bào)告。9在20例風(fēng)濕癥病例中，分別有多少人使用了依那西普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗？英夫利西單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗用于治療兒童風(fēng)濕癥而發(fā)生惡性腫瘤的病例分別為5例、14例和1例。10不同JIA分型的患者數(shù)量是多少？（JIA不是RA，并在其基因亞型中有很大的差異）不良事件報(bào)告系統(tǒng)接到的自發(fā)報(bào)告中，沒(méi)有通報(bào)這一方面的臨床細(xì)節(jié)。11惡性腫瘤是否與服用的劑量有關(guān)？從48例兒童惡性腫瘤病例來(lái)看，服用的劑量與惡性腫瘤之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。（美國(guó)FDA網(wǎng)站）美國(guó)通報(bào)利妥昔單抗致PML的新病例美國(guó)Genentech公司和Biogen Idec公司向醫(yī)護(hù)人員發(fā)布信息，通報(bào)了有關(guān)利妥昔單抗（商品名

11、：Rituxan/美羅華）導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）的新病例。利妥昔單抗和甲氨蝶呤聯(lián)用適用于治療對(duì)一種或多種腫瘤壞死因子抑制劑缺乏療效的中至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的患者，可作為復(fù)發(fā)或難治性、低度或?yàn)V泡型、CD20蛋白陽(yáng)性的B細(xì)胞非霍奇金氏淋巴瘤患者的單一治療藥，并且可以和CVP化療合用，作為CD20蛋白陽(yáng)性的濾泡型B細(xì)胞非霍奇金氏淋巴瘤的起始治療等。PML是一種罕見(jiàn)的進(jìn)行性脫髓鞘中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常常會(huì)導(dǎo)致死亡或重度殘疾。在HIV陽(yáng)性患者、免疫抑制性癌癥患者、接受器官移植患者和自身免疫疾病患者中都有關(guān)于PML的報(bào)告。當(dāng)前還沒(méi)有有效的預(yù)防或治療PML的手段。目前已收到關(guān)于接受利妥

12、昔單抗治療的RA患者出現(xiàn)PML的第三例報(bào)告。這一病例涉及一名73歲、被診斷為血清陰性RA并且病程長(zhǎng)達(dá)3年的女性患者。該患者在RA治療期間或之前使用的藥物有來(lái)氟米特、羥化氯喹和強(qiáng)的松，其他的醫(yī)療史包括高血壓、甲狀腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松癥、復(fù)發(fā)性支氣管炎和腦血管意外。2009年2月，她曾接受過(guò)一個(gè)療程的利妥昔單抗治療（1000mg，間隔2周服用1次），在用藥后的4-6個(gè)月出現(xiàn)了感覺(jué)遲鈍和共濟(jì)失調(diào)。根據(jù)臨床癥狀和核磁共振檢查結(jié)果，并通過(guò)多聚酶鏈反應(yīng)對(duì)腦脊髓液中JC病毒的檢測(cè)，該名患者被診斷為PML。這是首例無(wú)腫瘤壞死因子抑制劑治療史的RA患者使用利妥昔單抗后出現(xiàn)PML的報(bào)告。之前有2例RA患者使用利妥

13、昔單抗后被確診為PML的死亡病例，其中包括51歲和73歲的女性患者各一名。兩名患者均存在發(fā)生PML的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，包括為治療口咽部惡性腫瘤而接受了化療和放射治療，或在使用利妥昔單抗治療之前和治療期間長(zhǎng)期患有淋巴細(xì)胞減少癥。RA患者使用利妥昔單抗而發(fā)生PML的總體報(bào)告率較為罕見(jiàn)，大約10萬(wàn)名患者中有3例。但迄今的數(shù)據(jù)表明，接受利妥昔單抗治療的RA患者發(fā)生PML的風(fēng)險(xiǎn)是增加的。當(dāng)任何接受利妥昔單抗治療的患者出現(xiàn)新發(fā)的神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)時(shí)，醫(yī)師都應(yīng)該考慮進(jìn)行PML診斷，并應(yīng)采取與神經(jīng)病學(xué)專家會(huì)診、腦部核磁共振和腰椎穿刺等診斷措施。診斷為PML的患者應(yīng)停止使用利妥昔單抗。利妥昔單抗會(huì)導(dǎo)致致命的輸液反應(yīng)、腫瘤溶解癥候群（TLS）、嚴(yán)重的