抗菌藥臨床應(yīng)用管理常態(tài)化策略演示文稿

1、抗菌藥臨床應(yīng)用管理常態(tài)化策略演示文稿第一頁，共七十九頁。（優(yōu)選）抗菌藥臨床應(yīng)用管理常態(tài)化策略第二頁，共七十九頁。建立臨床應(yīng)用管理體系行政管理技術(shù)規(guī)范監(jiān)測監(jiān)控教育培訓(xùn)從醫(yī)務(wù)人員、管理人員和普通大眾入手，最終實現(xiàn)目標(biāo)完善抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有效措施和長效管理機(jī)制，促進(jìn)抗菌藥物臨床合理應(yīng)用能力和管理水平持續(xù)改進(jìn)2022/9/133第三頁，共七十九頁。措施得力質(zhì)量萬里行與抗菌藥應(yīng)用整治結(jié)合檢查制定了分級管理、指導(dǎo)原則和辦法那一條都離不開專家的支持，當(dāng)然也包括藥學(xué)界全力支持藥師作為醫(yī)療工作的重要技術(shù)支持系統(tǒng)，應(yīng)在處方合理性評價，促進(jìn)安全、有效、經(jīng)濟(jì)用藥，防止用藥失誤，濫用藥物，維護(hù)患者正當(dāng)用藥權(quán)益等方面

2、發(fā)揮更大的作用 2022/9/134第四頁，共七十九頁。整治活動的成績品種數(shù)和使用強(qiáng)度都明顯下降 品種由70余種（11年）下降到43種（12年） 使用率：住院由67.3%（10年）下降到54.2%（12年），清潔切口預(yù)防用藥率由95.4%下降到54.9%，其他手術(shù)從97.3%下降到77.5% 使用強(qiáng)度（ DDD/100人天）由2010年的77.6，下降到2012年的59.8為使管理常態(tài)化制定了標(biāo)準(zhǔn)治療指南2022/9/135第五頁，共七十九頁。完善管理制度和技術(shù)干預(yù)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法部長令84號， 分級管理（非限制、限制、特殊）是亮點抗菌藥臨床應(yīng)用專項整治 2010抗菌藥物臨床臨床應(yīng)用指

3、導(dǎo)原則細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)與抗菌藥物監(jiān)測網(wǎng)國家抗微生物治療指南 2022/9/136第六頁，共七十九頁。取得巨大成功國外認(rèn)可、祝賀中國取得的成績專業(yè)技術(shù)人員、企業(yè)的支持減輕負(fù)擔(dān)，耐藥菌下降，門診水平提升得到廣泛認(rèn)可對我國產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)改變帶來深刻影響對企業(yè)，世界生態(tài)的影響深遠(yuǎn)2022/9/137第七頁，共七十九頁。監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示院內(nèi)金黃葡萄球菌中MRSA檢出率達(dá)70%大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌對三代頭孢耐藥率超過50%大腸桿菌對喹諾酮類的耐藥率約70%ICU分離的鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥超過60%，甚至出現(xiàn)不少全耐藥的鮑曼不動桿菌多重耐藥相關(guān)的院內(nèi)感染，極易導(dǎo)致重癥肺炎，敗血癥治療的失敗加強(qiáng)合理用藥和臨

4、床病原學(xué)診斷水平，采取切實可行的院內(nèi)感染控防措施2022/9/138第八頁，共七十九頁。附加損害 指造成生態(tài)學(xué)不良影響 因抗菌藥選用不當(dāng)，出現(xiàn)耐藥菌株，導(dǎo)致耐藥菌的定植或感染。頭孢菌素或喹諾酮抗菌治療易造成 和環(huán)境和空氣污染一樣重要損害的風(fēng)險可以通過多種流行病學(xué)研究，針對不同的抗生素種類進(jìn)行評估 頭孢菌素相關(guān)與隨后的細(xì)菌感染:耐萬古霉素的腸球菌,產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷白桿菌,耐-內(nèi)酰胺酶類不動桿菌屬,以及艱難梭菌 喹諾酮類相關(guān)的細(xì)菌感染:MRSA感染,并增加革蘭陰性桿菌諸如銅綠假單孢菌（綠膿桿菌）的喹諾酮耐藥性。三代頭孢菌素與喹諾酮類似乎都不適合在醫(yī)院作為“主力”抗菌治療而持續(xù)應(yīng)用202

5、2/9/139第九頁，共七十九頁。2022/9/1310 產(chǎn)EBSLs率 年度 總DDDs 大腸埃希菌 肺炎克雷伯菌 平均 2006 101.57 35.5 23 29.25 2007 115.53 36.9 29.3 33.1 2008 139.63 39.2 20.4 29.8 2009 161.81 46.5 27 36.75 2010 191.05 44.6 31.6 37.6抗菌藥物總DDDs（萬日）與G產(chǎn)ESBLs率間的相關(guān)性第十頁，共七十九頁。關(guān)于進(jìn)一步開展全國抗菌藥物專項整治活動的通知2013-5-7繼續(xù)開展專項整治活動 品種規(guī)定，臨床應(yīng)用情況調(diào)查，感染科設(shè)置，完善技術(shù)支撐體系

6、，分級管理制度,杜絕違規(guī)越級處方；目錄動態(tài)管理，清退存在安全隱患、療效不確定、耐藥嚴(yán)重、性價比差和違規(guī)的品規(guī)，退、換的不得再入目錄加大指標(biāo)管制力度 使用率不超過：住院60%，門診20%，急診40%更加嚴(yán)格、針對性強(qiáng)的監(jiān)督措施和指標(biāo)管理常態(tài)化2022/9/1311第十一頁，共七十九頁。2022/9/13 12微生物和疾病 首選藥物 備用藥物格蘭陽性球菌 葡萄球菌 不產(chǎn)酶株 青霉素 頭孢一、林可 產(chǎn)酶株 耐酶青霉素 頭孢一、林可 耐甲氧西林株 萬古 萬古利福平 萬古慶大 環(huán)丙 磷霉素 骨髓炎 克林 環(huán)丙格蘭陰性球菌 淋球菌 諾氟沙星 大環(huán)、四、頭孢氨芐舒 腦膜炎球菌 青霉素SD 氯霉素、頭孢呋辛、

7、噻肟、曲松格蘭陰性桿菌 大腸桿菌 慶大 環(huán)丙、阿米、哌拉、頭二、氨芐舒 克雷伯桿菌（肺炎桿菌） 慶大、四 阿米、哌拉、氧氟沙星、氨芐舒 銅綠假單胞菌 尿道感染 環(huán)丙、慶大 派拉、妥布、阿米、多黏類 其他感染 羧芐慶大、環(huán)丙 阿米、哌拉慶大、頭三、多黏類 抗菌藥的選擇入門第十二頁，共七十九頁。青霉素類高效、低毒、臨床應(yīng)用廣泛。一般用量下毒性不明顯，但大劑量注射對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的毒性，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括過敏性休克等芐星青霉素抗菌譜與青霉素相仿，更為長效，吸收較慢，維持時間長。血濃度較低，不能用于重急性感染，僅于敏感菌所致的輕中度感染，風(fēng)心病及風(fēng)濕熱病人的長期治療。我國基藥2012版目錄：青霉素、

8、芐星青霉素、苯唑西林、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、阿莫西林克拉維酸鉀（價格相對偏高）2022/9/1313第十三頁，共七十九頁。14不耐酶青霉素青霉素G：對鏈球菌屬包括A組鏈球菌、草綠色鏈球菌及肺炎鏈球菌等具高度抗菌活性，肺炎鏈球菌近年來出現(xiàn)耐藥株（PISP、PRSP）臨床適應(yīng)證：首選：溶鏈、肺球、腦膜炎球菌所致肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎，螺旋體所致的梅毒、鉤端螺旋體其他病原體所致的氣性壞疽、淋病、鼠咬熱不良反應(yīng)主要為過敏反應(yīng)：過敏性休克、皮疹、藥物熱等其他不良反應(yīng)發(fā)生率低青霉素仍為許多感染的首選藥，價廉，除過敏反應(yīng)外，不良反應(yīng)少，各級醫(yī)院必備抗菌藥2022/9/13第十四頁，共七十九頁。15化

9、膿性咽炎、扁桃體炎的抗菌治療常見病原菌：化膿性鏈球菌抗菌藥選用：首選青霉素可選頭孢菌素阿奇霉素、克林霉素：細(xì)菌耐藥性高避免選用氨基糖苷類如慶大霉素：耐藥盡可能不選喹諾酮類：敏感性差；控制喹諾酮類的適應(yīng)證，減少耐藥菌產(chǎn)生2022/9/13第十五頁，共七十九頁。16耐酶青霉素常用品種：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林抗菌作用：對甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）具抗菌活性對表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌等革蘭陽性球菌具有良好抗菌活性G-菌對其耐藥，MRSA對其耐藥臨床適應(yīng)證：MSSA所致敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染，對于MSSA感染療效優(yōu)于萬古霉素苯唑西林每日46g，分34

10、次靜滴，嚴(yán)重感染可加至12g/d2022/9/13第十六頁，共七十九頁。氨芐西林、阿莫西林氨芐西林和阿莫西林的抗菌譜較青霉素更廣泛，毒性極低，且前者更易產(chǎn)生耐藥性。阿莫西林口服吸收快且完全，生物利用度達(dá)60 75%對化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌有較強(qiáng)活性，但遜于青霉素。對多數(shù)葡萄球菌感染無效，對腸球菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素首選：腸球菌、李斯特、流感嗜血桿菌所致腦膜炎、肺部感染、尿路感染等其他：溶鏈、肺球、傷寒沙門菌所致呼吸道感染、傷寒、心內(nèi)膜炎等 阿莫西林臨床多用 2022/9/1317第十七頁，共七十九頁。18哌拉西林對銅綠假單胞菌具良好抗菌活性，對腸球菌的作用低于氨芐西林臨

11、床適應(yīng)證：銅綠假單胞菌和各種敏感G桿菌所致的敗血癥，呼吸道、尿路、膽道、腹腔，婦科、皮膚、軟組織感染，骨、關(guān)節(jié)感染中性粒細(xì)胞減少癥和免疫缺陷患者的感染嚴(yán)重感染，常與氨基苷類合用 二級醫(yī)院應(yīng)備有2022/9/13第十八頁，共七十九頁。19青霉素、頭孢菌素皮試臨床約有1%10%對-內(nèi)酰胺類抗生素出現(xiàn)過敏反應(yīng)青霉素規(guī)定需做皮試使用青霉素前須詳細(xì)詢問病史既往用藥史及藥物過敏史，包括青霉素類及其他藥物食物過敏史過敏性疾病史如過敏性哮喘，家族史頭孢菌素與青霉素類交叉過敏發(fā)生率3% 6（10% 20%） 青霉素過敏者，慎用頭孢菌素；如有青霉素嚴(yán)重過敏史者，禁用頭孢菌素頭孢菌素皮試無規(guī)定，也無國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)按說明

12、書規(guī)定，主張做：用什么，做什么（300g/ml，NS）2022/9/13第十九頁，共七十九頁。20頭孢菌素特性比較G+菌G-菌銅綠腎毒性酶穩(wěn)定一代+二代+三代+/+四代+2022/9/13第二十頁，共七十九頁。一代頭孢特點： 對G+（除腸球菌、MRSA外）有良好抗菌作用；對G-作用較差，少數(shù)大腸、肺桿等有活性 對-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 T1/2大多較短，不易進(jìn)腦脊液（CSF） 對腎臟有一定毒性品種：頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉啶、 頭孢羥氨芐（口服）2022/9/1321第二十一頁，共七十九頁。一代頭孢適應(yīng)證頭孢唑林 ：血濃度高，T1/2略長，對酶穩(wěn)定性相對較高，可作為外科手術(shù)的預(yù)防用藥頭孢氨芐 ：抗

13、菌作用略差,用于輕中度呼吸道、尿路、皮膚感染頭孢拉定 ：抗菌譜及適應(yīng)證同頭孢氨芐頭孢羥氨芐：口服頭孢硫脒：體外對腸球菌有抗菌活性2022/9/1322第二十二頁，共七十九頁。二代頭孢特點 對G+菌作用與一代相似，對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌有較好的抗菌作用，對綠膿無活性 對-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定 在腦脊液中達(dá)一定濃度 腎毒性輕適應(yīng)癥 敏感菌所致呼吸道、尿路、腹腔、中樞感染頭孢呋辛（鈉、酯）2022/9/1323第二十三頁，共七十九頁。三代頭孢特點 對葡萄球菌的作用較一、二代弱，對G-菌包括腸桿菌科中的耐藥菌具強(qiáng)大抗菌作用，部分品種對銅綠假單胞菌作用良好 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 腦脊液中達(dá)一定濃度 基本無腎毒性品種：

14、 頭孢噻肟、頭孢曲松 頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢地秦、頭孢唑肟、頭孢匹胺頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢泊肟（后3者口服）2022/9/1324第二十四頁，共七十九頁。頭孢曲松/頭孢噻肟 對大腸桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，對G-菌有良好作用。糞淋球菌和MRSA對曲松耐藥約40%的藥物由肝膽系統(tǒng)排泄頭孢曲松 T1/2 68h 可透過血腦屏障，進(jìn)入羊水和骨骼；約2/3經(jīng)腎、1/3由肝原型排出，尿和膽汁中濃度較高G-菌對噻肟 耐藥率較高，以ESBLs 、 CTX-M型為主 T1/2 1h適應(yīng)癥：敏感菌和PISP（青霉素中介）所致呼吸道、尿路、肝膽系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染2022/9/1325第二十五頁，共

15、七十九頁。頭孢他啶對G+菌作用與一代相似或差對G-菌作用突出，對銅綠假單胞菌作用較強(qiáng)，超過其他-內(nèi)酰胺類和氨基苷類腸球菌、MRSA、李斯特菌、難辨梭狀芽孢桿菌和脆弱擬桿菌對其耐藥體內(nèi)分布廣泛，心肌中也有一定濃度體內(nèi)不代謝，原型經(jīng)腎排泄， T1/2 2h 遇碳酸氫鈉不穩(wěn)當(dāng)，不宜配伍2022/9/1326第二十六頁，共七十九頁。2022/9/1327項目呋 辛唑 啉曲 松他 啶拉 定氨 芐報告總數(shù) 5463 30752 52604 15383 586 552 致死數(shù) 81 1.5% 354 1.2% 260 0.5% 68 0.4% 2 0.3% 1 0.2% 腎衰數(shù)153 2.8%795 2.6

16、% 357 0.7% 139 0.9% 1 0.2% 2 0.4%FDA Medwatch系統(tǒng)收集的頭孢類抗菌藥物的ADR報告數(shù)2003年第4季度至2012年第3季度FDA Medwatch系統(tǒng)收集到的6種頭孢類抗菌藥物的ADR報告數(shù)第二十七頁，共七十九頁。28含酶抑制劑復(fù)方的要求藥動學(xué)：合劑的兩個藥物的T1/2應(yīng)接近藥效學(xué)：兩藥的比例應(yīng)合理，達(dá)到最大的抑菌作用2022/9/13第二十八頁，共七十九頁。29酶抑制劑舒巴坦 （Sulbactam)克拉維酸（Clavulanic acid)他唑巴坦（Tazobactam)酶抑制劑作用抑制質(zhì)粒編碼-內(nèi)酰胺酶（包括廣譜頭孢他啶和頭孢噻肟水解酶）。強(qiáng)度：

17、他唑巴坦克拉維酸舒巴坦通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦對不動桿菌屬具良好抗菌活性擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性不增強(qiáng)對-內(nèi)酰胺類藥物敏感的細(xì)菌的抗菌活性2022/9/13酶抑制劑第二十九頁，共七十九頁。30含酶抑制劑復(fù)方的適應(yīng)證產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染中重度感染的經(jīng)驗治療需氧菌與厭氧菌的混合感染口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療不推薦用于-內(nèi)酰胺類敏感菌感染、非產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染2022/9/13第三十頁，共七十九頁。31阿莫西林/克拉維酸（5:1）有靜脈及口服制劑氨芐西林/舒巴坦 （2:1） 腎功能損害者必須調(diào)整劑量哌拉西林/他唑巴坦（8:1）替卡西林/克拉維酸（15:1、15:2）阿莫西林/美洛西林

18、/哌拉西林舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦 （2:1、1:1 ） 常用含酶抑制劑復(fù)方2022/9/13第三十一頁，共七十九頁。32含酶抑制劑復(fù)方比較腸桿菌科細(xì)菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌厭氧菌鏈球菌屬MRSA阿莫西林/克拉維酸+氨芐西林/舒巴坦+哌拉西林/他唑巴坦+替卡西林/克拉維酸+NA+頭孢哌酮/舒巴坦+2022/9/13第三十二頁，共七十九頁。碳青霉烯類抗菌譜廣 對G+ G-對需氧菌和厭氧菌具有抗菌作用 有較好的耐酶性能，與其他-內(nèi)酰胺類較少出現(xiàn)交叉耐藥治療呼吸道、尿路、皮膚、腹腔和盆腔等部位感染，總有效率為80%。主要用于：產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的反復(fù)發(fā)作性或復(fù)雜感染對厭氧菌作用優(yōu)異，對銅綠假單胞菌

19、無效亞胺培南、美羅培南、厄他培南2022/9/13332022/9/1333第三十三頁，共七十九頁。亞胺培南-西司他汀抗菌譜廣 對G+ G-需氧菌和厭氧菌具有抗菌作用 有較好的耐酶性能，與其他-內(nèi)酰胺類較少出現(xiàn)交叉耐藥西司他汀是腎肽酶抑制劑，使亞胺培南在腎不受破壞和減少排泄。腎功不全需調(diào)整劑量T1/2 約1h偶引起偽膜性腸炎2022/9/1334第三十四頁，共七十九頁。單環(huán)-內(nèi)酰胺類-氨曲南主要作用于PBP3,抑制細(xì)胞壁合成。 對一些G菌（大腸、克雷伯奇異變形、銅綠假單胞等）有抗菌作用，抗-內(nèi)酰胺酶性能較強(qiáng)，對一些耐-內(nèi)酰胺類菌株有效，與氨基苷類合用可加強(qiáng)對銅綠假單胞菌和腸桿菌屬的作用T1/2

20、 1.7h用于呼吸道、皮膚軟組織、腹腔、婦科、胸腔感染和敗血癥與青霉素不存在交叉過敏，但仍慎用；孕婦慎用與氨基苷類合用腎毒性相對增強(qiáng)2022/9/1335第三十五頁，共七十九頁。大環(huán)內(nèi)酯類的特點（2-1）通常是抑菌劑，高濃度對很敏感細(xì)菌具殺菌作用抗菌譜窄 需氧G+和G-球菌和桿菌、部分厭氧菌、不典型病原體不同品種間交叉耐藥 僅5%青霉素敏感對大環(huán)內(nèi)酯耐藥，而60%青霉素耐藥株對其耐藥堿性環(huán)境中抗菌活性較強(qiáng) 尿路感染時要堿化尿液（非離子化藥物對細(xì)胞有較高滲透力，pH偏堿性時其抗微生物作用增強(qiáng)）血藥濃度低 在前列腺濃度相對較高，為血漿濃度的40%，母乳濃度也較高2022/9/1336第三十六頁，共

21、七十九頁。大環(huán)內(nèi)酯類的特點（2-2）藥物不易透過血腦屏障主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行肝腸循環(huán)毒性低微，主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和肝功能損害口服給藥時不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物細(xì)胞內(nèi)濃度細(xì)胞外濃度，有利于殺滅細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體由于過度使用，造成耐藥菌株的日益增多。不同品種之間存在交叉耐藥性2022/9/1337第三十七頁，共七十九頁。2022/9/1338 吸收 分布 排泄紅霉素易被胃酸破壞，腸道吸收組織和體液中有廣泛的分布，除腦脊液外，均可達(dá)抗菌有效濃度主要經(jīng)膽汁排泄，部分腸道重吸收，尿液排出715羅紅霉素耐酸，生物利用度高7285，進(jìn)食使吸收減少滲透性好T1/2較長，8.415.5h，膽管、肺

22、、尿排泄克拉霉素胃酸穩(wěn)定，有首過效應(yīng)，生物利用度僅為 5055，代謝產(chǎn)物具活性，食物不改變吸收組織和細(xì)胞穿透性好尿液濃度高阿奇霉素胃酸穩(wěn)定，吸收迅速，生物利用度3740，T1/24872h（4068）組織濃度為血藥濃度10100倍主要以原形自膽管、小部分自尿排出大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點第三十八頁，共七十九頁。2022/9/1339紅霉素金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、脆弱擬桿菌和梭狀桿菌以外的厭氧菌軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、螺旋體羅紅霉素對流感桿菌、卡他莫拉菌的作用比紅霉素弱，對厭氧菌與紅霉素相仿，對嗜肺軍團(tuán)菌作用略強(qiáng)于紅霉素克拉霉素

23、對G+菌的抗菌活性最強(qiáng)，對流感桿菌的抗菌活性較紅霉素增高，對嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、溶脲脲原體最強(qiáng)阿奇霉素對大多數(shù)革蘭陽性菌抗菌活性較紅霉素強(qiáng)，對革蘭陰性菌的抗菌活性明顯增強(qiáng)，部分腸桿菌科細(xì)菌敏感，對肺炎支原體作用最強(qiáng)大環(huán)內(nèi)脂類抗菌譜和抗菌活性第三十九頁，共七十九頁。大環(huán)內(nèi)酯類ADR胃腸道反應(yīng)： 腹痛、腹脹、惡心、嘔吐 機(jī)制：內(nèi)酯環(huán)C3及C5位上的雙甲基氨結(jié)構(gòu)能誘發(fā)胃腸蠕動素釋放而刺激胃腸蠕動。肝損害： 以膽汁淤積為主，亦可發(fā)生肝實質(zhì)損害耳毒性： 耳聾為主，聽力下降，前庭功能受損 劑量高于4g時易發(fā)生 用藥1 2周時出現(xiàn) 老年腎功能不良者發(fā)生機(jī)會多靜脈給藥?？梢娧ㄐ造o脈炎，肌肉或皮下注射會引

24、起劇痛、局部硬結(jié)甚至壞死心臟毒性：心電圖復(fù)極異常、Q-T間期延長、惡性心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速藥疹、藥物熱溶血性貧血、間質(zhì)性腎炎、腎功能衰竭等罕見2022/9/1340第四十頁，共七十九頁。大環(huán)內(nèi)酯類的藥物相互作用只有紅霉素和克拉霉素細(xì)胞色素p450酶的抑制劑，可使很多藥物清除率降低： 茶堿類 地高辛 卡馬西平 環(huán)孢素 阿司咪唑 西沙必利 華法林2022/9/1341第四十一頁，共七十九頁。大環(huán)內(nèi)酯類-臨床需求鏈球菌感染：咽炎、猩紅熱、丹毒（用于青霉素過敏患者）百日咳：攜帶者的治療/密切接觸人員的預(yù)防白喉： 根除白喉棒狀桿菌 不能改變白喉棒狀桿菌急性感染進(jìn)程幽門螺桿菌：克拉霉素應(yīng)用最廣

25、性傳播性疾?。⊿TD）社區(qū)獲得性肺炎（CAP）。地紅霉素的適應(yīng)癥中提到 2022/9/1342第四十二頁，共七十九頁。 泌尿生殖系統(tǒng)感染-支原體感染 相關(guān)疾病 敏感試驗/紅霉素 肺炎支原體 （M.pneumoniae） 人型支原體 （M.hominis） 解脲支原體 （M.ureaplasma） 發(fā)酵支原體 （M.fermentans） *阿奇霉素和克林霉素敏感 *可有部分耐藥支原體肺炎盆腔炎、腎盂腎炎盆腔炎、流產(chǎn)后發(fā)熱、產(chǎn)后熱非淋菌尿道炎、尿道前列腺炎、附睪炎、反復(fù)自發(fā)性流產(chǎn)、死胎發(fā)熱、嘔吐、腹瀉和關(guān)節(jié)感染敏感耐藥敏感*耐藥*2022/9/1343第四十三頁，共七十九頁。 相關(guān)疾病 治療 泌

26、尿生殖系統(tǒng)感染-衣原體感染 泌尿生殖系統(tǒng)感染:尿道炎、子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、附睪炎及性病淋巴肉芽腫沙眼和包含體結(jié)膜炎新生兒/嬰幼兒感染:結(jié)膜炎、肺炎沙眼衣原體紅霉素2g/日，分4次，2 3周阿奇霉素1g/日羅紅霉素0.15g日2次克拉霉素0.5g日2次 7 14天0.5%紅霉素軟膏紅霉素40mg/kg.d，4次/日 共10 14天。 2006美國CDC性傳播疾病指南推薦衣原體感染的治療方案阿奇霉素是治療沙眼衣原體感染的一線選擇William M. Geisler et al. Clin Infect Dis 2007；44s77-s832022/9/1344第四十四頁，共七十九頁?？肆置顾匚?/p>

27、 IV和口服 快速和完全吸收(F =90%)，食物對吸收影響極小不是大環(huán)內(nèi)酯類外派泵的底物，對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的外排機(jī)制菌株，對克林霉素仍敏感 分布無論P(yáng)O還是IV血清濃度極佳 廣泛分布于各種體液及包括骨骼在內(nèi)的組織中，腦脊液中不能達(dá)到有意義的濃度可透過胎盤，滲入乳汁，禁用于孕婦及嬰兒排泄主要在肝臟代謝，嚴(yán)重肝功能衰竭者可能發(fā)生積蓄，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量代謝產(chǎn)物主要從尿和膽汁排泄。T1/2 2.53h透析時不被清除2022/9/1345第四十五頁，共七十九頁。 臨床需求體內(nèi)分布：骨髓組織濃度最高臨床應(yīng)用 -對需氧的G球菌及較敏感的厭氧菌引起的嚴(yán)重感染 -敏感細(xì)菌引起的骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染 -盆、腹腔感染

28、的聯(lián)合治療（覆蓋厭氧菌）需要注意厭氧菌對其耐藥性增加的問題沒有臨床合并應(yīng)用的指征 克林霉素、紅霉素與氯霉素雖結(jié)構(gòu)不同，但它們均作用于同一部位，從而這些抗生素之一對核糖體結(jié)合均可抑制其它兩藥與該核糖體的相互作用。2022/9/1346第四十六頁，共七十九頁。臨床常見抗感染藥對P450酶的抑制劑CYP1A2 環(huán)丙沙星、氟喹諾酮CYP2C19 氯霉素、酮康唑、丙磺舒CYP2C9 氟康唑、伏立康唑、異煙肼CYP2D6 特比萘芬CYP3A4、5、7 克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、泰利霉素、紅霉素、氟康唑、氯霉素、諾氟沙星、伏立康唑2022/9/1347第四十七頁，共七十九頁。臨床常見抗感染藥對P450酶的

29、誘導(dǎo)劑CYP1A2 萘夫西林CYP2B6 利福平CYP2C8 利福平CYP2C19 利福平CYP2D6 利福平CYP2E1 異煙肼CYP3A4、5、7 利福布汀、利福平2022/9/1348第四十八頁，共七十九頁。清潔手術(shù)預(yù)防用藥抗菌藥物推薦作為某些手術(shù)中的預(yù)防用藥但在醫(yī)療實踐中，手術(shù)預(yù)防用藥經(jīng)常無適應(yīng)證而用藥不必要的預(yù)防用藥增加了患者暴露于抗菌藥物的機(jī)會提高了發(fā)生ADR的可能性和促成微生物耐藥性的產(chǎn)生2022/9/1349第四十九頁，共七十九頁。2022/9/1350手術(shù)預(yù)防用藥的目的和指征預(yù)防手術(shù)部位感染。指發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染指征 易感因素多 手術(shù)創(chuàng)傷大，時間長 術(shù)中污染

30、多一般清潔切口手術(shù)（頭頸、軀干、四肢的體表，無植入的腹股溝疝修補(bǔ)，甲狀腺腺瘤、乳腺纖維腺瘤切除等）大多無須使用第五十頁，共七十九頁。2022/9/1351預(yù)防使用適應(yīng)證2類清潔-污染切口及部分3類污染切口（進(jìn)入胃腸道、呼吸道、女性生殖道）清潔手術(shù)時間長、創(chuàng)傷大、一旦感染后果嚴(yán)重（開顱、心臟和大血管、門脈高壓癥）植入物有感染高危因素第五十一頁，共七十九頁。2022/9/1352預(yù)防用藥基本原則外科預(yù)防用藥不能代替嚴(yán)格的消毒技術(shù)和無菌操作手術(shù)感染預(yù)防用藥應(yīng)在術(shù)前半2h，手術(shù)超過3h加一次清潔小手術(shù)一般不給預(yù)防用藥。一旦發(fā)生感染將引起手術(shù)失敗等嚴(yán)重后果的清潔手術(shù)，預(yù)防用藥不超過24h污染手術(shù)一般用藥

31、3天第五十二頁，共七十九頁。2022/9/1353手術(shù)部位抗菌藥選擇頭頸部手術(shù)經(jīng)口咽部黏膜切口的大手術(shù)心臟手術(shù)血管手術(shù)乳房腹外疝手術(shù)應(yīng)用植入物或假體手術(shù)骨科手術(shù)胸外手術(shù)一代頭孢一代頭孢甲硝唑一、二代頭孢、曲松一代頭孢一代頭孢一代頭孢一、二代頭孢一、二代頭孢一、二代頭孢、曲松常見手術(shù)預(yù)防感染用抗菌藥 （2-1）第五十三頁，共七十九頁。2022/9/1354手術(shù)部位抗菌藥選擇胃十二指腸手術(shù)膽道手術(shù)闌尾手術(shù)結(jié)、直腸手術(shù)泌尿系手術(shù)婦科手術(shù)二代頭孢二代頭孢，有反復(fù)感染史者可選曲松、哌酮、哌酮-舒巴坦二代頭孢或噻肟；甲硝唑二代頭孢或曲松/噻肟；甲硝唑二代頭孢；環(huán)丙沙星二代頭孢或曲松/噻肟；甲硝唑常見手術(shù)預(yù)

32、防感染用抗菌藥 （2-2）注意：對頭孢過敏者可選克林；MRSA發(fā)生率高的單位，如進(jìn)行異物植入手術(shù)，可選用萬古霉素預(yù)防感染。氟喹諾酮除泌尿系手術(shù)外，不得做其他系統(tǒng)預(yù)防用藥第五十四頁，共七十九頁。2022/9/1355圍手術(shù)預(yù)防用抗菌藥的問題適應(yīng)證掌握不嚴(yán)，使用率過高藥物選擇不合理聯(lián)合用藥過多用藥時機(jī)不當(dāng)用法用量不規(guī)范第五十五頁，共七十九頁。2022/9/1356預(yù)防使用利益/風(fēng)險評價利益：降低或杜絕感染，減少麻煩。有利于患者、醫(yī)者和醫(yī)院風(fēng)險：浪費資源、增加患者和社會負(fù)擔(dān)、不良反應(yīng)、耐藥菌生產(chǎn)（潛在）。缺少證據(jù)、不符合規(guī)范、不合理用藥有循證依據(jù)，為醫(yī)療決策和藥物治療所用第五十六頁，共七十九頁。20

33、22/9/1357無高危因素的三種清潔手術(shù)預(yù)防用藥臨床研究探討無高危因素的三種清潔手術(shù)無須預(yù)防用藥的研究。方法：選擇2009年7月-2011年4月在我院住院需進(jìn)行乳腺、疝氣、甲狀腺手術(shù)無高危因素患者63例，采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為兩組，試驗組在嚴(yán)格的無菌操作條件下進(jìn)行手術(shù)治療，僅采用聚維酮溶液消毒，對照組手術(shù)前30min給予五水頭孢唑林1-2g，靜脈滴注，兩組遵從嚴(yán)格的無菌操作要求進(jìn)行手術(shù)，對比兩組術(shù)后體溫恢復(fù)正常時間、切口感染率、住院藥費及術(shù)后住院時間。結(jié)果：兩組術(shù)后體溫恢復(fù)時間、切口感染率和術(shù)后住院時間無統(tǒng)計學(xué)差異，試驗組住院藥費明顯低于對照組。結(jié)論：無菌手術(shù)切口感染與預(yù)防性使用抗菌藥物無關(guān)

34、，無高危因素清潔手術(shù)我們不推薦常規(guī)給予抗菌藥物預(yù)防感染。第五十七頁，共七十九頁。2022/9/1358 組別 n 體溫恢復(fù)正常時間 住院時間住院 藥費 （h） （d） （元）試驗組 43 32.46.2 5.12. 845.78263.66對照組 40 31.97.1 5.42.6 972.67272.88 t 0.3423 0.5688 2.1542 P 0.7330 0.5711 0.0342兩組術(shù)后體溫恢復(fù)時間、術(shù)后住院時間和住院藥費比較 Xs第五十八頁，共七十九頁。2022/9/1359 組 別 n 切口感染 例（%） 試驗組 43 1（2.32） 對照組 40 1（2.50） P 1

35、.0000兩組術(shù)后切口感染率比較 兩組術(shù)后切口感染率無統(tǒng)計學(xué)差異兩組術(shù)后切口感染率比較第五十九頁，共七十九頁。治療MRSA的抗菌藥老的藥：萬古霉素，去甲萬古霉素， 替考拉寧，復(fù)方新諾明新的藥：利奈唑胺 頭孢吡普 （Ceftobiprole） 替加環(huán)素（Tigecycline） 頭孢洛林（ Ceftaroline ）2022/9/1360第六十頁，共七十九頁。MRSA 的特性MRSA是指這種金葡菌株對甲氧西林、苯唑西林、氟氯西林等異惡唑類青霉素均耐藥，對已上市的-內(nèi)酰胺類均耐藥分類 根據(jù)來源不同可分為 醫(yī)院獲得性（health-are-associate MRSA，HA-MRAS） 入院接觸醫(yī)療

36、機(jī)構(gòu)醫(yī)護(hù)人員48h 以后，原本正常部位分離到的病原菌，這種病原菌往往對多種抗菌藥物耐藥（多重耐藥） 社區(qū)獲得性（community-acquired MRSA CA-MRSA）是一種新型菌株。與HA-MRAS 有明顯不同，患者未接觸過醫(yī)療機(jī)構(gòu)或保健場所。CA-MRSA 大多僅對-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，對非-內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感。但能產(chǎn)生殺白細(xì)胞素（Panton-Valentine Leukocidin，PVL），主要引起皮膚軟組織感染。少數(shù)可引起菌血癥或致死性肺炎因患者與病原菌非固定不變的，隨著人流，二者間可以不斷流動 CA-MRSA 可由患者帶入醫(yī)院，并在醫(yī)院傳播；醫(yī)院獲得性MRSA 也可由

37、患者帶入社區(qū)，引起感染2022/9/1361第六十一頁，共七十九頁。感染治療難度較大MRSA 和MSSA向宿主的細(xì)胞表面或細(xì)胞外環(huán)境排出一系列的致病因子（30 余種）而致病。如殺白細(xì)胞素、葡萄球菌A 蛋白、類紅素、過氧化氫酶 CA-MRSA 產(chǎn)生雙組分葡萄球菌細(xì)胞膜毒（PVL），可導(dǎo)致白細(xì)胞破壞和組織壞死的外毒素，可引起膿腫和/或嚴(yán)重肺炎 HA-MRSA 則很少產(chǎn)生PVL 提示CA-MRSA 致病力比HA-MRSA 更強(qiáng)英國的一項大型的臨床研究表明，不斷增加的抗菌素使用與CA-MRSA 的發(fā)生有關(guān)。已有許多證據(jù)表明 MRSA 耐藥性的產(chǎn)生與-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類抗生素的不當(dāng)使用有直接關(guān)系。不僅會

38、引起MRSA 的過渡生長，而且還會提高M(jìn)RSA 的病原性有證據(jù)表明MRSA 的治療困難，可能與其廣泛耐藥和毒性提高有關(guān)2022/9/1362第六十二頁，共七十九頁。MRSA 耐藥機(jī)制（2-1）藥物作用靶位改變 主要是新靶蛋白（青霉素結(jié)合蛋白）的產(chǎn)生，改變了抗菌素作用的位點產(chǎn)生藥物滅活酶 -內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致耐藥；氨基糖苷類滅活酶導(dǎo)致對氨基糖苷類耐藥；還可產(chǎn)生MSL 滅活酶導(dǎo)致對大環(huán)內(nèi)酯類，鏈霉素和林可霉素類耐藥2022/9/1363第六十三頁，共七十九頁。MRSA 耐藥機(jī)制（2-2）細(xì)胞壁通透性改變 MRSA 的肽聚糖合成增多，使細(xì)胞壁變厚，妨礙糖肽類抗菌藥物進(jìn)入細(xì)胞與肽聚糖前體相互作用，導(dǎo)致對糖肽

39、類藥物的低水平耐藥主動外排泵的作用 MRSA 天然具有的外排泵系統(tǒng)，可將抗菌藥物主動排出，降低藥物濃度，導(dǎo)致多種多重耐藥。某些藥物，如喹諾酮類可促進(jìn)該泵的活性2022/9/1364第六十四頁，共七十九頁。MRSA 藥物的治療區(qū)別感染是CA-MRSA還是HA-MRSA 引起HA-MRSA 感染幾乎都是多重耐藥菌株，尤其是在ICU 和燒傷病房，對疑似重度MRSA 感染患者經(jīng)驗性首選萬古霉素，以后再根據(jù)藥敏結(jié)果選擇藥物常用萬古霉素、替考拉寧等糖肽類抗菌藥物，還有利奈唑胺和作用最強(qiáng)的氨基糖苷類阿貝卡星（萬古霉素為首選）。還有替加環(huán)素、達(dá)托霉素等2022/9/1365第六十五頁，共七十九頁。PK/PD萬

40、古霉素在血液中濃度高，在胸、腹水中濃度也高但在肺組織中的濃度只有血液濃度的40%左右。利耐唑胺組織分布較好，能較好地分布在肺、骨、腦組織中。阿貝卡星有效范圍和安全范圍狹窄，該藥為濃度依賴性抗菌素，臨床用藥須考慮Cmax/MIC8 來確保臨床療效。無論對-內(nèi)酰胺類體外藥敏試驗結(jié)果如何，均視為耐藥，不能選擇該類藥物制定治療方案時還要充分考慮感染部位，病情輕重等不同情況，選擇藥物2022/9/1366第六十六頁，共七十九頁。萬古霉素的臨床應(yīng)用（3-1）呼吸系統(tǒng)感染 中重度肺部感染應(yīng)選擇萬古霉素、利奈唑胺、阿貝卡星等藥物治療，必要時還可與其他藥物聯(lián)用。 失敗率可在40%以上，可能與使用藥物劑量不足有關(guān)

41、 建議萬古的血清谷濃度要控制在1520mgL-1以上 去甲萬古霉素、利奈唑胺與萬古霉素療效相當(dāng) 利奈唑胺在治療以MRSA 為主引起的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎療效優(yōu)于萬古霉素骨、關(guān)節(jié)感染 MRSA 引起骨、關(guān)節(jié)感染應(yīng)該考慮外科綜合治療。以藥敏試驗結(jié)果為參考。建議用糖肽類或和利福平或夫西地酸聯(lián)合靜脈給藥2022/9/1367第六十七頁，共七十九頁。萬古霉素的臨床應(yīng)用（3-2）菌血癥和心內(nèi)膜炎 人工裝置、靜脈導(dǎo)管、手術(shù)，葡萄球菌引起的感染性心內(nèi)膜炎，因MRSA 引起的菌血癥用萬古霉素治療效果優(yōu)于替考拉寧。用糖肽類或利奈唑胺療程不少于14d。有發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎高危因素或已并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎患者用藥時間需在42

42、d 以上。泌尿系統(tǒng)感染 以G為多，但不能忽略G感染。檢測表明MRSA對呋喃妥因耐藥率為12.9%，對甲氧芐氨嘧啶耐藥率為36.4%。2007 年我國報道葡萄球菌屬對甲氧芐氨嘧啶耐藥率為26.2%，磷霉素為33.7%，利福平49.0%。對單純泌尿系統(tǒng)感染可根據(jù)藥敏選擇上述藥物。但如果為復(fù)雜泌尿系統(tǒng)感染，尤其有外科膿毒血癥，應(yīng)該考慮全身用糖肽類抗菌素治療。2022/9/1368第六十八頁，共七十九頁。萬古霉素的臨床應(yīng)用（3-3）皮膚軟組織感染 癤腫、膿皰病和單純皮膚潰瘍等主要病原菌為金萄菌，如在社區(qū)獲得的感染一般對夫西地酸和莫匹羅星敏感，而對紅霉素、青霉素耐藥率較高。建議局部使用夫西地酸及莫匹羅星

43、治療。小的膿腫，周圍無蜂窩組織炎，應(yīng)切開膿腫引流，可不全身用藥。 如果膿腫周圍有蜂窩組織炎、鄰近部位骨髓炎、糖尿病患者足部潰瘍，潰瘍部位有MRSA 定植的患者。如為門診及社區(qū)獲得MRSA 引起者可用多西環(huán)素、復(fù)方新諾明或克林霉素治療有效。不佳者改用糖肽類或利耐唑胺。 對較嚴(yán)重感染或有菌血癥高度風(fēng)險者，建議靜脈注射糖肽類藥物、利耐唑胺、也可用達(dá)托霉素治療。如糖尿病足以MRSA 為主要病原體混合感染也可考慮用替加環(huán)素。2022/9/1369第六十九頁，共七十九頁。萬古霉素治療G的新進(jìn)展（2-1）金葡菌敏感性和耐藥性的劃分界限變化 臨床證據(jù)，如果金葡菌的MIC4mgL-1，用萬古霉素治療難以成功治愈

44、。2006 年，美國臨床及實驗室標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(CLSL)降低了萬古霉素敏感性和耐藥性的劃分界限。耐藥菌、中介耐藥菌以及敏感菌的MIC 臨界值分別從32 改為16mgL-1，816 改為48mgL-1 和4 改為2mgL-1，降低了臨界值。 由于AUC 和AUC/MIC 值在很多臨床一線較難取得，建議通過監(jiān)測萬古霉素谷濃度可精確而臨床適用的方法來監(jiān)測萬古霉素血藥濃度水平。美國胸科協(xié)會（ATS）推薦將萬古霉素谷濃度維持在1520mgL-1。這與現(xiàn)在還在部分醫(yī)院使用的由Geraci 等推薦萬古霉素有效血藥濃度范圍（Cmax為3040mgL-1，Cmin為510mgL-1）不同。研究得知當(dāng)萬古霉素 1g

45、q12h，MIC2mgL-1 可獲得AUC/MIC400期望值。但當(dāng)MIC2 時，患者的AUC/MIC 的比值不可能達(dá)到400，應(yīng)考慮更換其他藥物。2022/9/1370第七十頁，共七十九頁。萬古霉素治療G的新進(jìn)展（2-2）萬古霉素單獨在常規(guī)劑量下（1g q12h 或15mgkg-1 q12h）幾乎很少產(chǎn)生腎毒性和耳毒性，但如與氨基苷類等有腎毒性藥物聯(lián)用或大劑量長期使用，以及維持其谷濃度20mgL-1，則有腎功能損害的報道，而萬古霉素峰濃度的變化與腎功能損害無直接關(guān)聯(lián)。根據(jù)推薦，監(jiān)測萬古霉素的谷濃度是準(zhǔn)確和實用的方法，應(yīng)在給下個劑量前穩(wěn)態(tài)情況下（大約在第4 次給藥后），查谷濃度。如某患者病原體的MIC 是1mgL-1，其最低谷濃度必須不低于15mgL-1，才能使AUC/MIC 達(dá)到400。為了改善臨床療效，推薦血清谷濃度為1520mgL-1。當(dāng)菌株MIC1mgL-1 時，腎功能正常者812h 給藥劑量1520mgkg-1，預(yù)期臨床有效；若菌株MIC2mgL-1，對腎功能正常者采用常規(guī)劑量很難達(dá)到AUC/MIC400。臨床需及時了解耐甲氧西林金葡菌的感染現(xiàn)狀與治療進(jìn)展，可為臨床提供一