抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)

1、抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)第1頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥目標(biāo)要求 1.掌握毒扁豆堿在眼科的應(yīng)用及其主要不良反應(yīng)；其與毛果蕓香堿比較在治療青光眼方面的優(yōu)缺點(diǎn)；新斯的明在全身應(yīng)用的特點(diǎn)及不良反應(yīng)。 2.熟悉毒扁豆堿的藥理作用及作用機(jī)制。 3.了解抗膽堿酯酶藥的概念、分類及各類所包括的藥名。第2頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三第一節(jié) 膽堿酯酶 1.分類： （1）乙酰膽堿酯酶（ acetylcholinesterase,AchE），亦稱真性膽堿酯酶。主要存在膽堿能神經(jīng)末梢和突觸間隙。 （2）假性膽堿酯酶，分布廣泛

2、。 2.功能： （1）乙酰膽堿酯酶：主要功能水解乙酰膽堿。 （2）假性膽堿酯酶：目前還不太清楚，已知琥珀膽堿、普魯卡因以及其它酯類經(jīng)該酶水解。第3頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三Glu:谷氨酸 Ser:絲氨酸 His:組氨酸第4頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三 第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥 分類： （1）易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明。 （2）難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類。 第5頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三第6頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三新斯的明（neostigmine）為人工合成品體內(nèi)過

3、程1.本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。2.口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后510min起作用，維持24h。第7頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三3.新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形經(jīng)腎排泄。藥理作用及作用特點(diǎn)（1）對骨骼肌興奮作用強(qiáng) A 抑制 AchE，使受體附近 Ach 增加。 B 直接激動(dòng)骨骼肌細(xì)胞上的 N2受體。 C 促使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放 Ach。（2）對胃腸道平滑肌和膀胱逼尿肌也有較強(qiáng)興奮作用。（3）對腺體、眼、心血管及支氣管平滑

4、肌等作用弱。第8頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三第9頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三作用機(jī)理第10頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三臨床應(yīng)用 1.重癥肌無力。 2.腹氣脹和尿潴留。 3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。 4.非除極化肌松藥過量中毒的解救。不良反應(yīng) 1.膽堿能危象(cholinergic crisis)：重癥肌無力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過緩、肌震顫和無力。 2.禁用于：機(jī)械性腸梗阻，尿路阻塞，支氣管 喘病人。第11頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，

5、星期三 吡斯的明（pyridostigmine）特點(diǎn)：1.起效慢，維持時(shí)間長。2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。3.主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。第12頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三 毒扁豆堿(physostigmine, 依色林,eserine) 本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。作用機(jī)制抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。第13頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)

6、47分，星期三毒扁豆堿（physostigmine）特點(diǎn)：1.主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2.作用快、強(qiáng)、持久，可維持12天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。第14頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三毒扁豆堿（physostigmine）4.本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5.本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中 毒時(shí)可引起呼吸麻痹。第15頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三 有機(jī)磷酸酯類一、中毒機(jī)理 有機(jī)磷

7、酸酯類進(jìn)入機(jī)體內(nèi)后，與AchE牢固結(jié)合， 生成難以水解的磷酸化AchE，使 AchE失去水解 Ach的能力，造成Ach在體內(nèi)大量堆積，從而引起 一系列中毒癥狀，實(shí)際上就是 M , N 受體過度興 奮引起的癥狀。 從作用機(jī)理說明兩個(gè)問題 1.有機(jī)磷酸酯類抗 AchE作用強(qiáng)而持久，若不及時(shí)搶救，AchE在幾分鐘內(nèi)或幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就“老化”。 2.有機(jī)磷酸酯類進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，使AchE活性下降，故可根據(jù)體內(nèi)AchE活性測定有助于判斷中毒的程度第16頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三二、侵入途徑 口、皮膚等三、中毒癥狀（急性中毒） 1.M 樣癥狀（M受體過度興奮的表現(xiàn)） （1）眼：瞳孔

8、縮小。 （2）腺體分泌增加。 （3）呼吸困難：支氣管平滑肌痙攣 呼吸道腺體分泌增加，阻塞呼吸道 嚴(yán)重病人可出現(xiàn)肺水腫 （4）消化道癥狀 （5）泌尿道癥狀 2.N 樣癥狀 （1）骨骼?。杭∈痤?（2）神經(jīng)節(jié)興奮（交感與副交感神經(jīng)節(jié)都興奮） 胃腸道平滑肌、腺體、眼等副交感神經(jīng)占優(yōu)勢 ；在心血管方面交感神經(jīng)占優(yōu)勢。第17頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三 3.中樞癥狀（先興奮，后抑制） 4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及繼發(fā)性心 血管功能障礙。 5.小結(jié)：輕度中毒：以 M 樣癥狀為主。 中度中毒：以 M 、N 樣癥狀為主。 嚴(yán)重中毒：除M、N 樣癥狀外，出現(xiàn)中樞 神經(jīng)系

9、統(tǒng)癥狀。四、慢性中毒 主要見于生產(chǎn)車間的工人以及噴灑藥物的農(nóng)民等。第18頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三五、中毒的防治 1.預(yù)防為主 2.一般處理原則 （1）迅速切斷毒源 A、迅速離開現(xiàn)場 B、清除皮膚表面的毒物 C、洗胃 （3）立即解開中毒者的領(lǐng)口、腰帶及緊身衣物 （4）加速毒物排泄 （5）輸氧 （6）特效解毒劑 阿托品以及膽堿酯酶復(fù)活藥。第19頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三 第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥 碘解磷定（pralidoxime iodide） 一、藥理作用 1.復(fù)活A(yù)chE 解磷定 +磷?；疉chE磷?；疉chE與解磷定復(fù)合物磷?；?/p>

10、解磷定 +復(fù)活的AchE第20頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三 2.與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，形成無毒 的磷?；饬锥ǎ赡蚺懦?。 3.用藥后能迅速緩解肌束震顫。 4.對體內(nèi)堆積的Ach無效，所以必須與阿托品合用 5.作用快、維持時(shí)間短，必須反復(fù)多次給藥。二、應(yīng)用：1.療效好：內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷。 2.療效稍差：敵敵畏、敵百蟲。 3.無效：樂果。三、不良反應(yīng) 氯解磷定 1.作用與用途和解磷定相似 2.不良反應(yīng)輕 3.應(yīng)用方便，毒性小，常用。第21頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三 思 考 題1.離體骨骼肌分別滴入毒扁豆堿、毛果蕓香堿、新斯的明、乙酰膽堿后，骨骼肌有何變化？2.兩只家兔，四個(gè)瞳孔，每只家兔其中一只眼用普魯卡因球后注射，然后： 甲兔：兩眼滴入毛果蕓香堿 乙兔：兩眼滴入毒扁豆堿 兩只家兔瞳孔有何變化？為什么？3.與新斯的明比較 ，毒扁豆堿的藥理作用顯著特點(diǎn)是 A.對胃腸平滑肌作用弱 B.具有中樞作用 C.對骨骼肌興奮作用強(qiáng) D.對腺體分泌作用弱 E.對心血管系統(tǒng)作用強(qiáng)第22頁，共23頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)47分，星期三4.治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)，阿托品用量過大時(shí)， 為何不宜用新斯的明？ （1）優(yōu)點(diǎn)：可對抗阿托品對M受體的阻斷作用 （2）缺點(diǎn)： A 雖