烏司他丁對老年眼眶腫瘤患者術后認知功能障礙的影響

1、基金項目：天普研究基金（01201044）作者單位：310009 杭州，浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院麻醉科（徐麗麗xulili1202 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院麻醉科(嚴敏) 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院麻醉科（沈建軍） 通信作者：嚴敏, Email: HYPERLINK mailto:yanminnina yanminninaPAGE 10烏司他丁對老年眼眶腫瘤患者術后認知功能障礙的影響徐麗麗 嚴敏 沈建軍 【摘要】 目的 本研究旨在探討烏司他丁對老年眼眶腫瘤患者術后認知功能障及Tau蛋白及-淀粉樣蛋白（A）水平的影響 方法 擇期行眼眶腫瘤摘

2、除術的老年患者80例，年齡65歲， ASA I或級，隨機分為兩組：烏司他丁組(U組)和對照組(C組)，每組40例。烏司他丁組在手術切皮前(10000Ukg)、術后第l、2、3天5000Ukg緩慢靜脈注射烏司他?。粚φ战M給予等量生理鹽水。術前1d和術后3d用簡易智能狀態(tài)檢查法(MMSE)進行認知功能測試，以術后 MMSE評分下降大于或等于術前1個標準差評定為術后認知障礙，于術前(T0)、術畢(T1)、術后3 h(T2)、1d (T3)、3d(T4)測定血清Tau蛋白及A蛋白含量。結果 術前與術后3d MMSE評分差值 U組低于C組。C組l0例發(fā)生認知障礙(2 5)，U組l例發(fā)生( 25)。C組

3、T13 Tau蛋白及A蛋白濃度高于T0，U組 T13血清Tau蛋白及A蛋白濃度升高幅度低于C組(P0.05)。結論 烏司他丁能降低老年眼眶腫瘤患者Tau蛋白及A蛋白水平，這說明它在一定程度上減輕和預防術后認知障礙的發(fā)生，具有腦保護作用?！娟P鍵詞】烏司他?。谎劭裟[瘤; 認知功能Effect of ulinastatin on post-operative cognition disorders in elderly patients undergoing orbital tumors surgeryXU Lili, YA Min, SHEN Jianjun. The Second Affilia

4、ted Hospital, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310012, China【Abstract】 Objective To detect the effect of ulinastatin on post-operative cognition disorders and tau and A protein level in elderly patients undergoing orbital tumors surgery. Methods Eighty ASAI-II patients, aged65 years, sc

5、heduled for orbital tumors surgery were randomly divided into 2 groups (n = 40 each): ulinastatin group and control group. After inducing anesthesia, ulinastatin group received intravenously 10,000 units/kg of ulinastatin before surgical incision, 5,000 units/kg after operation 1, 2, 3d respectively

6、. Control group received the same volume of normal saline. Mini-Mental State Examination (MMSE) was performed one day before surgery and on the 3th post-operative day and POCD was defined as 1SD decline from baseline on neurocognitive assessment. Blood samples were obtained before inducing anesthesi

7、a, at the end of surgery, 3h, 1d and 3d after surgery for determination of serum tau and A protein concentration. Results: In the control group, MMSE scores decreased on the 3th post-operative day as compared with before inducing anesthesia (p0.05). However, the ulinastatin group had higher MMSE sco

8、res on the 3th post-operative day than those in the control group (p0.05). The ulinastatin group had the lower incidence of post-operative cognitive dysfunction than the control group (2.5% versus 25%, p0.05). In the control group and ulinastatin group, serum tau and A protein concentration increase

9、d at the end of surgery, 3h and 1d. However, the ulinastatin group had lower serum tau and A protein concentration than those in the control group (p0.05). Conclusion: Ulinastatin can decrease serum tau and A protein level in elderly patients undergoing orbital tumors surgery. These show that ulinas

10、tatin can prevent the occurrence of POCD indicating its cerebral protective effect 【Key words】 ulinastatin；orbital tumors；cognitive function 術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是外科手術后常見的一種中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為手術麻醉后數(shù)天至數(shù)周出現(xiàn)記憶力、精神集中能力、語言理解力的受損、社會適應能力下降。常導致病死率增加、康復延遲、其他并發(fā)癥增多、住院時間延長和醫(yī)療費用的增加 ，甚至還能發(fā)展

11、為永久性的認知障礙(阿爾茨海默病或癡呆)(Alzheimers disease，AD)，喪失獨立生活的能力，嚴重危害著外科患者術后身心的恢復。烏司他?。╱linastatin, UTI）是一種從健康成年男性尿液中分離純化的尿胰蛋白酶抑制藥，近年研究1發(fā)現(xiàn)烏司他丁通過抗蛋白水解、抑制炎癥介質釋放、減輕與炎性細胞因子和氧自由基密切相關的腦缺血再灌注損傷和神經元凋亡等發(fā)揮腦保護的作用，在一定程度上可減輕體外循環(huán)（CPB）術后認知功能的損傷。有研究表明2，老年眼眶腫瘤手術中的失血、創(chuàng)傷等可引起炎性介質的釋放，導致腦組織的損傷，從而引起術后蘇醒延遲，認知功能障礙等，對患者造成極大危害，無明顯臨床表現(xiàn)的亞

12、臨床或微小腦損傷的發(fā)生率高達79。因此,術中實施腦保護已得到臨床醫(yī)師的高度重視。本研究旨在通過UTI在老年眼眶腫瘤手術患者圍術期的應用，觀察其對術后認知障礙發(fā)生和血清Tau蛋白及A淀粉樣蛋白水平的影響，為臨床POCD的防治提供參考。 資料與方法本次研究為前瞻性、隨機、雙盲的研究。本研究獲本院倫理委員會批準，并取得所有患者的知情同意書。80例ASA = 2 * ROMAN II級行眼眶腫瘤手術的患者，年齡65歲，男43例，女37例，體重4768kg。入選標準:老年最常見的眼眶良性腫瘤-血管源性腫瘤，包括海綿狀血管瘤、靜脈性血管瘤等。排除標準：術前簡易智力狀態(tài)檢查(MiniMental State

13、 Examination，MMSE)評分24分；長期服用鎮(zhèn)靜劑或抗抑郁藥物；有酗酒史；合并中樞神經系統(tǒng)疾病如帕金森氏病、罹患心理疾病、嚴重視力或聽力障礙者、文肓、智障等無法與心理醫(yī)師有效交流者。隨機（按隨機數(shù)字表）分為兩組：U組（UTI）和C組（生理鹽水），每組40例。手術時間6189min。 所有患者術前均未用藥。所有患者人手術室后開放外周靜脈，監(jiān)測心電圖（ECG）、無創(chuàng)血壓（NBP）和脈搏血氧飽和度（SpO2）。面罩吸氧3min后，咪達唑侖0.04mg/kg、丙泊酚1-2mg/kg、芬太尼5g/kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg靜脈注射，待患者意識消失（睫毛反射消失）、肌肉松弛后進行氣管內

14、插管連接麻醉呼吸機，監(jiān)測呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2），調整呼吸參數(shù)，使PETCO2在正常范圍（35-45mmHg）。術中用微量泵持續(xù)輸注雷米芬太尼0.05-0.20g kg-l min-l和丙泊酚100-200g kg-l min-l，間斷給予順式阿曲庫銨維持肌松。手術結束前30 min，停用順式阿曲庫銨，縫球結膜時停用雷米芬太尼和丙泊酚。烏司他丁組患者在手術中接受烏司他丁10000Ukg、術后第l、2、3天分別5000Ukg(參照Fujishiro等3的研究成果)，用生理鹽水稀釋到50ml緩慢靜脈注射；對照組只給予等量生理鹽水。 本研究采用國內外最普及、最常用的認知功能篩查工具-簡明精

15、神狀態(tài)量表(MMSE) 進行認知能力檢測。MMSE由30項內容組成,可對定向力、注意力、計算能力、長短時記憶和判斷理解能力進行評定,評分范圍0-30分4?；颊哂谛g前1 d、術后3 d分別由心理醫(yī)師以MMSE進行認知能力檢測，并計算術前各項測驗得分的標準差，將每例患者術前得分與術后得分的降分值與該項測驗的標準差相比，若降分值大于或等于標準差，則認為該患者發(fā)生術后認知障礙。分別于術前(T0)、術畢(T1)、術后3 h(T2)、術后1 d(T3)、術后3 d(T4)5個時點抽取靜脈血3ml，立刻離心(4000rmin，10 min)，取上清液于EP管，置于-70冰箱保存，批量待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)

16、免疫吸附法（ELISA）試劑盒(Innogenetics公司)進行血清tau蛋白和A蛋白含量測定。 統(tǒng)計學處理 采用SPSS12.0軟件包進行分析，計量資料以均數(shù)標準差(xs )表示，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用重復測量設計的方差分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P0.05)，見表。表兩組一般情況的比較（n=80） U組 C組數(shù)量 40 40性別比(男/女) 21/19 22/18年齡 (歲) 74.67.2 73.18.1體重（kg） 54.57.4 57.810.2ASA分級 19 20 = 2 * ROMAN II 21 10手術時間（min） 7312 75142.(1)兩組患者MM

17、SE評分比較：兩組術前MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義(P0.05);與術前比較，C組術后3d MMSE評分降低(P0.05)；與C組比較，U組術后3d MMSE評分增加(P0.05), 見表2。(2)兩組POCD發(fā)生情況的比較：術后3d C組有l(wèi)1例發(fā)生POCD(25)， U組只有1例發(fā)生POCD(25)，較對照組降低(P0.05), 見表3。 表2 兩組MMSE評分比較 (n=80，xs)組別T0T4C組25.72.422.42.2*U組26.02.625.52.3#與T0相比，* P0.05; 與C組相比，#P0.05表3 兩組POCD發(fā)生情況的比較(n=80，xs)組別發(fā)生未發(fā)生C組11(

18、27.5%)29(72.5%)U組1(2.5%)*39(97.5%)*與C組相比，* P0.05)；與術前比較，C組在T1-3時tau蛋白和淀粉樣蛋白(A)水平升高(P0.05)；與C組比較，U組T1-3時tau蛋白和淀粉樣蛋白(A)水平降低(P0.05)，見表4，表5。 表4 兩組tau蛋白水平的比較(n=80，xs)組別T0T1T2T3T4U組19.76.225.15.3#30.23.3#28.24.5#21.84.5C組20.17.561.43.6*82.36.4*65.34.7*20.64.2與T0相比，* P0.05; 與C組相比，#P0.05 表5 兩組A蛋白水平的比較(n=80，

19、xs)組別T0T1T2T3T4U組92.73.8108.74.1#138.16.5#121.44.2#95.43.5C組94.44.2253.25.1*368.36.4*249.53.4*96.22.3與T0相比，* P0.05; 與C組相比，#P0.05 討論 眼眶腫瘤與顱腦腫瘤關系密切。眼眶腫瘤因其位于頭部，與顱腦組織毗鄰，有些眼眶腫瘤如視神經膠質瘤較易侵犯顱腦組織，而有些顱腦腫瘤如腦膜瘤較易侵犯眼眶組織,且某些顱腦腫瘤如枕葉及顳葉深部腫瘤可出現(xiàn)與眼眶腫瘤相似的臨床表現(xiàn)，如視乳頭水腫、視力減退、視野缺損，偏盲、眼球震顫和單眼突出等。已經有研究發(fā)現(xiàn)5輕度認知障礙患者與視空間有關的神經網絡激活

20、較正常人減弱，證實輕度認知障礙患者已存在視空間功能受損。顱腦腫瘤術后POCD發(fā)生率較高，可達25-406，且眼眶腫瘤術后可能導致的視功能障礙和外貌改變對老年患者造成的精神負擔，由此推測眼眶腫瘤術后亦可能發(fā)生POCD。Funder等7報道術后血清C反應蛋白（CRP）水平持續(xù)增高在POCD的發(fā)生中有著重要作用。本研究中POCD的發(fā)生可能是老年眼眶腫瘤患者在中樞神經系統(tǒng)退化的基礎上，與眼眶腫瘤手術創(chuàng)傷導致的大量炎性細胞因子釋放有關，炎性因子一方面直接或間接透過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)，促進細胞膜的通透性，使腦組織缺血、缺氧甚至水腫；另一方面通過釋放氧自由基、蛋白水解酶、溶酶體酶造成腦細胞的損傷和血腦

21、屏障的破壞，最終導致神經元損害8。同時，老年眼眶腫瘤患者還存在腦血管自身調節(jié)功能減弱，腦氧利用率低，在麻醉、手術等作用影響下，更容易加重這些因素而導致POCD的發(fā)生。本課題采用目前國內外最普及、最常用的認知功能篩查工具MMSE評分，發(fā)現(xiàn)對照組患者術后3dPOCD發(fā)生率高達27.5，UTI顯著降低了術后3dPOCD發(fā)生率（2.5）。眼眶腫瘤手術作為一種操作性的侵入性措施，對大腦的損傷按原因可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。各種核轉錄因子及細胞因子等的激活造成過度的炎性反應是繼發(fā)性腦損傷的主要原因，盡量減輕眼眶腫瘤手術造成的全身炎性反應及免疫反應的激活是減輕繼發(fā)性腦損傷的關鍵。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶

22、抑制藥，研究表明9能抑制炎癥介質的釋放，預防細胞因子級聯(lián)反應，減輕腦組織水腫。曹立軍等10研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁具有改善腦缺血再灌注損傷后大鼠認知能力的作用。眼眶腫瘤手術后所發(fā)生的認知功能障礙，大多是一過性的神經功能異常，還與腦缺血再灌注(IR)后大量的自由基生成有關11。自由基可導致細胞膜及血腦屏障損害，引起和加重缺血腦組織水腫， 而烏司他丁對氧自由基的清除作用已為人們所證實。烏司他丁通過抗蛋白水解、抑制炎癥介質釋放、減輕與炎性細胞因子和氧自由基密切相關的腦缺血再灌注損傷和神經元凋亡等發(fā)揮腦保護的作用，在一定程度上可減輕CPB術后認知功能的損傷。本研究中烏司他丁在老年眼眶腫瘤患者中應用后，與對照組

23、相比，POCD的發(fā)生率下降，MMSE評分增加，可能與上述觀點有關。POCD發(fā)病機制涉及中樞神經系統(tǒng)、內分泌和免疫系統(tǒng)紊亂，但至今仍不十分清楚。目前認為，POCD是由手術和麻醉誘發(fā)、多種因素聯(lián)合作用所致的神經功能減退。其發(fā)病的高危因素與AD的病因類似。Pimplikar等12研究表明POCD與AD的發(fā)病都與神經突觸丟失及突觸功能障礙有關。近年來，對POCD的研究焦點主要集中于與其典型病理變化神經細胞外大腦皮質及海馬等處的老年斑(senile plaques，SP)和神經細胞內的神經纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFT)相關的tau蛋白和A蛋白定量研究，它們能準確反映手

24、術患者腦損害的程度，且與術后認知功能的關系密切，其在 POCD早期診斷的重要影響已經得到國內外研究的證實13。許多學者通過檢測 POCD患者腦內Tau蛋白和A蛋白水平，認為Tau蛋白和A蛋白亦可作為POCD診斷的分子標志物，檢測這些分子的水平可能有助于POCD的診斷。Tau蛋白是在Weingarten等14純化微管蛋白時，首次分離出一種與微管組裝密切相關的含磷糖蛋白。作為重要的細胞骨架系統(tǒng)，微管參與維持神經元形態(tài)、軸索形成和樹突狀進程，在健康神經元中充當軸突和樹突細胞物質運輸?shù)耐ǖ馈．惓＿^度磷酸化的tau蛋白易在退變神經元的胞體聚集成雙螺旋絲( paired helical filamend，

25、PHF)結構導致NFT的形成而失去了其生物學功能，變成具有細胞毒性的分子獵獲神經元中正常的微管相關蛋白，使微管的正常結構崩解，進一步引發(fā)腦神經元退行性改變15。因此，tau蛋白的異常過度磷酸化被廣泛認為是POCD致病過程中的早期關鍵事件，對老年眼眶腫瘤患者tau蛋白的研究可以對POCD臨床防治工作提供必要的幫助。最近Planel等16研究發(fā)現(xiàn)麻醉中低溫抑制了磷酸酶活性并繼發(fā)tau蛋白過度磷酸化，這也可能是POCD發(fā)生的原因。A是-淀粉樣前體蛋白(APP)在人體代謝的正常產物之一，所有的神經細胞均能產生A，并可以向細胞外釋放，進入腦脊液和血流。研究17認為A對神經元具有神經營養(yǎng)和神經毒性雙重作用

26、，這一作用是與A的濃度相關聯(lián)的，即低濃度的A對未成熟分化的神經元表現(xiàn)出營養(yǎng)作用，隨著濃度升高，A對成熟分化的神經元則呈現(xiàn)出神經毒性，使樹突和軸突退縮，導致神經元減少或缺失。A在POCD中的毒性作用主要體現(xiàn)為神經毒性作用，可能的機制為觸發(fā)氧化應激、誘導細胞凋亡、激活神經膠質細胞誘發(fā)炎性級聯(lián)反應、引起突觸功能障礙、導致中樞膽堿能損害、加速Tau蛋白異常磷酸化等。研究發(fā)現(xiàn)18吸入麻醉藥異氟醚增強-淀粉樣蛋白的聚集和產生，臨床劑量的異氟醚誘導細胞凋亡，改變APP的代謝過程，使人神經膠質細胞中A的產量增多，增強-淀粉樣蛋白聚集和細胞毒性。由此可見，APP的代謝過程改變導致A的堆積可能是POCD發(fā)病的關鍵

27、,抑制或減少A的產生和沉積是預防和治療POCD的關鍵。本研究顯示，老年眼眶腫瘤患者在術畢、術后3 h、1 d血清Tau蛋白及A蛋白水平發(fā)生了不同程度的增高，與對照組比較，烏司他丁組血清Tau蛋白及A蛋白含量顯著下降，提示烏司他丁能降低老年眼眶腫瘤患者的Tau蛋白及A蛋白水平，同時結合MMSE評分，烏司他丁組評分高于對照組，術后3 d的認知功能測試幾乎沒有患者發(fā)生POCD，由此推測烏司他丁可能通過其抗炎作用抑制了Tau蛋白和A蛋白的過度表達，減輕腦損傷的程度，從而減少POCD的發(fā)生。我們的實驗結果也表明，血清Tau蛋白和A蛋白可以作為術后POCD的生物學標記，這兩種生物學標志物聯(lián)合檢測還可用于U

28、TI腦保護作用的研究。綜上所述，烏司他丁通過其抗炎作用，抑制了Tau和A蛋白的過度表達，能一定程度的預防老年眼眶腫瘤手術POCD發(fā)生。 參 考 文 獻1 陳小莉，張宜林，劉利娜烏司他丁對心肺轉流心內直視術患者認知功能的影響中國實用神經疾病雜志，2009，12:9-11.2 HYPERLINK /pubmed?term=%22Benazzou%20S%22%5BAuthor%5D Benazzou S, HYPERLINK /pubmed?term=%22Arkha%20Y%22%5BAuthor%5D Arkha Y, HYPERLINK /pubmed?term=%22Boulaadas%2

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