口服核苷(酸)類藥物之間在降低HCC風(fēng)險(xiǎn)上有無差異

1、口服核苷(酸)類藥物之間在降低HCC風(fēng)險(xiǎn)上有無差異口服核苷(酸)類藥物之間在降低HCC風(fēng)險(xiǎn)上有無差異慢性乙型肝炎(CHB)與嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)Fattovich G, et al. J Hepatol. 2008;48:335-352.Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:1-36.Figure adapted with permission from Fattovich G, et al. In: Marcellin P, ed. Management of Patients With Viral Hepatitis. Paris: APMAHB;

2、 2004.死亡8%-38%110%-17%1 15%1 70%-85%1 0.1%-3%1慢性感染2,a肝硬化肝衰竭 (失代償)HCC肝移植急性感染a如果 HBsAg 陽性持續(xù) 6 個(gè)月，則患者為慢性感染 CHB合并癥的5年累積發(fā)生率所有HBV患者均可能發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC)，以肝硬化患者風(fēng)險(xiǎn)最高慢性乙型肝炎(CHB)與嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)Fattovich在中國(guó)，乙型肝炎導(dǎo)致了巨大的疾病負(fù)擔(dān)，尤其是肝癌和肝硬化1. Wang M, et al. Int J Infect Dis. 2017 Dec;65:15-21.2. Chen W, et al. CA CANCER J CLIN. 20

3、16;66(2)：115-323. Wang X, et al. World J Gastroenterol. 2014;20(37): 13546-55.2中國(guó)每年新發(fā)46萬例肝癌中國(guó)超過86%的HCC與HBV感染相關(guān)177%的肝硬化也是由HBV導(dǎo)致3在中國(guó)，乙型肝炎導(dǎo)致了巨大的疾病負(fù)擔(dān)，尤其是肝癌和肝硬化1.降低HCC風(fēng)險(xiǎn)是慢性乙型肝炎治療的主要目標(biāo)慢性HBV感染患者治療的主要目標(biāo)是1-5防止疾病進(jìn)展和HCC的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間Sax P, et al. JAIDS 2014. 2014 Sep 1;67(1):52-8. Terrault NA, et al. Upda

4、te on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance.EASL. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398. Sarin SK, et al. Hepatol Int. 2016 Jan;10(1):1-98.WHO. Guideline for the prevention, care and treatment of person with chronic hepatitis B infection. March

5、2015. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 中國(guó)肝臟病雜志（電子版）. 2015, 7(3): 1-18.降低HCC風(fēng)險(xiǎn)是慢性乙型肝炎治療的主要目標(biāo)慢性HBV感染患者被批準(zhǔn)用于治療CHB的NAsGilead Sciences ConfidentialLAMADV20022006199820052008TDF2016ETVPeg-IFNLdTTAF201720111998200720142018TAFChina20022005Peg-IFNa-2bTDFETVLAMPeg-IFNa-2aADVLdTgTDFGlobal 美國(guó)日本歐洲澳大利亞中國(guó)澳門中國(guó)臺(tái)灣韓國(guó)加拿大中國(guó)香港被批

6、準(zhǔn)用于治療CHB的NAsGilead Sciences 國(guó)際指南推薦NAs作為CHB的一線治療藥物2. Terrault NA, et al. Hepatology 2018;67:1560991. EASL. J Hepatol 2017;67:37098AASLD：美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì); EASL：歐洲肝臟研究協(xié)會(huì); KASL：韓國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD 20182)(EASL 20171)TAF，TDF，ETV或 PEG-IFNTAF，TDF或ETVTDF或ETV（TAF尚未在失代償性肝硬化患者中進(jìn)行過研究，但當(dāng)TDF不良反應(yīng)受到關(guān)注且ETV無法選擇時(shí), 使用TAF是合理的）TAF，TDF

7、，ETV*或PEG-IFNTAF，TDF或ETV；PEG-IFN可選擇性用于代償期肝硬化患者TAF，TDF或ETVTAF，TDF，ETVor PEG-IFNTAF，TDF or ETVTAF，TDF or ETVHBeAg+或HBeAg-患者（無肝硬化）代償期肝硬化患者失代償期肝硬化患者旨在通過長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制來提高生存和生活質(zhì)量，降低HCC發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)13. KASL, 2018 /bbs/index.html?code=guide&category=&gubun=&idx=&page=1&number=3676&mode=view&order=&sort=&keyfield=&key= 國(guó)

8、際指南推薦NAs作為CHB的一線治療藥物2. Terrau長(zhǎng)期NA治療可降低亞洲患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)1. Lin CL, Kao JH. J Formos Med Assoc 2015;114:9019抗病毒治療未被許可用于治療或預(yù)防HCC*傾向評(píng)分匹配隊(duì)列肝硬化中國(guó)臺(tái)灣患者中恩替卡韋的多中心研究2. Wu CY, et al. Gastroenterology 2014;147: 143513. Su TH, et al. Liver Int 2016;36:1755644. Hosaka T, et al. Hepatology 2013;58:981075. Wong GL, ey al.

9、Hepatology 2013;58:15374763606345402006080100中國(guó)臺(tái)灣(C-TEAM) 隊(duì)列3HCC風(fēng)險(xiǎn)降低(%)亞洲以人群和醫(yī)院為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究1ETV組（n = 316）對(duì)照組（n = 316）研究期： 20042010*ETV組（n = 1446）對(duì)照組（n = 424）研究期： 20052012中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)研究2NA組（n = 21,595）對(duì)照組（n = 21,595）研究期間：1997-2010日本隊(duì)列4香港隊(duì)列 5ETV組（n = 1315）對(duì)照組（n = 503）研究期間: 20082014長(zhǎng)期NA治療可降低亞洲患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)1. Lin CL,

10、不同的NAs抗病毒治療降低HCC風(fēng)險(xiǎn)有沒有差異，為什么？不同的NAs抗病毒治療初步證據(jù)表明，不同NA的長(zhǎng)期臨床效果可能不一樣Lim YS et al. Gastroenterology 2014;147:15261CI：置信區(qū)間; HR：風(fēng)險(xiǎn)比; PS：傾向評(píng)分但HCC風(fēng)險(xiǎn)沒有差異，為什么？與LAM相比，ETV與死亡和肝移植的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)預(yù)期是由于病毒學(xué)控制得到改善？1999年11月1日至2011年12月31日期間接受ETV（n = 2000）或LAM（n = 3374）治療的5374名連續(xù)成人CHB患者臨床結(jié)果的回顧性分析初步證據(jù)表明，不同NA的長(zhǎng)期臨床效果可能不一樣Lim YS 2005年

11、美國(guó)FDA對(duì)ETV的醫(yī)學(xué)審查FDA 2004. NDA review (NDA number: 21-797)FDA：食品和藥品管理局; NDA：新藥申請(qǐng)Pharmacologists review 2004European Medicines Agency, Baraclude scientific discussion. Available at: https:/www.ema.europa.eu/documents/scientific- discussion/baraclude-epar-scientific-discussion_en.pdf (accessed February 2

12、019)比較ETV與LAM的2期和3期研究的匯總分析1392例使用ETV的患者，899例使用LAM的患者ETV組有7例發(fā)生HCC的患者，LAM組有4例發(fā)生HCC的患者HCC（每1000患者年）ETV為3.5，LAM為3.4未治療為4.62005年美國(guó)FDA對(duì)ETV的醫(yī)學(xué)審查FDA 2004. NREALM：ETV與非ETV之間的COE率無顯著差異 Hou JL, et al. AASLD 2017, Abstract 28.REALM是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的觀察性研究，旨在評(píng)估接受ETV或其他HBV NUC標(biāo)準(zhǔn)治療的CHB患者的長(zhǎng)期臨床結(jié)局事件（COE）發(fā)生率（LVD，ADV或LdT）數(shù)

13、量ETVNon-ETV惡性腫瘤：全部，非肝細(xì)胞癌HCC，HCC肝臟相關(guān)的HBV疾病進(jìn)展（非HCC的HBV疾病進(jìn)展、HCC和肝臟相關(guān)死亡的事件的綜合）全因死亡非ETV組 (337/6162)非ETV組 (375/6162)非ETV組 (264/6162)REALM：ETV與非ETV之間的COE率無顯著差異 HouTDF在HBeAg陽性CHB患者中顯示了較高的病毒抑制率Koike K, et al. Hepatol Res 2018;48:5968LLQ: lower limit of quantitationTDF HBeAg 陽性 (n=50) ETV HBeAg 陽性 (n=28)時(shí)間（周）

14、01224364860847296時(shí)間（周）多中心、隨機(jī)、雙盲研究，評(píng)估日本NA初治CHB患者接受TDF（n = 109）和ETV（n = 56）治療的療效和安全性（2011-2014）100604020800達(dá)到HBV DNA LLQ（）TDF ETV100604020800達(dá)到HBV DNA LLQ（）01224364860847296TDF (n=109) ETV (n=56)HBeAg陽性總體TDF在HBeAg陽性CHB患者中顯示了較高的病毒抑制率Ko與ETV相比，TDF對(duì)HBsAg的降低顯著增加Koike K, et al. Hepatol Res 2018;48:5968HBsAg

15、的減少(log10 IU/mL)-2.00-1.501224364860728496-1.000.00-0.500.501.000TDF ETV*P0.05時(shí)間（周）與ETV相比，TDF對(duì)HBsAg的降低顯著增加Koike K來自韓國(guó)全國(guó)隊(duì)列研究的進(jìn)一步證據(jù)Choi J, et al. JAMA Oncol 2019;5:3036目的和目標(biāo)：比較ETV和TDF對(duì)CHB患者HCC風(fēng)險(xiǎn)的有效性，并驗(yàn)證醫(yī)院隊(duì)列中的結(jié)果主要結(jié)果：HCC的發(fā)展次要結(jié)果:全因死亡率肝移植來自韓國(guó)全國(guó)隊(duì)列研究的進(jìn)一步證據(jù)Choi J, .比較用ETV或TDF治療的CHB患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)Choi J, et al. JAMA

16、 Oncol 2019;5:3036 (Supplementary data)f / u：隨訪; IQR：四分位數(shù)范圍; SD：標(biāo)準(zhǔn)偏差特征標(biāo)準(zhǔn)化差異(%)年齡，平均值SD，年49.1 9.849.0 9.81.79男，n（）6802 (62)6834 (63)0.61肝硬化，n（）2891 (27)2919 (27)0.58失代償期肝硬化，n（）421 (4)388 (4)1.60腹水，n（）309 (3)287 (3)1.24血管曲張，n（）209 (2)193 (2)1.09糖尿病，n（）714 (7)699 (6)0.56高血壓，n（）915 (8)848 (8)2.25治療持續(xù)時(shí)間，

17、月，中位數(shù)（IQR）51 (37.7, 57.3)37 (30.0, 43.4)86.43整體隨訪期，月，中位數(shù)（IQR）51 (40.6, 55.5)36 (29.2, 42.1)125.97ETV n=10,923TDF n=10,923.比較用ETV或TDF治療的CHB患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)Cho在韓國(guó)CHB患者中，TDF與ETV相比降低更多HCC風(fēng)險(xiǎn)：傾向評(píng)分匹配分析Choi J, et al. JAMA Oncol 2019;5:3036 (Supplementary data)在CHB成人中，與ETV治療相比，TDF治療與HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著更低相關(guān)事件 n事件/100. 患者-年HRP-值E

18、TV5671.07Reference0.001TDF3500.660.62 (0.54-0.70)事件 n事件/100. 患者-年HRP-值ETV612.17Reference0.04TDF311.370.68 (0.460.99)在韓國(guó)CHB患者中，TDF與ETV相比降低更多HCC風(fēng)險(xiǎn)：傾在CHB患者的醫(yī)院驗(yàn)證隊(duì)列中，TDF比ETV達(dá)到替代終點(diǎn)率更高Choi J, et al. JAMA Oncol 2019;5:3036 (Supplementary data)在CHB成人患者醫(yī)院驗(yàn)證隊(duì)列中，與ETV治療相比，TDF治療的替代終點(diǎn)率顯著更高ETVTDFP-值1年時(shí)VR (HBV DNA 6

19、0 IU/mL)77.1%84.8%0.0011年時(shí)ALT復(fù)常37.6%42.8%0.05更改治療方案12.5%0.2%0.001在CHB患者的醫(yī)院驗(yàn)證隊(duì)列中，TDF比ETV達(dá)到替代終點(diǎn)率更CHB患者在抗病毒治療第一年的ALT復(fù)常與肝臟事件的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)。EASL. J Hepatol. 2017;67(2):370-398Wong et al. J Hepatol. 2018;69(4):793-802隨訪時(shí)間的中位數(shù)是四年;*基于 AASLD 2016 ALT 標(biāo)準(zhǔn), 男性 ULN: 30 U/L; 女性 ULN 19 U/L;ALT: 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶; ETV: 恩替卡韋; TDF: 富馬

20、酸替諾福韋二吡呋酯; ULN: 正常值上限.EASL 2017: 除病毒學(xué)應(yīng)答外，ALT 復(fù)常也是 HBV 治療的一個(gè)重要終點(diǎn)110,74510,43710,74510,4378,7568,5536,9116,6455,4935,3424,2283,9842,9692,697存在患病風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)ALT 沒有復(fù)常ALT 復(fù)常肝臟事件的累積發(fā)生率隨訪時(shí)間 (年)第 12 月時(shí) ALT 沒有復(fù)常第 12 月時(shí) ALT 復(fù)常Log-rank test p0.0001香港 (20052016): 在服用 ETV 和/或 TDF 的病人 (n=21,128) 中肝臟事件 (包括肝細(xì)胞癌) 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)第 12

21、 月時(shí)的 ALT*多變量分析校正風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)p 值1x ULN10.00112x ULN1.55 (1.31-1.84)0.0012x ULN2.15 (1.672.77)0.001較早實(shí)現(xiàn) ALT 復(fù)?？梢詼p少肝臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)CHB患者在抗病毒治療第一年的ALT復(fù)常與肝臟事件的風(fēng)險(xiǎn)較低1年的界標(biāo)分析ALT正常與HCC降低的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系P值0.0010.10-2年的界標(biāo)分析ALT正常與HCC降低的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系P值0.0010.970.13時(shí)間依賴性Cox模型的多因素分析aHR(95% CI) 0.44(0.32-0.60)1.24(0.85-1.81) 1.30(0.96-1.75)P值0

22、.0010.26 0.09Choi J, et al. AASLD 2018 Abstract 0267.作者結(jié)論：在ETV或TDF治療的HBeAg陽性CHB患者的大型隊(duì)列中，治療中的ALT復(fù)常是預(yù)測(cè)HCC發(fā)展的獨(dú)立替代性指標(biāo)，而病毒學(xué)應(yīng)答和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與HCC發(fā)展無明顯相關(guān)性。韓國(guó)隊(duì)列研究納入2007年至2016年在韓國(guó)一家三級(jí)中心醫(yī)院2630例HBeAg陽性、接受ETV或TDF初始治療的CHB患者。中位隨訪時(shí)間5.1年。ALT復(fù)常病毒學(xué)應(yīng)答HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換韓國(guó)大型隊(duì)列研究:ALT復(fù)常是預(yù)測(cè)HCC發(fā)展的獨(dú)立替代性指標(biāo)1年的界標(biāo)分析ALT正常與HCC降低的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系P值0.00治愈性

23、肝切除術(shù)后CHB相關(guān)HCC患者的無病生存在ETV和TDF之間有所不同Zhang M, et al. Infect Agents Cancer 2018;13:19多變量Cox回歸分析表明，與ETV治療相比，TDF治療（0.35,95CI 0.33-0.84，P 0.05）與更好的無病生存獨(dú)立相關(guān)無病生存100102040503080640P0.052000ETV (n=126)TDF (n=107)手術(shù)后接受ETV或TDF的CHB相關(guān)HCC患者的無病生存 月治愈性肝切除術(shù)后CHB相關(guān)HCC患者的無病生存在ETV和TD可能的機(jī)制是不同NA對(duì)IFN-表達(dá)的誘導(dǎo)不同Murata K, et al.

24、Gut 2018;67:36271TDF，但不是ETV，可以誘導(dǎo)IFN-3表達(dá)。 IFN-直接抑制HBV的復(fù)制并誘導(dǎo)ISG，這有助于抑制病毒mRNA翻譯，以及RNA降解和細(xì)胞系中的合成。IFN：干擾素; ISG：IFN刺激的基因; TT：IL-28B的主要純合基因型可能的機(jī)制是不同NA對(duì)IFN-表達(dá)的誘導(dǎo)不同Murata 提問 1NHIS數(shù)據(jù)庫(kù)缺少會(huì)影響HCC發(fā)生的重要實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)（HBV-DNA等），結(jié)論是否可靠？提問 1NHIS數(shù)據(jù)庫(kù)缺少會(huì)影響HCC發(fā)生的重要實(shí)驗(yàn)室檢查通過設(shè)置醫(yī)院驗(yàn)證隊(duì)列，驗(yàn)證結(jié)論可靠性2701例初治成人CHB患者（來源韓國(guó)一家三級(jí)轉(zhuǎn)診中心數(shù)據(jù)庫(kù)）2012年1月1日-2

25、014年12月31日2010年1月1日-2016年12月31日接受ETV（n=11464）或TDF（n=12692）治療接受ETV（n=1560）或TDF（n=1141）治療作為驗(yàn)證24156例初治成人CHB患者（來源韓國(guó)國(guó)家健康保險(xiǎn)服務(wù)數(shù)據(jù)庫(kù)）由于無法從NHIS數(shù)據(jù)庫(kù)收集詳細(xì)的個(gè)人實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，如基線HBV DNA水平，因此采集以醫(yī)院為基礎(chǔ)的隊(duì)列（含有重要的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)）作為驗(yàn)證3.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenof

26、ovir for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort study published online September 27, 2018. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070通過設(shè)置醫(yī)院驗(yàn)證隊(duì)列，驗(yàn)證結(jié)論可靠性2701例初治成人CHB驗(yàn)證醫(yī)院隊(duì)列的患者入選情況N=39772010年1月-2016年12月期間于首爾峨山醫(yī)院接受超過5個(gè)月的ETV（0.5 mg/天）或TDF（300 mg/天）的初治成人CHB患者，且不伴有HCC史N=2701符合標(biāo)準(zhǔn)的患者N=1560ETV治療組N=11

27、41TDF治療組排除標(biāo)準(zhǔn)（N=1276）確診患有HCV、HDV、急性病毒性肝炎確診患有HIV感染曾有器官或干細(xì)胞移植患有惡性腫瘤治療6個(gè)月內(nèi)死亡治療6個(gè)月內(nèi)接受肝移植治療1年內(nèi)確診為HCC血清HBV DNA2000 IU/mL納入患者來自韓國(guó)同一家三級(jí)轉(zhuǎn)診中心（擁有2700個(gè)床位）納入患者基線HBsAg陽性至少6個(gè)月，且排除標(biāo)準(zhǔn)與人群隊(duì)列相似4. Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic he

28、patitis B: a Korean nationwide cohort study published online September 27, 2018. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement驗(yàn)證醫(yī)院隊(duì)列的患者入選情況N=3977N=2701N=156提問 2NHIS數(shù)據(jù)庫(kù)和醫(yī)院驗(yàn)證隊(duì)列均為回顧性數(shù)據(jù)，如何保證ETV和TDF組基線可比？提問 2NHIS數(shù)據(jù)庫(kù)和醫(yī)院驗(yàn)證隊(duì)列均為回顧性數(shù)據(jù)，如何保采用傾向性評(píng)分處理：人群隊(duì)列及醫(yī)院隊(duì)列基線特征可比3.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk o

29、f hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort study published online September 27, 2018. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.40704. Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated w

30、ith entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort study published online September 27, 2018. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement采用傾向性評(píng)分處理：人群隊(duì)列及醫(yī)院隊(duì)列基線特征可比3.Ch多種統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證，確保結(jié)果的可靠性Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單變量和多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于比較組間的臨床結(jié)果配對(duì)傾向評(píng)分（PSM）用于減少組間的選擇偏倚和潛在混雜因素的影響匹配

31、評(píng)分由下列變量計(jì)算得出：人群隊(duì)列：年齡、性別、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、健康水平、吸煙、肝硬化、糖尿病和高血壓醫(yī)院隊(duì)列：年齡、性別、HBeAg陽性、HBV DNA水平、ALT、白蛋白、總膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比例、血小板計(jì)數(shù)、肌酐濃度、糖尿病、高血壓、肝硬化、腹水、Child-Pugh評(píng)分、CU-HCC評(píng)分、GAG-HCC評(píng)分、B評(píng)分和REACH-B評(píng)分逆處理概率加權(quán)法（IPTW）按照混雜因素構(gòu)成的權(quán)重來調(diào)整兩組的平均治療效應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析用于調(diào)整死亡和肝移植風(fēng)險(xiǎn)后計(jì)算HCC累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)3.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinom

32、a in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort study published online September 27, 2018. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.40704. Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovi

33、r for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort study published online September 27, 2018. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement多種統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證，確保結(jié)果的可靠性Cox比例風(fēng)險(xiǎn)各種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法一致結(jié)論：TDF治療CHB患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較ETV顯著降低模型治療組HR（95% CI）P值未調(diào)整ETV參照標(biāo)準(zhǔn)0.02TDF0.64（0.45-0.93）多變量Cox回歸*ETV參照標(biāo)準(zhǔn)0.03TDF0.66（0.46-

34、0.96）PS-配對(duì)分析*ETV參照標(biāo)準(zhǔn)0.04TDF0.68（0.46-0.99）IPTW*ETV參照標(biāo)準(zhǔn)0.045TDF0.68（0.46-0.99）競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析（完整隊(duì)列）ETV參照標(biāo)準(zhǔn)0.03TDF0.65（0.44-0.95）*調(diào)整病毒學(xué)應(yīng)答差異醫(yī)院隊(duì)列：4. Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort s

35、tudy published online September 27, 2018. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement各種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法一致結(jié)論：TDF治療CHB患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較提問 3隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，醫(yī)院隊(duì)列TDF組隨訪人數(shù)較ETV組明顯下降，這對(duì)結(jié)論的潛在影響？ETV組換藥病人多，對(duì)結(jié)果有沒有影響？提問 3隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，醫(yī)院隊(duì)列TDF組隨訪人數(shù)較ET亞組分析：排除兩組調(diào)整治療方案患者后，依然得出TDF降低HCC更優(yōu)結(jié)論醫(yī)院隊(duì)列：ETV組調(diào)整治療方案（因任何原因換用或加用其他抗病毒治療藥物）的患者比例顯著高于

36、TDF組（11.7% vs 0.2%; P 0.001）兩組都排除調(diào)整治療方案的患者，仍顯示： 與ETV相比，TDF顯著降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR, 0.63; 95% CI 0.43-0.91; P=0.01）4. Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort study published online September 27, 2018. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement開始治療時(shí)間（年）排除調(diào)整治療方案患者后，TDF與ETV組的HCC發(fā)生情況ETVTDF亞組分析：排除兩組