天然藥物要求及質(zhì)量控制

1、天然藥物要求及質(zhì)量控制天然藥物新藥研究技術(shù)要求（2013年）：藥品注冊(cè)管理辦法（2007年）附件1： 中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求：未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成 份及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新的中藥材代用品。藥材新的藥用部位及其制劑。未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。仿制藥。新藥按新藥申 請(qǐng)程序申 報(bào)天然藥物研發(fā)和注冊(cè)應(yīng)遵循藥品注冊(cè)管理辦法附件1的注冊(cè)分類和相關(guān)要求天然藥物研發(fā)關(guān)注點(diǎn)1、

2、以現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)2、活性成份的確定應(yīng)有充分的依據(jù)3、應(yīng)有充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明處方合理性、非臨床和臨床的有 效性以及安全性4、保證資源的可持續(xù)利用天然藥物研發(fā)一般要求1、天然藥物的研制應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論，注重試驗(yàn)研究證據(jù)，體現(xiàn)臨床應(yīng)用價(jià)值， 保證藥物的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一。2、為保障資源的可持續(xù)利用及保護(hù)生態(tài)環(huán)境，天然藥物一般不應(yīng)以野生動(dòng)植物為原材料，若確需使用非重點(diǎn)保護(hù)野生動(dòng)植物為原材料的，應(yīng)提供相關(guān)研究資料證明相應(yīng)品種的生產(chǎn)不會(huì)對(duì)資源及生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生不利影響，如可使用不影響其生 長(zhǎng)、繁殖的藥用部位為原材料等。3、應(yīng)對(duì)天然藥物進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成份研究，明確所含大類成份的結(jié)

3、構(gòu)類型及主要成 份的結(jié)構(gòu)，并應(yīng)研究確定活性成份。4、藥理毒理學(xué)試驗(yàn)、早期臨床試驗(yàn)用樣品均應(yīng)在固定工藝后制備，如不能保證中試 樣品與生產(chǎn)規(guī)模的樣品基本一致，應(yīng)該使用生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行以上研究。 期臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。應(yīng)在申報(bào)資料中提供藥理毒理試驗(yàn)所用受試物的配制、質(zhì)量檢查和貯存等相關(guān)資料。天然藥物研發(fā)一般要求5、天然藥物復(fù)方制劑是由多個(gè)提取物組成的制劑，各提取物應(yīng)為已上市單方制劑的 原料藥。應(yīng)采用主要藥效學(xué)試驗(yàn)或毒理研究證明組方的合理性，必要時(shí)應(yīng)說(shuō)明 處方組成之間的相互作用。6、天然藥物新藥非臨床安全性研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），并在通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

4、認(rèn)證的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行。 7、天然藥物應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程的探索研究，以主要活性成份進(jìn)行體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄研究，了解其藥代動(dòng)力學(xué)基本特點(diǎn)。8、天然藥物應(yīng)提供充分的非臨床有效性和安全性研究資料，并進(jìn)行作用機(jī)理研究。9、天然藥物臨床有效性應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，適應(yīng)癥應(yīng)采用現(xiàn)代 醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)規(guī)范描述。天然藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP），并在通過(guò)國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需參照化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。提取物制劑定義：天然藥物制劑處方中直接供制備制劑用的原料藥。應(yīng)明確提取物制備前原材料的前處理方法及條件。應(yīng)研

5、究確定合理的制備工藝，盡可能多地保留活性成份，減少雜質(zhì)。建立天然藥物提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)研究確定提取物的包裝材料或容器、貯存條件、有效期等。應(yīng)建立生產(chǎn)過(guò)程中所用材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確處理方法及條件等。原材料定義：指制備制劑處方中提取物所用的起始原料。應(yīng)明確植物性原材料的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工等信息。應(yīng)說(shuō)明保證所用原材料質(zhì)量符合要求的方法。應(yīng)提供由具資質(zhì)單位出具的原材料的鑒定證明，及相關(guān)研究資料。建立原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確原材料包裝材料或容器、貯存條件及貯存期。以動(dòng)物性原材料入藥的，應(yīng)對(duì)相關(guān)病原微生物進(jìn)行滅活等研究。應(yīng)明確所用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、來(lái)源、質(zhì)量狀況。天然藥物制劑應(yīng)以提取物投

6、料，明確保證批與批之間制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一的措施和方法。建立天然藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)建立全面反映制劑質(zhì)量的檢測(cè)項(xiàng)目，反映不同批次之 間制劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一。確定制劑的包裝、貯存條件、有效期等，明確直接接觸藥品的包裝材料或容器的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)及選用依據(jù)。明確生產(chǎn)過(guò)程中所用材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處理方法及條件等。保證上市后不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一藥材質(zhì)量控制方法保證原材料質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用提取物及制劑的生產(chǎn)工藝成熟、穩(wěn)定，相關(guān)質(zhì)量控制方法，關(guān)鍵設(shè)備明 確建立完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，在原材料、提取物及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立活 性成份的檢測(cè)方法保證所用輔料、生產(chǎn)過(guò)程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量

7、穩(wěn)定。明確原材料、提取物及制劑的包裝材料、貯存條件及有效期（貯存期）完成臨床試驗(yàn)用樣品與擬上市產(chǎn)品之間的質(zhì)量對(duì)比研究，保證上市后藥 品的質(zhì)量與臨床試驗(yàn)用樣品一致上市前藥學(xué)研究藥理毒理學(xué)研究重視天然藥物活性成份篩選，關(guān)注天然藥物非臨床有效性研究的劑量探索， 進(jìn)行天然藥物作用機(jī)制和作用特點(diǎn)的研究。對(duì)于單一有效成份制成的天然藥物，應(yīng)當(dāng)提供全套的毒理學(xué)研究資料，并在 毒理試驗(yàn)中伴隨毒代動(dòng)力性研究；成份相對(duì)明確的多成份制成的天然藥物， 鼓勵(lì)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)探索研究。必要是應(yīng)進(jìn)行毒性機(jī)理探索研究有效成份制成的天然藥物應(yīng)進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究?？蓞⒖妓幬锓桥R 床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則。多成份天然藥物，鼓

8、勵(lì)選擇其中能反映主要藥效的主要活性成份進(jìn)行非臨床 藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究。若臨床試驗(yàn)有擬與其它藥物聯(lián)用的，應(yīng)開(kāi)展與已上市藥品的相互作用研究。天然藥物復(fù)方制劑，應(yīng)關(guān)注組方合理性研究，開(kāi)展配伍有效性研究，證明配 伍的科學(xué)性、合理性；應(yīng)進(jìn)行復(fù)方配比研究，證明配伍的最佳配比。天然藥物復(fù)方制劑的配伍配比研究，應(yīng)以探索并確定其藥物特點(diǎn)及臨床優(yōu)勢(shì)為目標(biāo)。進(jìn)行天然藥物臨床試驗(yàn)的醫(yī)師及其他相關(guān)人員應(yīng)接受臨床研究培訓(xùn)，具備 相應(yīng)的資格和能力。天然藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理設(shè)計(jì)，應(yīng)遵循隨機(jī)、盲法和對(duì)照的設(shè)計(jì)原 則。在符合倫理原則的前提下，應(yīng)采用安慰劑對(duì)照。天然藥物臨床試驗(yàn)的有效性評(píng)價(jià)，需參照化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)

9、原則。天然藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)特別注重安全性評(píng)價(jià)，安全性指標(biāo)設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能完善、 合理，對(duì)已知的不良反應(yīng)，包括文獻(xiàn)、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和毒理研究中的安全 性提示，都應(yīng)在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中具體體現(xiàn)。天然藥物的臨床試驗(yàn)必須采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员Ｗo(hù)受試者，在知情同意書(shū)中 要清楚地說(shuō)明受試藥物的特點(diǎn)。臨床研究好藥是生產(chǎn)出來(lái)的，不是檢驗(yàn)出來(lái)的批次間一致性是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的關(guān)鍵中藥注射劑質(zhì)量保障要依靠生產(chǎn)技術(shù)、裝備革新和完善的質(zhì)量體系。核心思想質(zhì)量保障體系建立目標(biāo)：保證中藥注射劑安全、有效、穩(wěn)定、可控4、應(yīng)用先進(jìn)技術(shù)，開(kāi) 發(fā)生產(chǎn)控制策略，確 保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控2、建立有效的 全產(chǎn)業(yè)鏈生產(chǎn)質(zhì) 量管理體系1、夯實(shí)基礎(chǔ)研 究，不斷提高

10、產(chǎn) 品認(rèn)識(shí)3、推動(dòng)全過(guò)程標(biāo) 準(zhǔn)化體系建設(shè)，持續(xù)完善藥材、過(guò)程、 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)5、加強(qiáng)上市后 臨床研究，指導(dǎo) 臨床合理用藥第一生產(chǎn)車間 種植采收第二生產(chǎn)車間 飲片加工第三生產(chǎn)車間 提取生產(chǎn)第四生產(chǎn)車間 制劑生產(chǎn)GAP認(rèn)證GMP認(rèn)證GMP認(rèn)證GMP認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室CNAS認(rèn)證儲(chǔ)運(yùn)管理GMP+GSP認(rèn)證生產(chǎn)質(zhì)量管理延伸到藥品生產(chǎn)的全產(chǎn)業(yè)鏈將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD的理念貫徹于藥品生命周期的各個(gè)階段生產(chǎn)技術(shù)管理延伸到藥品全生命周期生命周期產(chǎn)品特性工藝優(yōu)化控制策略生產(chǎn)控制臨床應(yīng)用QTPP：確定藥品質(zhì)量目標(biāo)CQAs：明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性的 限制及分布深入研究工藝特征優(yōu)化工藝參數(shù)建立設(shè)計(jì)空間在對(duì)產(chǎn)品及生產(chǎn)過(guò)程不斷理解 基礎(chǔ)上建

11、立一系列控制方案保證產(chǎn)品的質(zhì)量和工藝過(guò)程的 正常運(yùn)行在生產(chǎn)中對(duì)CQAs進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控確定過(guò)程是在預(yù)設(shè)的范圍內(nèi)變化對(duì)異常及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理積累臨床用藥反饋及數(shù)據(jù)不斷提升對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)促進(jìn)生產(chǎn)制造技術(shù)升級(jí)15從藥材評(píng)價(jià)、提取、制劑、設(shè)備設(shè)施、驗(yàn)證和臨床應(yīng)用等方面，全面實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化，來(lái)有效保證生產(chǎn)的均一、穩(wěn)定，降低藥品生產(chǎn) 全過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化管理推行標(biāo)準(zhǔn)化管理的范圍包括質(zhì)量管理體系，針對(duì)偏差、變更、驗(yàn)證、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、客戶反饋、放行等關(guān)鍵質(zhì)量管理要素，按照全產(chǎn)業(yè)鏈管控模式從藥材、提取、制劑建立統(tǒng)一的方針和流程。藥材生產(chǎn)管理原料生產(chǎn)管理藥品生產(chǎn)管理實(shí)驗(yàn)室管理標(biāo)準(zhǔn)化流程 (SOPs)管理

12、流程標(biāo)準(zhǔn)化關(guān)系辨識(shí)模型建立生產(chǎn)數(shù)據(jù)解析優(yōu)化方法設(shè)計(jì)大數(shù)據(jù)分析方法質(zhì)量目標(biāo)模型預(yù)測(cè)工藝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)學(xué) 顯著性關(guān)鍵工藝 參數(shù)識(shí)別工藝過(guò)程 特征解析工藝條件 優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn) 分析解析工藝參數(shù)與中間體及產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)性明確關(guān)鍵工藝參數(shù)及作用規(guī)律持續(xù)優(yōu)化工藝條件，細(xì)化工藝參數(shù)，穩(wěn)定生產(chǎn)系統(tǒng)開(kāi)展生產(chǎn)工藝研究構(gòu)建立體化的生產(chǎn)及質(zhì)量控制策咯質(zhì)量反饋物料信息配方下載生產(chǎn)計(jì)劃產(chǎn)品追溯訂單信息質(zhì)量報(bào)告變更申請(qǐng)生產(chǎn)調(diào)查優(yōu)化方案產(chǎn)能報(bào)告成本報(bào)告建立生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制策略，集成ERP系統(tǒng)，生產(chǎn)管理系統(tǒng)、過(guò)程質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)及自動(dòng)化控制，確保產(chǎn)品產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控ERP原料產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程監(jiān)測(cè)系統(tǒng)工藝狀態(tài)傳感器工藝狀態(tài)數(shù)據(jù)采集 實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù) 多維數(shù)據(jù)融合解析 工藝過(guò)程異常判斷物料質(zhì)量傳感器過(guò)程