干法制粒工藝及其在研發(fā)中QBD思維的運用

1、干法制粒工藝及其在研發(fā)中QBD 思維的運用前言干法制粒在制藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，有將近70 年的使用歷史，本文從干法制粒儀器構(gòu)造、物料可壓性損失、影響干法制粒工藝的因素、 干法制粒留意事項等方面對干法制粒工藝過程進展簡潔剖析，最終 通過 FDA 于 2022 年公布的有關(guān)仿制藥開發(fā)QBD 運用實例，對QBD 思維在干法制粒工藝中運用的思路進展梳理，加深大家對干法制粒工藝過程的理解。一、干法制粒介紹干法制粒是將松散的粉末壓縮團聚，然后將壓實的粉末粉碎制粒使 粉末的流淌性得到改善的過程，適用于工藝生產(chǎn)如壓片膠囊灌裝等。與濕法制粒相比，干法制粒的優(yōu)點是在整個工藝過程中無需水或其 它機溶劑的參與，對濕、熱敏

2、感的藥物尤為適宜。另外，輥壓干法 制粒從技術(shù)方面來看更簡潔實現(xiàn)自動化把握，效率高、工藝簡潔且 更加環(huán)保。粉末壓縮方式有輥壓與非輥壓方式，輥壓是制藥行業(yè)的 主流，其主要優(yōu)勢是工藝過程連續(xù)具有更大的生產(chǎn)力氣、粉末對潤 滑劑的依靠性小等。一般干法制粒輥壓工藝主要變量有三個：壓力 大小、進料螺桿的轉(zhuǎn)速及輥筒轉(zhuǎn)速。混合粉末中對輥壓影響較大的 輔料主要有兩種：粘合劑與潤滑劑。輥壓構(gòu)造如以以下圖 1，物料輥壓過程分三個區(qū)域：1 進料區(qū)，物料所受壓力較小；2 壓縮區(qū)物料所受壓力高且物料顆粒產(chǎn)生塑性形變；3 出料區(qū)，壓實的物料呈條帶狀薄片排出。輥壓過程需要充分的粉末進入輥輪間隙以保證工藝的連續(xù)進展，在整個壓制過

3、程中為保證不漏粉輥輪區(qū)需要確定的密封措施，為保證制備顆粒的均勻性輥壓力要盡可能穩(wěn)定。圖 1，輥壓構(gòu)造圖，及物料壓制不同區(qū)域不同廠家設(shè)計的儀器設(shè)備會有確定差異，如物料進入輥筒方向如 以以下圖 2 所示，輥筒外表的設(shè)計有光滑、凹槽或口袋等形式，另外密封系統(tǒng)、輥筒大小、輥筒寬度及進料系統(tǒng)重力進料或強制進料 等也會有確定差異。圖 2，輥進料的三種方式二、影響干法制粒工藝的因素物料含水量的影響。物料的含水量影響物料的形變與拉伸強度， 從而影響片劑的可壓性。因此在干法制粒工藝過程中，即使是 一樣的物料也要嚴格把握水分含量。潤滑劑的影響。潤滑劑的參與會影響一些物料的可壓性，潤滑劑的參與量及參與方式是影響片劑

4、可壓性最重要的兩個方面， 另外，一樣潤滑劑的晶型與比外表積同樣會影響混合物料的可壓性。粘合劑的影響。粘合劑可以補償顆粒硬度損失、削減干法制粒過程中細粉的量及確保片劑的拉伸強度。Mangal 等人比照了八種不同粘合劑在干法制粒過程中的影響，其中六種粘合劑結(jié)構(gòu)與纖維素相關(guān)，兩種與聚維酮相關(guān)，結(jié)果說明不同的粘合劑對顆粒粒度分布與片拉伸強度的影響不同，正確的選擇粘合劑對干法制粒工藝較為重要，特別是對于脆性的API 物料，粒度分布是粘合劑的一個關(guān)鍵物料屬性，另外爭辯還說明片劑的掉蓋現(xiàn)象與粘合劑的用量嚴密相關(guān)。輥筒壓力的影響。當(dāng)輥筒壓力較低時，對于一樣的物料損失的可壓性差異很小，但是當(dāng)滾筒壓力較大時，一樣

5、物料的可壓性損失就會很大。在較低壓力下制備得到的顆?？紫遁^多，在壓片時顆粒更簡潔裂開， 因此可壓性高。 結(jié)合輥壓構(gòu)造圖 1，一樣屬性的物料在不同區(qū)域所受壓力也不同，壓力單位很難準確反響擠壓過程中物料實際所受壓力狀況，因此，通常以輸出物料的屬性來反響壓力的大小，如薄片或顆粒的孔隙率、密度等。物理屬性的影響。很多 API 和輔料具有不同的物理形態(tài)，包括多晶型、溶劑化物和無定型等。即使是一樣的物質(zhì)也有批間的差異，如粒度分布、形態(tài)學(xué)晶型、晶癖、結(jié)塊、外表粗糙度等，在干法制粒過程中同樣會影響物料的可壓性。三、使用干法制粒工藝的四條準則1、把握薄片相對密度 孔隙率對薄片質(zhì)量的把握與放大而言，薄片相對密度是

6、一個關(guān)鍵質(zhì)量屬性。在一個給定處方中，薄片相對密度受輥壓力、輥間隙和進料速率等三個因素影響，為了保證薄片相對密度的全都，這些工藝參數(shù)會隨著不同的儀器與不同的物料而轉(zhuǎn)變。薄片相對密度與孔隙率關(guān)系見下公式：其中為相對密度， P 為孔隙率、e 為包封密度、true 為真實密度。2、避開壓力過大。 在所制備顆粒能到達粒度分布與流淌性要求的前提下，使用的輥壓力盡可能把握在較低的水平。薄片壓的過實會 使顆粒的可壓性降低，這些顆粒在壓片時的形變范圍很窄，影響片 劑質(zhì)量。另外，制粒過程的參數(shù)同樣需要優(yōu)化，主要是制粒轉(zhuǎn)速與制粒篩網(wǎng)孔徑，確保所制備顆粒粒度分布的均一性，提升顆粒的流淌性與可壓性。3、起始物料使用粒度

7、較小的顆粒。在干法制粒工藝過程中，起始物料的粒度能影響最終片劑的拉伸強度，通常較小粒度的物料可壓性較高，但是顆粒的粒徑也不能太小，以至于對物料的流淌性產(chǎn)生不良影響，保持確定的流淌性是干法制粒工藝能連續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的前提。4通常塑性輔料對工藝參數(shù)的變化更為敏感，如輥壓力的變化，潤滑 劑的參與量、參與方式與混合時間等的變化；脆性物料所制得的顆 粒對潤滑劑的變化敏感度較低，同時壓片時所需的沖模壓力更高。 四、干法制粒過程中簡潔消滅的問題及其解決方式制得的顆粒細粉比例較高，或消滅漏粉的狀況。一種解決方式是使 用有凹槽的輥筒，沒有經(jīng)過壓實的物料一般是從輥筒側(cè)面泄露出來； 其次種是把細粉重進展壓縮，這種做法有

8、一個風(fēng)險，如細粉中API 的比例與整體粉末物料比例發(fā)生轉(zhuǎn)變，就會影響終產(chǎn)品的含量均度，另外，物料經(jīng)過屢次壓實可能會使其喪失可壓性而影響片劑的質(zhì)量；第三種解決方式是安裝真空除氣設(shè)備?？蓧盒該p失。當(dāng)輥筒壓力過大時簡潔導(dǎo)致所得顆粒損失可壓性，可 壓性降低主要發(fā)生在可塑性形變的物料中，也有少量的脆性物料及 無機物會消滅這種狀況。輥筒壓力需要盡可能大以獲得想要的顆粒 特性，同時也要盡可能小避開物料損失可壓性。過大的壓力可能會 導(dǎo)致壓出的薄片裂開，或使物料色不一片劑外表消滅斑點，也可能 會局部過熱影響物料穩(wěn)定性。輸入物料屬性與工藝參數(shù)共同影響輸 出物料的可壓性，全部對物料可壓性的影響因素最終可以歸納為對

9、物料粘合面積 BA或粘合強度 BS兩方面的影響。對塑性物料，影響可壓性的因素包括潤滑劑、顆粒尺寸及顆粒硬度等，增加潤滑劑的量會降低粘合強度， 從而削減可壓性。與外加潤滑劑相比，內(nèi)加潤滑劑對物料可壓性影響更大。高度孔隙率的顆粒有更大的粘合面積，簡潔產(chǎn)生形變可壓性好。脆性brittle 物料對潤滑劑敏感度低，但是顆粒的硬度照舊很重要。干法制粒工藝中影響片劑可 壓性的不同因素見以以下圖3。圖 3，干法制粒工藝中影響片劑可壓性的不同因素壓縮的均勻性。輥筒的傳統(tǒng)干法制粒儀，保證薄片強度的恒定始終是一個難題，Yoshiro FunakoshiDP-roller可以在確定程4圖 4DP-roller ”薄片

10、條帶色澤不一。此種狀況一般是輥壓力過大所致，可能會 影響最終片劑質(zhì)量，不僅影響片劑美觀外表有“花斑”同時也 可能影響溶出度，由于色澤較深的地方制得的顆粒緊實較硬，一方 面顆?？蓧盒越档推捕炔缓冒盐?， 另一方面 API 的釋放速度也受影響。遇到這種問題可降低輥筒壓力，或轉(zhuǎn)變輥筒、進料螺桿的相 對轉(zhuǎn)速，假設(shè)最終證明色澤不一不影響產(chǎn)品質(zhì)量，那么片劑外觀問 題可通過包薄膜衣或降低制粒篩網(wǎng)孔徑等方式來解決。物料粘輥。物料粘輥的問題相對來說比較簡潔，可以通過參與潤滑劑或重復(fù)擠壓等方法進展解決。五、FDA 在干法制粒工藝過程中的QBD 思維運用FDA 在 2022 年公布的 Quanlity by Des

11、ign for NADAs: AExample for Immediate-Release DosageForms 一文中對藥物研發(fā)中的 QBD 思維的運用以例如的形式進展了詳述，其中所使用的制粒工藝就是干法制粒。我們以文章中的例子為借鑒，對干法制粒的輥壓與制粒過程的QBD 思路運用進展梳理，使我們能更加具體的理解干法制粒工藝過程。對過程變量的爭辯是為了更好理解工 藝過程，中間體的 CQAs 會影響終產(chǎn)品的 CQAs，開發(fā)把握策略以降低放大生產(chǎn)失敗的風(fēng)險是QBD 的最終目的。以以下圖5 為確定工藝過程變量的一般步驟。圖 5，確定工藝過程變量步驟以 Acetriptan 為例，其為 BCS 分類

12、為低溶高滲 II 類藥物，作為速釋口服固體制劑，溶出速率為藥物吸取的限速步驟。首先確定藥物 產(chǎn)品的 CQAs ：含量、含量均勻度、溶出速率、降解產(chǎn)物。然后對干法制粒工藝過程進展拆分，將片劑的干法制粒工藝過程分為五個 步驟，干粉混合、輥壓、制粒、總混、壓片等，對每個工藝步驟進 行初始風(fēng)險評估，確定影響藥物終產(chǎn)品CQAs 的高風(fēng)險變量，以輥壓與制粒工藝為例初始風(fēng)險評估如下：表 1，輥壓與制粒工藝對產(chǎn)品CQAs 影響的初始風(fēng)險評估然后對工藝中的輸入物料的關(guān)鍵物料屬性CMA、關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP、輸出物料屬性等進展總結(jié)分析，如以以下圖6。圖 6，輥壓與制粒工藝過程分析對工藝進展初始風(fēng)險評估，找出影響輸出

13、物料 CMA 的工藝參數(shù)與輸入物料CMA 。一般在制劑生產(chǎn)過程中輥壓與制粒步驟是連續(xù)的在同一臺儀器上進展，因此進展風(fēng)險評估時兩步同時進展，以輥壓 與制粒步驟為例，薄片、顆粒為該工藝步驟的輸出物料，由上文介紹可知，薄片的關(guān)鍵物料屬性為其相對密度或孔隙率，顆粒的 關(guān)鍵物料屬性為粒度分布、流淌性及混合均一性等。分析影響輸出 物料 CMA 的輸入物料屬性與工藝參數(shù)，如混粉為輸入物料，混粉的混合均一性是我們在工藝過程中重點考慮的，會影響最終片劑的 含量與含均，因此混粉均一性在輥壓步驟為輸入物料的關(guān)鍵物料屬 性，另外混粉的流淌性在確定程度上也會影薄片的相對密度，也需 要考慮。工藝參數(shù)方面，進料螺桿轉(zhuǎn)速、輥轉(zhuǎn)速、輥間隙及輥壓力 等都會影響輸出物料的CMA，因此也需要進展初始風(fēng)險評估，如下表 2。表 2，輥壓及粉碎制粒工藝輸入物料屬性及工藝過程初始風(fēng)險評估通過初始風(fēng)險評估找出高風(fēng)險變量：輥壓力、輥間隙、制粒速度、制粒篩網(wǎng)孔徑等。確定高風(fēng)險變量后針對高風(fēng)險變量進展試驗設(shè)計DOE，F(xiàn)DA 的例如中承受了24-1 的局部析因設(shè)計，如下表3。DOE 具體