無(wú)創(chuàng)型健康評(píng)估模型的通用建立方法及研發(fā)

1、無(wú)創(chuàng)型健康評(píng)估模型的通用建立方法惠恒集團(tuán)深圳市天信生物科技有限公司趙紅謝國(guó)梁【摘要】健康管理過(guò)程中，根據(jù)健康信息提供個(gè)體化亞健康干預(yù)手段是健康評(píng)估不可缺 少的重要環(huán)節(jié)。本文介紹了基于系統(tǒng)生物信息學(xué)，宏觀檢測(cè)人體整體系統(tǒng)變量，以流行病學(xué) 前瞻性模型為示教標(biāo)準(zhǔn)，研發(fā)周期短，經(jīng)濟(jì)適用的無(wú)創(chuàng)型健康評(píng)估模型的方法。并以缺血性 心血管病發(fā)病危險(xiǎn)因素為例，研發(fā)出無(wú)創(chuàng)型人體經(jīng)絡(luò)檢測(cè)值評(píng)估模型，其外推預(yù)報(bào)結(jié)果初步 顯示了此方法的應(yīng)用可行性。【關(guān)鍵詞】危險(xiǎn)性評(píng)估；模型；機(jī)器學(xué)習(xí)；經(jīng)絡(luò)信息檢測(cè)及處理1引言1.1亞健康檢測(cè)和評(píng)估現(xiàn)狀亞健康的檢測(cè)和評(píng)估是健康管理最終提供個(gè)體化的干預(yù)手段，是必不可少的先決條件。 由于絕大

2、多數(shù)被市場(chǎng)“炒”作起來(lái)的亞健康檢測(cè)與評(píng)估“產(chǎn)品”均沒(méi)有經(jīng)過(guò)科學(xué)系統(tǒng)的應(yīng)用 研究和實(shí)施數(shù)據(jù)支持，因而只呈曇花一現(xiàn)便無(wú)影無(wú)蹤11.2現(xiàn)存的一些商業(yè)化亞健康檢測(cè)評(píng)估手段分類(lèi)1.2.1以既存疾病驗(yàn)后診斷案例為基礎(chǔ)的無(wú)創(chuàng)型評(píng)估模型盡管此類(lèi)亞健康檢測(cè)評(píng)估手段的機(jī)理各異，但就其所獲取的信息、所建立的評(píng)估模型而 言，并非疾病預(yù)警意義上的嚴(yán)格的前瞻性健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。因?yàn)槠淠Ｐ徒C(jī)制實(shí)質(zhì)上是通過(guò) 檢測(cè)數(shù)據(jù)，歸納現(xiàn)存已產(chǎn)生疾病屬性的回顧性提示（盡管此類(lèi)檢測(cè)評(píng)估系統(tǒng)的商業(yè)宣傳稱(chēng)其 對(duì)疾病具有早期提示作用）。檢測(cè)信息從既存疾病的非亞健康人群中獲取，然后采用數(shù)據(jù)處 理進(jìn)行歸納，得出的結(jié)論實(shí)為既存疾病屬性的標(biāo)示。因此，此類(lèi)

3、評(píng)估模型的方法論邏輯的建 立比較含混，不同于亞健康狀態(tài)下，具有疾病預(yù)警意義的前瞻性健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。為解決以上弊端，有必要采用基于亞健康-疾病時(shí)間序列趨勢(shì)統(tǒng)計(jì)分析，具有較嚴(yán)格 的前瞻預(yù)報(bào)意義的有創(chuàng)型流行病學(xué)評(píng)估模型。1.2.2以亞健康-疾病時(shí)間序列趨勢(shì)統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)的有創(chuàng)型流行病學(xué)評(píng)估模型任何一種慢性疾病都有其特有的生理病理變化，盡管這些變化是復(fù)雜的，但是很小的變化都會(huì)在生物標(biāo)記上有所體現(xiàn)。這里的生物標(biāo)記群不只是考慮單一指標(biāo)的測(cè)量值，而是包括 全面觀察到的眾多有意義的生物醫(yī)學(xué)指標(biāo)及其它指標(biāo)，是對(duì)人身體健康狀況的整體評(píng)估。因 此，如果在疾病發(fā)生前測(cè)得其生物標(biāo)記模式，并連續(xù)觀察疾病發(fā)展過(guò)程中時(shí)間序列趨

4、勢(shì)下生 物標(biāo)記的變化情況，采用流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)分析方法，如Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型等，建立評(píng)估模型， 就可發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致疾病發(fā)生及發(fā)展的關(guān)鍵因素，也就是在亞健康人群檢測(cè)評(píng)估中真正有意義的前 瞻性健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的檢測(cè)信息判據(jù)。將某個(gè)體的生物標(biāo)記群錄入計(jì)算機(jī)，基于評(píng)估模型的預(yù) 測(cè)軟件系統(tǒng)就會(huì)自動(dòng)將錄入信息與軟件的預(yù)測(cè)模式進(jìn)行比較分析，確定該個(gè)體發(fā)生疾病的趨 勢(shì)及可能性，此過(guò)程為采取有效的預(yù)防措施創(chuàng)造了條件。這種檢測(cè)評(píng)估手段的遺憾之處是必須包括有創(chuàng)性血生化指標(biāo)，因而增加了諸多不便。2交叉綜合評(píng)估方法通過(guò)綜合評(píng)估的手段使以上兩類(lèi)機(jī)制不同的檢測(cè)評(píng)估模型“雜交”，揚(yáng)棄各自的優(yōu)缺點(diǎn) 是必要的。由于所構(gòu)造的新模型來(lái)源于兩類(lèi)產(chǎn)生

5、機(jī)制全然不同的源模型的“雜交”，因此新 模型不可能通過(guò)兩類(lèi)模型算法的合成來(lái)獲取，也不可能借助原來(lái)產(chǎn)生兩類(lèi)模型的臨床案例的 匯合重新構(gòu)建，只能通過(guò)原創(chuàng)的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)積累足夠的臨床案例來(lái)獲取。這里筆者提供一 個(gè)采用系統(tǒng)生物信息學(xué)3的計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)獲取無(wú)創(chuàng)型評(píng)估模型的交叉綜合對(duì)照試驗(yàn)的方案（如 圖1），通過(guò)有創(chuàng)型基于時(shí)間序列的流行病學(xué)疾病預(yù)報(bào)模型作標(biāo)準(zhǔn)，開(kāi)發(fā)出無(wú)創(chuàng)型健康評(píng)估 （疾病預(yù)警）模型。此模型可不斷地伴隨臨床案例的積累而優(yōu)化。下面以缺血性心血管評(píng)估 模型4為對(duì)照，簡(jiǎn)述基于人體經(jīng)絡(luò)檢測(cè)值無(wú)創(chuàng)型評(píng)估模型的開(kāi)發(fā)過(guò)程，并對(duì)初步應(yīng)用結(jié)果進(jìn) 行分析。WWW.聯(lián)系電話:010-6267 0386 傳真:010-

6、6267 0830圖1獲取無(wú)創(chuàng)性評(píng)估模型的交叉綜合對(duì)照方案3以人體經(jīng)絡(luò)檢測(cè)為基礎(chǔ)，建立缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)無(wú)創(chuàng)型評(píng)估模型3.1經(jīng)絡(luò)檢測(cè)原理采用經(jīng)絡(luò)測(cè)量信息作為亞健康狀態(tài)主要連續(xù)量生物標(biāo)記之一。根據(jù)國(guó)內(nèi)外電生理學(xué)實(shí)驗(yàn) 發(fā)現(xiàn)，如經(jīng)穴處存在Ca，F(xiàn)e元素和Ca離子的富聚，以及經(jīng)絡(luò)循經(jīng)傳導(dǎo)線上與經(jīng)穴點(diǎn)有關(guān) 粒三磷（ATP）較多的細(xì)胞集聚等實(shí)證結(jié)果EL Ca離子作為細(xì)胞間質(zhì)中第一、第二信使， 參與細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育重要過(guò)程，在人體生命過(guò)程中扮演著重要的角色，因此經(jīng)絡(luò)測(cè)量可能成為 采集生命科學(xué)信息的重要手段。在血生化數(shù)值等診斷指標(biāo)變化前，經(jīng)絡(luò)信息13與其他“生物 -心理-社會(huì)”的綜合標(biāo)記群的合參綜合可能會(huì)更準(zhǔn)

7、確地揭示一些生命現(xiàn)象的量化本質(zhì)，如亞 健康狀態(tài)。本研究正是通過(guò)宏觀電子檢測(cè)多處經(jīng)絡(luò)穴位點(diǎn)的皮膚表面電阻值，經(jīng)系統(tǒng)生物信息學(xué)的計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)（supervisor based learning）,獲取模式發(fā)現(xiàn)（pattern discovery）, 綜合挖掘提取機(jī)體功能狀況特征信息，深刻揭示經(jīng)絡(luò)信息表達(dá)的微觀生命科學(xué)本質(zhì)。與其他 商業(yè)化的無(wú)創(chuàng)型檢測(cè)手段相比，經(jīng)絡(luò)皮膚表面電阻檢測(cè)具有較為經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便的優(yōu)越性。3.2示教標(biāo)準(zhǔn)源模型一一缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的評(píng)估模型中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院流行病學(xué)研究室武陽(yáng)豐教授研究認(rèn)為，缺血性心血管 病發(fā)病危險(xiǎn)的評(píng)估模型能較好地反映發(fā)生心血管病的綜合危險(xiǎn)，預(yù)測(cè)個(gè)體未

8、來(lái)十年內(nèi)罹患缺 血性心血管?。╥schemic cardiovascular diseases, ICVD）的危險(xiǎn)等級(jí)4。此評(píng)估模型由年 齡、血壓、體重指數(shù)、是否吸煙、血糖與血脂含量六大因素共同決定。其中年齡、是否吸煙 通過(guò)填寫(xiě)問(wèn)卷獲得，血壓通過(guò)血壓計(jì)測(cè)量獲得，體重指數(shù)通過(guò)測(cè)量身高和體重獲得，只有血 糖和血脂含量必須通過(guò)有創(chuàng)抽血化驗(yàn)才能獲得。3.3利用神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)算法，建立有示教的計(jì)算機(jī)機(jī)器學(xué)習(xí)，獲取無(wú)創(chuàng)型評(píng)估模型由圖1所示，計(jì)算機(jī)機(jī)器學(xué)習(xí)獲取無(wú)創(chuàng)型評(píng)估模型的交叉綜合對(duì)照試驗(yàn)方案，通過(guò)以上 有創(chuàng)型ICVD流行病學(xué)疾病預(yù)報(bào)模型作為示教標(biāo)準(zhǔn)，選取神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)算法實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)機(jī)器學(xué) 習(xí)，開(kāi)發(fā)出無(wú)創(chuàng)性健康評(píng)

9、估（疾病預(yù)警）模型，因?yàn)樯窠?jīng)元網(wǎng)絡(luò)算法非常適合處理含復(fù)雜噪 聲的傳感器數(shù)據(jù)，如經(jīng)絡(luò)皮膚表面電阻檢測(cè)值。在此實(shí)現(xiàn)過(guò)程中，我們以297個(gè)例行體檢中獲取的經(jīng)絡(luò)受檢者的數(shù)據(jù)作為神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)機(jī) 器學(xué)習(xí)的訓(xùn)練集，而以另外227個(gè)數(shù)據(jù)作為測(cè)試集用于測(cè)試所建模型的預(yù)報(bào)精度。由于訓(xùn)練 集和測(cè)試集來(lái)自于取樣時(shí)間和地點(diǎn)完全不同的群體，因此在統(tǒng)計(jì)上是完全獨(dú)立的。這些檢測(cè)者的數(shù)據(jù)包括年齡、性別、血壓、身高、體重、血糖血脂含量、吸煙與否以及 人體皮膚表面24個(gè)主要穴位的經(jīng)絡(luò)電阻等詳細(xì)信息。根據(jù)心血管疾病評(píng)估模型中的計(jì)算方 法4（參見(jiàn)圖2和圖3），我們可以計(jì)算出每個(gè)檢測(cè)者未來(lái)十年ICVD發(fā)病危險(xiǎn)（）。通過(guò) 與同性別、同年齡段

10、人群未來(lái)十年ICVD發(fā)病平均危險(xiǎn)（%）進(jìn)行對(duì)比，我們把未來(lái)十年ICVD 發(fā)病危險(xiǎn)（）超過(guò)同性別、同年齡段的人群定義為心血管疾病高危傾向者。為此，我們?cè)?模型中引進(jìn)了一個(gè)目標(biāo)變量“是否高?！?，對(duì)未來(lái)十年ICVD發(fā)病危險(xiǎn)（）超過(guò)同性別、同 年齡段的人群，目標(biāo)變量取值1（高危），否則為0 （非高危）。如在缺血性心血管病發(fā)病 危險(xiǎn)的有創(chuàng)評(píng)估模型（示教標(biāo)準(zhǔn)源模型）中代入297個(gè)數(shù)據(jù)訓(xùn)練集例行體檢獲取的相應(yīng)信息， 可得出197個(gè)數(shù)據(jù)取值0，100個(gè)數(shù)據(jù)取值1為示教標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法14 訓(xùn)練得到模型，再把模型結(jié)果運(yùn)用到測(cè)試集上進(jìn)行預(yù)報(bào)，以檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷念A(yù)測(cè)精度。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可以大致表述為如下函數(shù)：某個(gè)體心

11、血管疾病預(yù)報(bào)風(fēng)險(xiǎn)“是否高?！?f（年齡、性別、收縮壓、體重指數(shù)、吸煙與 否、及人體皮膚表面24個(gè)主要穴位的經(jīng)絡(luò)電阻值）由此可知，此模型為不包含血糖及血脂的無(wú)創(chuàng)型模型。227數(shù)據(jù)測(cè)試集的預(yù)測(cè)結(jié)果如下：用原來(lái)297個(gè)數(shù)據(jù)做訓(xùn)練集得到模型，再用該模型對(duì)227個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)；實(shí)際預(yù)測(cè)|0|1 | 總計(jì) TOC o 1-5 h z +0|153 | 14 |167+1|12 | 48 |60+總計(jì)16562227從以上混淆矩陣看出，227個(gè)數(shù)據(jù)中，實(shí)際取值為“0”的167個(gè)數(shù)據(jù)通過(guò)模型預(yù)報(bào)后 153個(gè)仍為“0”，14個(gè)誤報(bào)為“1”，實(shí)際取值為“1”的60個(gè)數(shù)據(jù)通過(guò)模型預(yù)報(bào)后48個(gè)仍 為“1”，12個(gè)誤報(bào)

12、為“0”。其中有201個(gè)數(shù)據(jù)模型預(yù)報(bào)值與實(shí)際值吻合，26個(gè)數(shù)據(jù)不吻合， 模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為88.55%。因訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和測(cè)試數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)分布差異會(huì)導(dǎo)致模型外推預(yù)報(bào)精度降低，為了克服 這一點(diǎn)，基于集群表決理論15對(duì)原來(lái)的297個(gè)數(shù)據(jù)的訓(xùn)練集重新訓(xùn)練得到新模型，再用該 新模型對(duì)227個(gè)數(shù)據(jù)做出預(yù)測(cè)。實(shí)際預(yù)測(cè)|0|1 | 總計(jì) TOC o 1-5 h z +0|152 | 15 |167+WWW.聯(lián)系電話:010-6267 0386 傳真:010-6267 08301|8 | 52 |60+總計(jì)16067227從以上混淆矩陣我們知道，227個(gè)數(shù)據(jù)中，實(shí)際取值為“0”的167個(gè)數(shù)據(jù)通過(guò)模型預(yù) 報(bào)后152

13、個(gè)仍為“0”，15個(gè)誤報(bào)為“1”；實(shí)際取值為“1”的60個(gè)數(shù)據(jù)通過(guò)模型預(yù)報(bào)后52 個(gè)仍為“1”，8個(gè)誤報(bào)為“0”。其中有204個(gè)數(shù)據(jù)模型預(yù)報(bào)值與實(shí)際值吻合，23個(gè)數(shù)據(jù)不吻 合，模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為89.87%。通過(guò)比較上述兩種預(yù)測(cè)結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，這兩種情況下預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確率都比較高，第二 種情況下的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率比第一種情況有較微小的提高。序貫遞加累積例行體檢的臨床數(shù)據(jù)，持續(xù)不斷地進(jìn)行再學(xué)習(xí)，即把原來(lái)的524（297+227）個(gè)訓(xùn)練及測(cè)試數(shù)據(jù)合起來(lái)做訓(xùn)練集得到學(xué)習(xí)模型，再用該模型對(duì)最新獲取的另 外878個(gè)數(shù)據(jù)做出預(yù)測(cè)。實(shí)際預(yù)測(cè)I 0 I1|+-總計(jì)+-+-0-|636 |+-31|+-667+1-|27

14、 |+-184|+-211+總計(jì)663215878從以上混淆矩陣我們知道，878個(gè)數(shù)據(jù)中，實(shí)際取值為“0”的667個(gè)數(shù)據(jù)通過(guò)模型預(yù) 報(bào)后636個(gè)仍為“0”，31個(gè)誤報(bào)為“1”；實(shí)際取值為“1 ”的211個(gè)數(shù)據(jù)通過(guò)模型預(yù)報(bào)后 184個(gè)仍為“1”，27個(gè)誤報(bào)為“0”。其中模型預(yù)報(bào)值與實(shí)際值吻合的有820個(gè)數(shù)據(jù)，不吻合 的有58個(gè)數(shù)據(jù)，模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為93.39%。對(duì)比上述預(yù)測(cè)結(jié)果可知，訓(xùn)練數(shù)據(jù)持續(xù)增加的再學(xué)習(xí)過(guò)程可以使模型精度不斷提高。見(jiàn) 圖2缺血性心血管病十年發(fā)病危險(xiǎn)度評(píng)估表（男）4，圖3缺血性心血管病十年發(fā)病危險(xiǎn) 度評(píng)估表（女）4。WWW.聯(lián)系電話:010-6267 0386 傳真:010-6

15、267 0830圖2圖3圖2圖34結(jié)論4.1經(jīng)人體經(jīng)絡(luò)檢測(cè)缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)無(wú)創(chuàng)型評(píng)估模型的研發(fā)及相應(yīng)結(jié)果分析， 初步顯示了無(wú)創(chuàng)型健康評(píng)估模型建立方法的可行性。作為生物信息學(xué)通用數(shù)據(jù)處理方案，此 模型的建立方法與無(wú)創(chuàng)屬性的類(lèi)別和示教標(biāo)準(zhǔn)源模型的內(nèi)容無(wú)關(guān)，因而該方法具有通用性。4.2由于開(kāi)發(fā)了有效的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，克服了因訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和測(cè)試數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)分布差 異所致的模型外推預(yù)報(bào)精度降低，因而可以通過(guò)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的積累、增大和持續(xù)再學(xué)習(xí)，使 模型精度得以保持穩(wěn)定甚至有所提高。4.3本可行性模型的建立機(jī)制初步揭示了源于傳統(tǒng)中醫(yī)的宏觀系統(tǒng)參數(shù)的經(jīng)絡(luò)信息與 常規(guī)西醫(yī)的血生化數(shù)值的關(guān)聯(lián)，可能為基于系統(tǒng)生物

16、學(xué)“宏微并舉”的中西醫(yī)藥匯聚帶來(lái)機(jī) 遇。致謝謹(jǐn)此對(duì)參加與此工作相關(guān)的測(cè)試數(shù)據(jù)收集及整理的劉津、王學(xué)員、張京會(huì)、曹立欣、 筒小強(qiáng)、梁凱林等諸位同仁及提供了有益的討論的武陽(yáng)豐教授及王玨教授表示衷心的感謝。 此項(xiàng)工作并得到深圳市科技和信息局20060107012科技項(xiàng)目資助。參考文獻(xiàn)武留信等.亞健康的檢測(cè)與評(píng)估，亞健康學(xué)，北京：中國(guó)中醫(yī)出版社，2007.79-126Cox DR. Regression models and life tables. J. R Stat Soc B, 1972,34:226-230趙紅.以系統(tǒng)生物信息學(xué)促進(jìn)中國(guó)特色的健康管理發(fā)展，東莞：第四屆中國(guó)健康產(chǎn)業(yè)論壇論文集壇論

17、文集武陽(yáng)豐等.國(guó)人缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的評(píng)估方法及簡(jiǎn)易評(píng)估工具的開(kāi)發(fā)研究，中華 心血管病雜志，2003，31，12： 893-901Guo Y, Xu T,Chen J, Zhang C, Jiang P.The study on calcium ion concentration specificity in meridian and acupuncture point in rabbit.Chinese Chen Tzu Yen Chiu 1991;16:66-8Miao W ,Guo Y, Zhang Y, Xu T, Zhang C.The influence of changing

18、 the Ca2+ concentrantion of the point quze(PC3)on the curative effect of puncturing neiguan (PC6) in experimental arrhythmic rabbits.Chinese Chen Tzu Yen Chiu1993;18:243Cooper MS,Schliwa M.Transmembrane. Ca2+ fluxes in the forward and reversed galvanotaxis of fish epidermal cells .Prog Clin Biol Res 1986;210;311-318Becker RO,Marino AA. Electromagnetism and life. Albany:State Univ.of New York ,1982Berridge MJ. Inositol triphosphate-induced membrane potential oscillations in Xenopus oocytes .J Physiol1988;403:589-599Parker I, Miledi R. Changes in intra