狼瘡性腎炎患者的臨床管理

1、狼瘡性腎炎患者的臨床管理第1頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五病例1F25，LN8年第一階段1年：初發(fā)初治 Pred+CTX，很快緩解第二階段4年：NS很快復(fù)發(fā)，Pred，MMF，愛若華 持續(xù)不緩解第三階段3年：中醫(yī)中藥：腎功能不全第四階段：尿毒癥，無能力負(fù)擔(dān)替代治療第2頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五狼瘡性腎炎管理的目標(biāo)誘導(dǎo)獲得緩解完全緩解部分緩解維持腎功能 減少狼瘡（尤其是腎炎）的活動 控制蛋白尿 控制血壓 第3頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五狼瘡性腎炎管理的目標(biāo)控制心血管危險(xiǎn)因素，全面降低死亡率識別和治療抗磷脂綜合征性

2、腎病盡量減少治療相關(guān)毒性 評估感染風(fēng)險(xiǎn) 保護(hù)骨骼 評估和爭取最大依從性 第4頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五好藥都是鋒利的雙刃劍第5頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五療效和安全性的平衡選擇NEO-PM1713/01-12-2007第6頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五不同階段診斷誘導(dǎo)緩解: CR or PR維持緩解長期隨診復(fù)發(fā)后再誘導(dǎo)和維持緩解第7頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五適用于-誘導(dǎo)緩解期MP沖擊治療和足量糖皮質(zhì)激素CTXCyA/FK506（部分患者）MMF？第8頁，共56頁，2022年，5月2

3、0日，2點(diǎn)58分，星期五LN 的治療方案IV+VCTX經(jīng)典方案多靶點(diǎn)治療方案協(xié)和的經(jīng)驗(yàn)CTXCyA第9頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五病例2M23 LN3年 LN-IVG（A)初發(fā)初治：經(jīng)典方案持續(xù)不完全緩解：經(jīng)典維持方案+ACEI復(fù)發(fā)加重：血漿置換，IVIG，甲強(qiáng)沖擊，MMF，愛若華等第10頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五2003國際 狼瘡性腎炎病理分型LNI，IILNIIIA);(A/C);(C)LN IV S or G(A);(A/C);(C)LN VV+IIIV+IVLNIV 第11頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五

4、全面降低ESRD和總體死亡率狼瘡性腎炎的腎病活動復(fù)發(fā)相對很頻繁，早期檢測發(fā)現(xiàn)和治療與良好預(yù)后相關(guān)早期死亡-經(jīng)常與來勢兇猛的狼瘡活動或重癥感染相關(guān)晚期死亡的主要原因-心血管風(fēng)險(xiǎn)第12頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五維持期治療的目標(biāo)盡管誘導(dǎo)治療能達(dá)到狼瘡性腎炎的緩解，但是約30%的病例會復(fù)發(fā)嚴(yán)重的復(fù)發(fā)是導(dǎo)致不良腎臟后果最主要因素維持期治療的目標(biāo)是鞏固緩解和預(yù)防腎病再活動維持期應(yīng)使用比誘導(dǎo)期治療強(qiáng)度低且毒性作用小的免疫抑制劑第13頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五維持期治療的目標(biāo)最優(yōu)的藥物治療方案和維持治療的時(shí)間長度目前仍有爭議經(jīng)典方案:在NIH試驗(yàn)中，

5、在腎臟病緩解后，一年四次的環(huán)磷酰胺靜脈沖擊至少持續(xù)1年硫唑嘌呤是維持期治療使用的主要免疫抑制劑且有令人滿意的維持緩解第14頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五維持緩解糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑環(huán)磷酰胺靜脈口服硫唑嘌呤霉酚酸酯環(huán)孢素A第15頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五2003國際 狼瘡性腎炎病理分型LNI，IILNIIIA);(A/C);(C)LN IV S or G(A);(A/C);(C)LN VV+IIIV+IVLNIV 第16頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五LN 免疫抑制治療未解決的問題LN的免疫抑制治療應(yīng)維持（堅(jiān)持）多長

6、時(shí)間，何時(shí)可以停藥維持治療時(shí)期觀察的指標(biāo)維持期如何合理使用免疫抑制劑和激素病人的生育問題第17頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五與其他免疫抑制劑相比，CsA和FK506的突出優(yōu)點(diǎn)在于選擇性的作用于T淋巴細(xì)胞，并不影響骨髓中的粒系和紅系細(xì)胞對部分傳統(tǒng)免疫抑制治療抵抗的依賴的甚至無效的腎病綜合癥患者，CsA和FK506仍然有效可以單用或聯(lián)合小劑量皮質(zhì)激素使用不影響生長發(fā)育環(huán)孢素A和FK506治療腎小球疾的特點(diǎn)第18頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五環(huán)孢素的常見不良反應(yīng)較輕環(huán)孢素引起骨髓抑制、感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)相對少CTX最常見的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少和血小

7、板減少9%(5/56)2肌酐水平升高4%(2/56)2高血壓34%(19/56)2多毛23%(13/56)2牙齦增生4%(7/188)4膀胱炎14%(26/188)4脫發(fā)2%(3/143)4血小板減少9%(17/182)6由于白細(xì)胞減少停藥32%(57/176)6白細(xì)胞減少5000/mm31%(2/203)7感染不良反應(yīng)發(fā)生率研究數(shù)量不良反應(yīng)發(fā)生率研究數(shù)量環(huán)孢素 環(huán)磷酰胺Kidney International 2001; 59 (5): 19191927NEO-PM1713/01-12-2007第19頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五臨床應(yīng)用定位適用于V型狼瘡腎炎或II

8、I+V,IV+V型的狼瘡腎炎可用于繼發(fā)性腎病綜合癥的誘導(dǎo)緩解期可用于維持緩解期治療對有白細(xì)胞或血小板下降的患者尤其適合對于治療前已有SCr升高者，或和腎活檢有明顯腎間質(zhì)血管病變者應(yīng)慎用。第20頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五CsA的使用專家共識（2006） CsA治療腎病綜合征時(shí)，成人起始劑量一般為 45mg/kg/d。兒童起始劑量為150mg/m2/d，最大劑量不超過200mg/m2/d。治療前SCr已不正常者，若認(rèn)為需要使用時(shí)，起始治療劑量應(yīng)為2.5mg/kg/d 或以下。 使用CsA時(shí)若Scr較基礎(chǔ)值升高30，則應(yīng)考慮減量(每次下調(diào)0.51mg/kg/d)。CsA

9、治療腎病綜合征時(shí)療程為36個(gè)月，少數(shù)患者可小劑量（3mg/kg/d）CsA長期維持第21頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五對CsA治療NS的建議 應(yīng)聯(lián)合使用劑量及血藥濃度以調(diào)整用藥劑量血濃度150160ng/ml（放免法）時(shí)，減少 CsA劑量更為安全成人5mg/kg/d，兒童200mg/m2/d時(shí)，即使血藥濃度低，增加CsA劑量也會增加毒性。CsA血藥濃度低并不能排除發(fā)生腎毒性的可能性。第22頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五環(huán)孢素腎毒性的組織學(xué)改變急性腎毒性功能性無結(jié)構(gòu)改變腎小管毒性腎小管空泡改變腎小動脈毒性 腎小動脈平滑肌細(xì)胞凋亡、早期透明樣變慢

10、性腎毒性腎間質(zhì)纖維化腎小管纖維化和萎縮慢性腎小動脈病變透明樣組織代替小動脈平滑肌CsA1個(gè)月的血管病變NEO-PM1713/01-12-2007第23頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五狼瘡性腎炎患者需要監(jiān)測什么？在SLE明確的患者中早期發(fā)現(xiàn)腎病活動檢測狼瘡性腎炎是否緩解 區(qū)分腎病活動性和慢性損傷 評估可能的免疫抑制治療持續(xù)時(shí)間評估SLE的腎外表現(xiàn) 監(jiān)測治療相關(guān)的毒性 第24頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五狼瘡性腎炎的監(jiān)測方法 血常規(guī)和尿常規(guī)顯微鏡檢：尿細(xì)胞學(xué)檢查（尿沉渣）腎功能:血清肌酐, eGFR, 同位素法 GFR 蛋白尿: 隨機(jī)尿蛋白-尿肌酐

11、比, 24小時(shí)尿蛋白定量 自身血清學(xué): 抗-dsDNA 抗體, 抗-C1q 抗體, C3, C4 重復(fù)腎活檢: 組織學(xué)分級, AI, CI, APSN的改變 新型尿液指標(biāo): MCP-1, TWEAK, 脂鈣蛋白-2, 蛋白組學(xué), 尿C3d 第25頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五重復(fù)腎活檢的指征腎病改善但是蛋白尿持續(xù)存在；頑固性或反復(fù)性腎病綜合征；血清肌酐水平與基礎(chǔ)值相比上升大于50%評價(jià)組織學(xué)活動對治療的反應(yīng)和腎纖維化的進(jìn)程許多研究證明對狼瘡腎炎患者，雖然尿檢正常，仍可有組織學(xué)活動病變的發(fā)展。第26頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五狼瘡性腎炎管理的

12、目標(biāo)誘導(dǎo)獲得緩解完全緩解部分緩解維持腎功能 減少狼瘡（尤其是腎炎）的活動 控制蛋白尿 控制血壓 識別和治療抗磷脂綜合征性腎病第27頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五控制血壓和尿蛋白RAS的適應(yīng)癥優(yōu)化RAS阻斷具體實(shí)施流程第28頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五特別適合使用ACEI的LN患者狼瘡合并惡高的患者TMA重疊綜合征合并硬皮病腎危象狼瘡病情穩(wěn)定但仍有較多蛋白尿的LN患者尤其V型狼瘡患者第29頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五如何優(yōu)化RAS阻斷？ACEI劑量加倍限鹽和ACEI利尿和ACEI聯(lián)合聯(lián)合用藥ACEI和ARB第30頁

13、，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五第31頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五14687a M優(yōu)先的聯(lián)合治療ESH Task Force, J Hypertens 2009利尿劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素受體阻斷劑鈣離子拮抗劑第32頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五其他心血管危險(xiǎn)因素高脂血癥-他汀血糖控制-二甲雙胍；阿卡波糖；胰島素生活習(xí)慣戒煙運(yùn)動飲食控制第33頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五SLE患者早發(fā)動脈粥樣硬化的機(jī)制炎癥反應(yīng)和免疫損傷血脂異常，可因腎病綜合征和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起存在傳統(tǒng)致動脈粥樣硬

14、化危險(xiǎn)因素，包括吸煙、肥胖、糖尿病、慢性腎衰、高同型半胱氨酸血癥，腎炎導(dǎo)致高血壓，腎病綜合征導(dǎo)致高脂血癥及關(guān)節(jié)炎造成運(yùn)動減少其他致動脈粥樣硬化、致血栓危險(xiǎn)因素包括抗磷脂抗體和慢性系統(tǒng)性炎癥等第34頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五SLE患者發(fā)生AMI的原因主要由于動脈粥樣硬化免疫復(fù)合物在血管壁沉積，損傷管壁內(nèi)皮致血管炎，內(nèi)源性凝血途徑激活致微栓子形成長期口服糖皮質(zhì)激素，高脂血癥及抗磷脂抗體介導(dǎo)的高凝狀態(tài)冠脈瘤和冠脈痙攣第35頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五LN繼發(fā)的抗磷脂抗體綜合征應(yīng)注意檢測狼瘡性腎炎患者有無：ACLLA2-PGIaPL的存在，對腎

15、活檢標(biāo)本注意查找有無APS腎病的病理證據(jù)非常重要強(qiáng)化阿司匹林與氯吡格雷的抗血小板治療、抗凝治療第36頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五保護(hù)骨骼狼瘡性腎炎患者毫無疑問將接受或者已接受類固醇治療，而類固醇會影響腸道的鈣吸收和骨鈣代謝。如果沒有禁忌癥，接受鈣劑聯(lián)合維生素D的方法補(bǔ)鈣非常重要，這一點(diǎn)由于SLE患者維生素D缺乏很常見，也顯得很重要。在高危人群或者已完成生育的患者中，應(yīng)鼓勵(lì)使用雙膦酸鹽預(yù)防類固醇性骨質(zhì)疏松。關(guān)于骨質(zhì)疏松中雙膦酸鹽的使用已成為鈣聯(lián)合維生素D的補(bǔ)充故建議至少每2-3年進(jìn)行一次骨密度的規(guī)律評估第37頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五減少

16、感染免疫抑制治療SLE患者本身的諸多免疫缺陷先天或后天免疫球蛋白缺陷、補(bǔ)體缺陷脾功能受損第38頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五臨床舉例F22LN VI（A/C)+V，血肌酐220mol/L,24小時(shí)蛋白尿2.3g足量激素+CTX-足量激素+MMF呼吸困難，發(fā)熱第39頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五使用免疫抑制劑情況下的免疫監(jiān)測問題好心辦壞事人財(cái)兩空 怎么辦？沒有規(guī)矩不成方圓他山之石可以攻玉第40頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五經(jīng)驗(yàn)和規(guī)則的借鑒AIDS免疫功能監(jiān)測感染的治療器官移植感染的預(yù)防藥物濃度的監(jiān)測嚴(yán)重肺部感染的治療第

17、41頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五第42頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)白細(xì)胞淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)T細(xì)胞細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)CD4 T淋巴細(xì)胞數(shù)200/mm3CD4 T淋巴細(xì)胞數(shù)100/mm3第43頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五第44頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五值得討論的問題免疫功能監(jiān)測分級常規(guī)：淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)加強(qiáng)：T細(xì)胞亞群及T細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)慢性腎臟病治療過程中何時(shí)開始免疫功能監(jiān)測？頻率如何？誘導(dǎo)治療期患者出現(xiàn)發(fā)熱，呼吸困難等癥狀第45頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，

18、星期五免疫抑制治療相關(guān)的嚴(yán)重合并癥相當(dāng)多的CKD患者是死于過度治療所致的嚴(yán)重合并癥過度的骨髓抑制：CTX、MMF、AZP嚴(yán)重的肺部感染：MP、MMF心衰加重：MP、CTX肝功能嚴(yán)重?fù)p傷：CTX、AZP第46頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五治療相關(guān)的嚴(yán)重合并癥嚴(yán)重的骨髓抑制嚴(yán)重感染肺部感染ARDS嚴(yán)重出血第47頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五免疫抑制劑使用過程中的感染問題常見的特殊感染TBCMVPCP奴卡菌曲霉菌特別需要注意的問題免疫抑制狀態(tài)的監(jiān)測淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù) CD4/CD8經(jīng)驗(yàn)性治療和預(yù)防性治療第48頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五基本原則貫徹CKD治療始終的原則是達(dá)到最大的治療利益和最小的藥物副作用之間的平衡,確定個(gè)體化的治療方案分階段治療根據(jù)CKD病理類型,尤其是腎臟病變活動性及慢性化程度，結(jié)合臨床準(zhǔn)確把握CKD患者的治療和預(yù)后第49頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五使用免疫抑制劑過程中應(yīng)盡量避免的錯(cuò)誤輕易放棄免疫抑制治療，而轉(zhuǎn)為單純替代治療避免過度治療慢性化情況下仍強(qiáng)化免疫抑制治療避免片面追求完全緩解避免不分階段的治療和不恰當(dāng)?shù)氖褂脧?qiáng)化治療而忽略免疫功能監(jiān)測和藥物濃度監(jiān)測第50頁，共56頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)58分，星期五 小 結(jié)目前臨床上狼瘡性腎炎的管理已