安步樂克世界首次合成的HT受體阻斷劑

1、安步樂克：世界首次合成的5-HT2受體阻斷劑1三菱制藥株式會(huì)社世界首次合成的5-HT2受體阻斷劑安步樂克ANPLAG 25-羥色胺的作用及ANPLAG的作用點(diǎn)作用點(diǎn)改善作用血管平滑肌5-HT2受體3靶點(diǎn)一：抑制血小板凝集靶點(diǎn)二：抑制病變血管收縮靶點(diǎn)三：抑制血管平滑肌增殖靶點(diǎn)四：改善側(cè)枝循環(huán)血流量靶點(diǎn)五：改善紅細(xì)胞變形能力 (三個(gè)抑制兩個(gè)改善）安步樂克多靶點(diǎn)循環(huán)改善劑4安步樂克對(duì)血管的雙重作用抑制受損血管的收縮抑制側(cè)枝血管的收縮改善循環(huán)血流量培達(dá)、德納、PGI2擴(kuò)張正常血管Dual Effect（受損血管側(cè)枝血管） 血管擴(kuò)張作用5安步樂克對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用0無增殖因子5-羥色胺1uM

2、血管緊張素uMPDGF1uM內(nèi)皮素1uMSushil K.Sharma.et.al:Ann Thorac Surg,71.1856,2001細(xì)胞數(shù)05對(duì)照安步樂克N=5P0.056安步樂克(ANPLAG)改善5-羥色胺引起的側(cè)枝循環(huán)障礙結(jié)扎單側(cè)股動(dòng)脈，2-4周后在形成側(cè)枝循環(huán)的大鼠股動(dòng)脈起始部注入5-羥色胺，可觀察到下肢血流減少且有側(cè)枝循環(huán)障礙。安步樂克具有隨劑量增加而增強(qiáng)的功能，其對(duì)由5-羥色胺引起的下肢側(cè)枝循環(huán)血流量的減少具有改善作用。用設(shè)置在足底部激光多普勒血流計(jì)測(cè)定下肢流量對(duì)側(cè)支循環(huán)障礙型的血流改善作用血流量對(duì)照meanS.E.用藥量(n=10)(n=5)(n=7)7對(duì)側(cè)枝循環(huán)障礙的血

3、流改善作用（動(dòng)物模型Rat）* p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑組（Dunnett method)晶利明 : 薬理治療32(11) 781-86, 20045040302010血流増加率（）沙格雷酯30mg/kg得納300g/kg西洛他唑100mg/kg平均値 SE （n=8）* 結(jié)扎大鼠右大腿動(dòng)脈7天，使側(cè)枝循環(huán)發(fā)達(dá)，將以下三種藥物經(jīng)口給藥，然后經(jīng)大腿動(dòng)脈給予添加了ADP的血小板血漿，以減少血流量。用激光多普勒血流儀測(cè)定足趾部血流量，計(jì)算與對(duì)照組（給藥組）之間的血流增加率。方法：n.s.8安步樂克 給藥后安步樂克 給藥前島袋勝也

4、：Angiology Frontier 6(3), 264, 2007癥例：ASO患者（72歳、男性）、右第5趾壊死性病変、左第2、3趾壊死、Fontaine分類度、ABPI右0.31、左0.59診斷：両側(cè)髂骨外動(dòng)脈狹窄、両側(cè)淺大腿動(dòng)脈閉塞造影CT撮影：口服安步樂克（300mg/day） 17日后復(fù)查3D-CT用側(cè)副血行路発達(dá)評(píng)価ASO使用癥例CTA對(duì)側(cè)枝循環(huán)的評(píng)價(jià)-病例：安步樂克對(duì)動(dòng)脈硬化閉塞癥側(cè)枝循環(huán)的影響-9ANPLAG改善紅細(xì)胞過濾速度已知閉塞性動(dòng)脈硬化癥患者及糖尿病患者的紅細(xì)胞過濾速度降低，閉塞性動(dòng)脈硬化癥(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，ANPLA

5、G自服藥開始之日起就可使紅細(xì)胞變形能指標(biāo)的過濾速度上升。各檢查日的給藥后1.5小時(shí)采血，用Reid變法測(cè)定紅細(xì)胞過濾速度。過濾速度服藥前服藥開始日2周后4周后服藥后時(shí)間ASO患者的紅細(xì)胞過濾速度N=11McanS.E.*:P0.05*:P0.01改善微循環(huán)10準(zhǔn)確定位 針對(duì)根本血栓形成與側(cè)枝血管收縮導(dǎo)致缺血加重側(cè)枝循環(huán)血管對(duì)5羥色胺高度敏感已有的血栓 抑制血栓形成抑制血管收縮確保側(cè)枝循環(huán)暢通改善紅細(xì)胞變形能力 改善微循環(huán)安步樂克針對(duì)病變血管側(cè)枝循環(huán)障礙11糖尿病與5羥色胺的關(guān)系 紅細(xì)胞膜蛋白的糖化 血糖上升 血中纖維蛋白原上升 血液粘度上升 （發(fā)生shear indue凝集）激活血小板釋放5羥

6、色胺等變形能力下降改善抑制5-HT2 受體循環(huán)障礙血管收縮亢進(jìn)血小板凝集亢進(jìn)安步樂克改善促進(jìn)血管內(nèi)膜肥厚微循環(huán)障礙糖 尿 病糖尿病大血管障礙糖尿病小血管障礙糖尿病神經(jīng)障礙12安步樂克治療糖尿病PAD的臨床評(píng)價(jià)糖尿病合并ASO臨床療效1、2、3、4安步樂克與阿司匹林對(duì)照比較治療糖尿病下肢血管病變療效觀察安步樂克對(duì)糖尿病性神經(jīng)障礙的臨床效果安步樂克治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效觀察安步樂克治療糖尿病腎病安步樂克治療糖尿病足安步樂克對(duì)間歇性跛行患者歩行障害的改善效果 （ WIQ項(xiàng)目）13結(jié)論:安步樂克主要減輕下肢乏力，疼痛等癥狀，增加行走距離。對(duì)于部分血管的血液流速，阻力指數(shù)改善，ABI指數(shù)的提高有

7、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 對(duì)于提高患者最遠(yuǎn)和無痛行走距離，減輕病人下肢疼痛，對(duì)于提高病人的生活質(zhì)量非常有益。阿司匹林治療糖尿病合并下肢血管病變無明顯效果。安步樂克服用方法簡單，副作用輕微，非常適合糖尿病下肢血管病變的治療。尤其適用于輕度和中度下肢血管疾病，或者是進(jìn)行下肢血管疾病血管介入治療和血管成形手術(shù)后治療。安步樂克與阿司匹林對(duì)照比較治療糖尿病下肢血管病變療效觀察王玉珍,許樟榮等 解放軍306醫(yī)院 200814安步樂克對(duì)糖尿病神經(jīng)障礙的效果 -下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化-腓總神經(jīng)服用6個(gè)月，腓骨神經(jīng)和后脛骨神經(jīng)的下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯改善(P0.01) 對(duì)照組的平均值下降. （金澤醫(yī)科大學(xué) 內(nèi)分泌內(nèi)科 細(xì)

8、島 弘行，他）脛后神經(jīng)安步樂克x-x 對(duì)照* P0.05）。盧承德 2008年8月中華藥學(xué)與臨床16方法：治療期間，飲食和降糖治療與前不變治療組安步樂克（5-HT2A拮抗劑）100mg， 一日三次餐后口服；對(duì)照組彌可保（甲鈷酰胺）500mg， 日三次口服兩組療程均3個(gè)月。 盧承德 2008年8月中華藥學(xué)與臨床5-HT2受體拮抗劑安步樂克治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效觀察17療效判定：以臨床癥狀消失，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加并大于5m/s或恢復(fù)正常為顯效；臨床癥狀好轉(zhuǎn)或緩解，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加，但小于5m/s而大于4m/s為有效；臨床癥狀無改善，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度無改變或小于4m/s為

9、無效。盧承德 2008年8月中華藥學(xué)與臨床18安步樂克組顯效14例，有效25例，無效12例彌可保組顯效4例，有效12例，無效18例結(jié)果：總有效率治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組安步樂克組彌可保組總有效率%75%47%50盧承德 2008年8月中華藥學(xué)與臨床19結(jié)果： 治療組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較，有顯著性差異（p0.01），感覺傳導(dǎo)速度比較，也有顯著性差異（p 0.05）。20安步樂克治療糖尿病腎病 清水妙子等對(duì)沙格雷酯抑制糖尿病患者尿中微量蛋白排泄的效果，并將其與依那普利的療效作了比較。研究對(duì)象：尿中出現(xiàn)微量蛋白的2型糖尿病患者； 沙格雷酯，9例；依那普利，20例（其中4 例追加了沙格雷酯）結(jié)果：沙格

10、雷酯組及依那普利組患者的尿微量蛋白的排 泄均顯著下降；兩組中的下降水平接近。結(jié)論：沙格雷酯治療對(duì)減少尿微量蛋白的排泄有效。 2116U14U18U10g141210 8 6 4 2 010 8 6 4 2 0H.7. 5/8 5/15 5/30 6/1 6/15 6/30 7/1 7/7150mg300mg 尿 糖 (g/日) 尿 蛋 白 (g/日)安步樂克治療糖尿病腎病合并癥 ASO有顯效性癥 狀 體 征下肢浮腫下腿冷感及疼痛下肢的麻木感服用安步樂克開始10天后尿糖控制為 0g/日，1 個(gè)月后尿蛋白減少。糖尿病性末梢神經(jīng)障礙引起的癥狀體征的改善川鐵千葉醫(yī)院 內(nèi)科 關(guān) 浩一 藥理與治療 Vol

11、.24.873.19922安步樂克(ANPLAG)改善慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的間歇性跛行對(duì) 象：慢性動(dòng)脈閉塞癥患者(主訴間歇性跛行)服藥方法：300mg/日，分3次口服。服藥時(shí)間：175日377日(平均276日)跛行距離服藥后期間*:P0.10:P0.0523安步樂克(ANPLAG)改善慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感對(duì)不同癥狀治療的改善度慢性動(dòng)脈閉塞癥患者125例缺血性癥狀改善度(包括有改善者以上總計(jì))對(duì)潰瘍?yōu)?0.0%，疼痛為55.7%，冷感為30.7%)改善度500100(%)潰瘍(n=125)疼痛(n=124)冷感(n=101)31.221.89.928.817.633.920.816

12、.910.9稍有改善以上 41.6%稍有改善以上 77.6%稍有改善以上 72.6%顯著改善有改善稍有改善對(duì) 象：四肢有缺血性潰瘍并已確認(rèn)其閉塞部位的慢性動(dòng)脈閉塞癥患者。服藥方法：300mg/日，分3次。服藥時(shí)間：4周約1年24安步樂克(ANPLAG)改善慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感潰瘍縮小率潰瘍自服藥后2周顯著縮小，服藥后6周的縮小率為43%潰瘍縮小率服藥后期間N=115-125*:P0.0001對(duì) 象：四肢有缺血性潰瘍并已確認(rèn)其閉塞部位的慢性動(dòng)脈閉塞癥患者。服藥方法：300mg/日，分3次。服藥時(shí)間：6周25Inter-Society Consensusfor the Manage

13、ment of PAD(2007)2000年公布的關(guān)于診斷、治療PAD的指南=TASC (Trans-Atlantic Inter-Society Consensus)=2007年修訂版下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥的診斷及治療指南TASC推薦事項(xiàng)2 關(guān)于癥狀的轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為了測(cè)定癥狀相關(guān)疾病特有的健康狀態(tài)的基線值及變化，使用步行障礙問卷（WIQ）等疾病特有的健康狀態(tài)問卷由歐美、澳洲、南非、日本等16學(xué)會(huì)組成的Working Group編制26針對(duì)所有癥候性PAD患者以減低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)為目的推薦長期處方。對(duì)于患有間歇性跛行的患者，為改善跛行癥狀推薦使用抗血小板藥。作為血管內(nèi)治療后/外科處理后的輔助療法，

14、推薦抗血小板藥的無限期給藥。TASC抗血小板藥的角色27S-WIQSarpogrelate - Walking Impairment Questionnaire用WIQ安步樂克 （鹽酸沙格雷酯）對(duì)間歇性跛行患者歩行障害的改善效果用于日本人的特定使用成績調(diào)查WIQ是TASC指南所推薦的行走障礙指標(biāo)Matsuo H. Shigematsu H. Annals of Vascular Disease：1(2), 102-110, 200828WIQ(Walking Impairment Questionnaire)患者本人評(píng)價(jià)行走能力的步行障礙問卷“疼痛”的分?jǐn)?shù)“步行距離”的分?jǐn)?shù)“步行速度” 的分?jǐn)?shù)

15、“爬上樓梯”的分?jǐn)?shù)WIQ是，可以評(píng)估病人在日常生活中的行走能力，以下各項(xiàng)以0-100分進(jìn)行評(píng)估。（能夠得到Tredmil運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)得不到的日常歩行相關(guān)情報(bào)）29疼痛行走距離行走速度爬上樓梯的能力MeanSDp0.0001 vs 給藥前Wilcoxon符號(hào)順序和檢定*(n=419)(n=418)(n=419)(n=419)020406080100給藥前給藥后觀察期間 27.710.1周*49.664.030.642.928.439.046.734.8提高29%提高40%提高37%提高34%：以患有間歇性跛行的慢性動(dòng)脈閉塞癥患者（閉塞性動(dòng)脈硬化癥、閉塞性血栓血管炎)為對(duì)象, 一天300mg鹽酸沙

16、格雷酯分三次給藥24周。使用WIQ日文版，對(duì)四個(gè)行走障礙項(xiàng)目評(píng)估給藥前后的分?jǐn)?shù)調(diào)查期間對(duì)象與方法：自2005年5月至2006年11月（1年7個(gè)月）在日本國內(nèi)80所醫(yī)院実施。安步樂克能顯著改善4個(gè)所有WIQ項(xiàng)目，且其改善效果達(dá)3040%。Matsuo H. Shigematsu H. Annals of Vascular Disease：1(2), 102-110, 2008S-WIQ:安步樂克 WIQ改善效果30周圍循環(huán)改善作用對(duì)照組(健肢)n=4疾患組(患肢)fontaine分類I級(jí)n=10疾患組(患肢)ffontaine分類II級(jí)n=22對(duì)照組(健肢)n=4疾患組(患肢)fontaine分

17、類I級(jí)n=10疾患組(患肢)ffontaine分類II級(jí)n=22*:P0.05*:P0.01(與服藥前比較)*:P0.05*:P0.01(與服藥前比較)皮肢表面溫度的上升量透皮性組織氧分壓(分鐘)(分鐘)方法：慢性動(dòng)脈閉塞癥患者口服ANPLAG 300mg/日(分3次)，用Coretemp測(cè)定足背第一與第二趾間皮膚表面溫度，用氧壓監(jiān)測(cè)儀測(cè)定小腿內(nèi)側(cè)踝上的透皮性組織氧分壓。31周圍循環(huán)改善作用(ASO患者)國內(nèi)各觀察項(xiàng)目的改善度項(xiàng)目n顯效良好改善不變惡化良好以上改善以上疼痛52161619106298冷感57181521215895麻木59131328504492潰歇跛

18、行6146312001667國內(nèi)臨床觀察的全面改善度顯效良好改善無效惡化n17291150百分比274718832安步樂克的臨床應(yīng)用慢性動(dòng)脈硬化閉塞癥（ASO)糖尿病外周血管病變糖尿病神經(jīng)病變糖尿病眼底病變糖尿病腎病雷諾氏病、硬皮病、結(jié)節(jié)病血管介入術(shù)后的抗凝近年來在血管內(nèi)皮保護(hù)、防止平滑肌增生、冠心病、心臟肥厚的抑制的治療方面有廣泛的應(yīng)用。33副作用發(fā)生率副作用發(fā)生率為2.23%(107/4807例)，主要為惡心等消化系統(tǒng)癥狀。無副作用97.77%2.23(107/4807例)34與抵克立得相比較的改善程度與不良反應(yīng)發(fā)生率 (基于抗血小板藥物的雙盲研究) 1.61.41.21.00.800.80.60.40.21.01.21.41.61.8安步樂克得納西洛他唑抵克立得Ethyl icosapentate Limaprost不良反應(yīng)發(fā)生率改善率安步樂克保持良好的療效與安全性古川欽一：現(xiàn)代醫(yī)療 26(7) 2117-22, 1994(一部改変）改善率