固體分散技術(shù)教案課件

1、固體分散技術(shù)李國棟第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室固體分散技術(shù)李國棟固體分散技術(shù)的研究進(jìn)展最初增加藥物溶解度，提高溶出度及藥物生物利用度。目前使用聯(lián)合載體緩釋控釋固體分散技術(shù)的研究進(jìn)展最初固體分散體的定義固體分散體,(亦稱固體分散物)是利用一定方法(如熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法)使藥物在載體中(或基質(zhì)中)成為高度分散狀態(tài)的一種固體分散物。固體分散體的定義固體分散體,(亦稱固體分散物)是利用一定方法固體分散體的特點(diǎn)提高藥物的生物利用度延緩或控制藥物釋放控制藥物于小腸釋放延緩藥物的水解和氧化掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば允挂后w藥物固化等。久貯往往產(chǎn)生老化現(xiàn)象。固體分散體的特點(diǎn)提高藥物的生物利用度固體分

2、散體的分類按藥劑學(xué)釋藥性能速釋型固體分散體緩、控釋型固體分散體定位釋藥型固體分散體。按分散狀態(tài)低共熔混合物固體溶液玻璃溶液或玻璃混懸液共沉淀物固體分散體的分類按藥劑學(xué)釋藥性能按分散狀態(tài) 水溶性載體PEG4000和PEG6000 是最常用的水溶性載體熔點(diǎn)低（55-60）、毒性小。在胃腸道內(nèi)易于吸收，不干擾藥物的含量分析，能夠顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。藥物為油類時(shí)，宜用Mr更高PEG的類作載體。單用PEG6000作載體則固體分散體變軟，特別當(dāng)溫度較高時(shí)，能使載體發(fā)粘。水溶性載體PEG4000和PEG6000 是最常用的水溶性載水溶性載體PVP PVP對熱的化學(xué)穩(wěn)定性好。能溶于

3、多種有機(jī)溶劑。同時(shí)蒸發(fā)凝固時(shí)，藥物不易結(jié)晶析出。宜用于溶劑法制備固體分散體，不宜用熔融法。藥物和PVP形成共沉淀物時(shí)，PVP和藥物之間的相互作用是抑制藥物結(jié)晶的主要因素。PVP的Mr愈小愈易形成氫鍵，形成的共沉淀物溶出速率愈高。水溶性載體PVP 水溶性載體poloxamer 188（pluronce F68） 本品為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物（聚醚）Mr 為8350。采用熔融法或溶劑法制備固體分散體，增加藥物溶出的效果明顯大于PEG載體。是較理想的速效固體分散體的載體。 水溶性載體poloxamer 188（pluronce F6水溶性載體尿素本品極易溶解于水，穩(wěn)定性高主要應(yīng)用于利尿藥

4、類或增加排尿量的難溶性藥物作固體分散體的載體。有機(jī)類酸枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸等作載體，多形成低共熔物。水溶性載體尿素水溶性載體糖類及其與PEG的聯(lián)合載體常見用作載體的糖類有：右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEG類高分子物作聯(lián)合載體。因其Mr 小，溶解迅速，可克服PEG溶解時(shí)形成富含藥物的表面層妨礙對基質(zhì)進(jìn)一步溶蝕的缺點(diǎn)。目前復(fù)合載體的應(yīng)用正在深入研究，推廣應(yīng)用。水溶性載體糖類及其與PEG的聯(lián)合載體水不溶性載體乙基纖維素ethylcellulose,EC）常采用溶劑蒸發(fā)法制備。多采用乙醇為溶劑。EC為載體的固體分散中釋藥速率受擴(kuò)散控制EC粘度和用量均影響釋藥速度加入HPC、PEG、

5、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率。加入表面活性劑如月桂醇流酸鈉等，可增加載體濕潤性，調(diào)節(jié)釋藥速率水不溶性載體乙基纖維素ethylcellulose,EC）水不溶性載體含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類可用溶劑蒸發(fā)共沉淀法制備。由于它們含季銨基團(tuán)的百分率不同而有不同的穿透性能。配合使用可獲得理想的釋藥速度。加入一些水溶性物質(zhì)如PVP、PEG等可增加其穿透性，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。水不溶性載體含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類水不溶性載體脂質(zhì)類 采用熔融法制備。藥物溶出速率隨脂質(zhì)含量增加而降低加入氧膽酸鈉、膽酸鈉、單硬脂酸甘油酯等表面活性劑及乳糖、PVP等水溶性物質(zhì)改善載體濕潤性，增加載體中藥物釋放孔道，提

6、高藥物釋放速率。水不溶性載體脂質(zhì)類 腸溶性載體 聚丙烯酸樹脂類 EudraigtL：相當(dāng)于國內(nèi)II號聚丙烯酸樹脂，在pH6以上的微堿性介質(zhì)中溶解。EudragitS：相當(dāng)于國內(nèi)III號聚丙烯酸樹脂，在pH7以上堿性介質(zhì)中溶解。一般用乙醇等有機(jī)溶劑將藥物和載體溶解后，蒸去溶劑而得固體分散體。聯(lián)合應(yīng)用達(dá)到較理想的緩釋速率腸溶性載體 聚丙烯酸樹脂類 載體的選用選用原則：根據(jù)相似相溶的機(jī)制選擇藥物的載體載體對形成固體分散體的影響：混合載體形成多元體系固體分散體載體的用量對溶出的影響載體的選用選用原則：固體分散體的制法熔融法：PEG類、尿素、糖類、有機(jī)酸或某些藥物溶劑法適宜于對熱不穩(wěn)定且易揮發(fā)的藥物溶劑

7、熔融法研磨法噴霧干燥法固體分散體的制法熔融法：藥物分散狀態(tài)與速效關(guān)系Nernst-Noyes-Whitney方程：藥物分散狀態(tài)與速效關(guān)系Nernst-Noyes-Whitne藥物的分散狀態(tài)分子狀態(tài)分散插入載體分子中，形成插入型固態(tài)溶液，即以分子狀態(tài)分散。 亞穩(wěn)定態(tài)和無定形分散亞穩(wěn)定態(tài)是多種晶型中的一種不穩(wěn)定狀態(tài)，藥物處于該狀態(tài)時(shí)其溶解度、溶出速度均較多晶型的其他狀態(tài)大。藥物的分散狀態(tài)分子狀態(tài)分散藥物的分散狀態(tài)膠體晶態(tài)當(dāng)藥物用量在PEG類載體中超過溶解度的2040時(shí)，超過部分由于熔融部分驟冷，分散的藥物難于形成結(jié)晶而以膠體晶態(tài)分散。過飽和狀態(tài)分散處于過飽和狀態(tài)的藥物極易析出成為藥物微粒，該類分散

8、狀態(tài)較原料藥的溶出速度快但不及前幾種分散狀態(tài)。藥物的分散狀態(tài)膠體晶態(tài)載體對藥物溶出的促進(jìn)作用載體可使藥物具有可濕性，藥物微粒被載體潤濕后其溶出速度加快載體保證了藥物的高度分散性載體對藥物結(jié)晶的抑制作用。 載體對藥物溶出的促進(jìn)作用載體可使藥物具有可濕性，藥物微粒被載固體分散體的緩釋作用緩控釋固體分散體的特點(diǎn)緩控釋固體分散體的釋藥機(jī)理及影響因素分類應(yīng)用固體分散體的緩釋作用緩控釋固體分散體的特點(diǎn)緩控釋固體分散體的特點(diǎn)與常規(guī)劑型比較血藥濃度維持時(shí)間長且平穩(wěn)，克服峰谷現(xiàn)象減少藥物對胃腸道的副作用提高生物利用度，減少毒性、抗藥性可以制成多種類型的劑型緩控釋固體分散體的特點(diǎn)與常規(guī)劑型比較緩控釋固體分散體的釋

9、藥機(jī)理及影響因素?cái)U(kuò)散作用影響因素主要是高分子材料的分子量定位釋放載體的用量及種類對溶出影響較大。氫鍵作用 載體的用量及種類對溶出影響較大。緩控釋固體分散體的釋藥機(jī)理及影響因素?cái)U(kuò)散作用分類應(yīng)用難溶性藥物的緩控釋固體分散體水溶性藥物的緩控釋固體分散體pH值依賴性固體分散體聚乙二醇（PEG）固體分散體乙基纖維素（EC）固體分散體聚丙烯酸樹脂（Eudragit）固體分散體脂質(zhì)固體分散體其它分類應(yīng)用難溶性藥物的緩控釋固體分散體SD技術(shù)制備的緩控釋制劑混懸劑緩控釋顆粒壓制片劑制成多層骨架片劑 胃內(nèi)漂浮劑 膠囊劑 長效滴丸劑植入劑和栓劑SD技術(shù)制備的緩控釋制劑混懸劑混懸劑順鉑、EC、硬脂酸 (1 1 0 5

10、)溶于乙醇 ,以溶劑法制備 SD。體外釋藥符合零級過程 ,可維持 7h釋藥 ,且釋藥完全?；鞈覄┛诜?:順鉑絕對生物利用度為 3 1 % ,平均滯留時(shí)間為 6 . 1 3 0 . 43h-1靜脈注射平均滯留時(shí)間為 3 . 89 0 . 0 5h。病理學(xué) :順鉑緩釋混懸劑對大鼠胃腸道無任何副作用 ?；鞈覄╉樸K、EC、硬脂酸 (1 1 0 5)溶于乙醇 ,制成多層骨架片劑熔融法制備了硝苯地平-PEG6 000 (1:6 ,w/ w)SD外層 HPMC(Methocel K15m)與藥物之比是 1 2 內(nèi)層HPMC(Methocel K100 )與藥物之比也是12內(nèi)外層重量之比為 7 3 ,混合壓制

11、成平面素片。動(dòng)物 (beagle dogs)試驗(yàn)表明 :該片與對照片(Adalat GITS3 0 )比較生物利用度提高了 2 . 76倍 維持治療血藥濃度可達(dá) 2 4h。 制成多層骨架片劑熔融法制備了硝苯地平-PEG6 000 (1緩控釋顆粒壓制片劑以Eudragit RL作載體 ,制備米索前列醇緩釋顆粒型 SD,片劑處方米索前列醇-Eudragit RL(150 )SD顆粒 2 0.4mg,微晶纖維素1 6 7. 6 mg淀粉甘醇酸鈉 1 0mg氫化蓖麻油 2 mg緩控釋顆粒壓制片劑以Eudragit RL作載體 ,制備米索胃內(nèi)漂浮劑其中 SD由 PVP載體材料用溶劑蒸發(fā)法制備。胃內(nèi)漂浮劑

12、由呋塞米SD、海藻酸鈣、吐溫 -2 0、PVA按不同比例制成 47mm微小顆粒裝入膠囊 ,可達(dá)到胃內(nèi)漂浮和緩釋的目的 ,大大提高了呋塞米的生物利用度。 胃內(nèi)漂浮劑其中 SD由 PVP載體材料用溶劑蒸發(fā)法制備。膠囊劑以 EC和殼多糖 (chitosan)為混合載體 ,用冷凍干燥法制得雙氯芬酸鈉 SD。以SD、乳糖和淀粉甘醇酸鈉制備了緩釋膠囊劑。體外釋放度試驗(yàn)表明 ,該膠囊劑釋藥過程符合一級動(dòng)力學(xué)方程。 膠囊劑以 EC和殼多糖 (chitosan)為混合載體 ,用長效滴丸劑用滴丸工藝地研制出氯霉素眼丸 (眼泰） 其組成為氯霉素、無味氯霉素 (1 3 )。實(shí)驗(yàn)表明 ,本品可在眼內(nèi)恒速釋藥 ,維持療效

13、 1 0 d 以上 其治療沙眼與預(yù)防紅眼病的效果均優(yōu)于對照品利福平眼藥水。長效滴丸劑用滴丸工藝地研制出氯霉素眼丸 (眼泰） 植入劑用納曲酮與單硬脂酸甘油酯混勻制成圓筒狀小丸 (1 3 . 0 mm)或顆粒 (1 2 5 2 50m),SD小丸或顆粒混懸于甲基纖維素水溶液中制成注射植入劑 ,植入劑注入小鼠體內(nèi)后鎮(zhèn)痛作用可維持一個(gè)月以上。植入劑用納曲酮與單硬脂酸甘油酯混勻制成圓筒狀小丸 (1 3栓劑將 PEG2 0 0 0作為載體和 HPMCP(作為阻滯劑 )制成吲哚美辛緩釋栓劑。此緩釋栓劑在家兔體內(nèi)具有良好的生物利用度。栓劑將 PEG2 0 0 0作為載體和 HPMCP(作為阻滯固體分散體的質(zhì)量

14、檢查與評定熱分析法 差示熱分析法差示掃描量熱法X-射線衍射法 紅外光譜測定法 溶出速率測定法固體分散體的質(zhì)量檢查與評定熱分析法 固體分散體的穩(wěn)定性針對環(huán)境情況進(jìn)行改善。加入穩(wěn)定劑除去堿金屬離子以延緩化學(xué)反應(yīng)。采用聯(lián)合載體，調(diào)節(jié)載體的物化性質(zhì)。根據(jù)藥物性質(zhì)選擇載體。固體分散體的穩(wěn)定性針對環(huán)境情況進(jìn)行改善。固體分散物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（以青蒿素為例）理化分析參數(shù)性質(zhì)實(shí)驗(yàn)思路確定分散物類型選擇載體和制備方法處方篩選質(zhì)量評定固體分散物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（以青蒿素為例）理化分析青蒿素緩釋固體分散物的制備號丙烯酸樹脂作為載體 載體、藥物 1:15(W/V)分別溶于無水乙醇， 將藥物溶液與載體溶液混合均勻 蒸去溶劑 真空干燥箱內(nèi)真空干燥24小時(shí) 取出粉碎過篩。青蒿素緩釋固體分散物的制備號丙烯酸樹脂作為載體不同物質(zhì)的X-射線衍射圖：1