發(fā)病機制和轉化醫(yī)學：IL-17從發(fā)現到臨床應用

1、發(fā)病機制和轉化醫(yī)學： IL-17，從發(fā)現到臨床應用目錄IL-17的發(fā)現IL-17的臨床開發(fā)IL-17的未來潛力IL-17的發(fā)現IL-17的來源IL-17的生物活性IL-17的臨床價值IL-17的制劑開發(fā)IL-17的臨床研究潛在臨床價值IL-17最初發(fā)現與炎癥及中性粒細胞生物學特性相關IL-17的發(fā)現IL-17的來源IL-17的生物活性Rouvier E et al. J Immunol. 1993 Jun 15;150(12):5445-56. 莫穎倩,等.新醫(yī)學.2018;49(7):461-467.CTLA-8 cDNA的核苷酸序列和相應推測蛋白的序列IL-17最初由Rouvier的團隊在

2、1993年從一個嚙齒動物的T細胞雜交瘤的轉錄本中發(fā)現，當時命名為CTLA81,2最早明確報道的人IL-17生物學活性是其對RA滑膜細胞和來自健康人正常皮膚成纖維細胞的作用，揭示IL-17可誘導IL-6和IL-8的產生。這些結果很快將IL-17的活性與炎癥及中性粒細胞生物學特性*聯系起來2轉錄本：由一條基因通過轉錄形成的一種或多種可供編碼蛋白質的成熟的mRNAcDNA：互補DNA，是一種互補脫氧核糖核酸。與mRNA鏈互補的單鏈DNA，以其mRNA為模板，在適當引物的存在下，由mRNA與DNA進行一定條件下合成中性粒細胞生物學特性：指產生IL-8CXC趨化因子受體-2的趨化配體，介導中性粒細胞招募

3、到組織IL-17來源于固有免疫及適應性免疫細胞Blauvelt A, Chiricozzi A. Clin Rev Allergy Immunol. 2018 Dec; 55(3):379-390.McGonagle DG,et al.Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9)1167-1178.IL-17的發(fā)現IL-17的來源IL-17的生物活性固有免疫細胞適應性免疫細胞ILC3 T iNKT MAITTh17 CD8+T TRM最初，認為IL-17A的來源是Th17細胞，近年來對IL-17A細胞來源的認識發(fā)生了轉變，越來越多數據表明，IL-17A的其他重要細胞來源包括T細胞

4、和先天淋巴細胞等1,2IL-17ACD8+T：CD8陽性T淋巴細胞；ILC3：3型固有淋巴細胞；iNKT：恒定自然殺傷T細胞；MAIT：黏膜相關恒定T細胞；Th17：輔助性T 細胞17；TRM：組織常駐記憶T細胞；T：伽瑪德爾塔T細胞IL-17具有宿主防御和病理功能IL-17的發(fā)現IL-17的來源McGeachy MJ,et al.Immunity. 2019 Apr 16;50(4)892-906.IL-17的生物活性傷口愈合上皮細胞增殖屏障功能ECM重塑神經退化抑郁癥?自閉癥？新陳代謝生熱作用脂肪調節(jié)微生物群內穩(wěn)態(tài)抗擊炎癥感染慢性炎癥致病性組織重構腫瘤發(fā)生骨侵蝕肥胖相關炎癥自身免疫性炎癥健

5、康狀態(tài)下相關疾病正常情況下，IL-17具有宿主防御功能；病理情況下，具有致病作用ECM：細胞外基質IL-17家族由IL-17A到IL-17F等6個成員組成1. Gaffen SL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:585600。2.Hreggvidsdottir HS, et al. Mol Immunol. 2014;57:2837.3.Lynde CW, et al. J Am Acad Dermatol. 2014;71:14150. 4.Patel DD, Lee DM, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(Suppl 2):ii

6、116-23.IL-17的發(fā)現IL-17的來源IL-17的生物活性IL-17 家族：配體和受體上圖顯示了在IL-17家族中被認為可以誘導信號傳導的各種配體受體復合物IL-17AIL-17RAIL-17RAIL-17RCIL-17RBIL-17REIL-17RBIL-17RAIL-17RAIL-17RDIL-17RA IL-17RD IL-17RAIL-17RBIL-17FIL-17EIL-17CIL-17BIL-17DIL-17F IL-17A未知受體未知配體IL-17A IL-17F?IL-17家族由IL-17A到IL-17F等6個成員組成，這些細胞因子對應的受體屬于IL-17受體(IL-1

7、7R)家族，包括5個成員：IL-17RA至IL-17REIL-17A/IL-17F同源二聚體和異源二聚體通過IL-17RA和IL-17RC鏈的復合體傳遞信號同源二聚體：二聚蛋白質是有同一類型的亞基組成，稱為同源二聚體異源二聚體：結構由p40和p35兩個亞基通過二硫鍵共價連接而成的糖基化肽鏈IL-17A是一個重要的促炎性細胞因子Iwakura Y, ishigame H, et al. Immunity. 2011; 34(2):149-62. Reynolds JM, Angkasekwinai P, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2010; 21(6)

8、:413-23. IL-17的發(fā)現IL-17的來源IL-17的生物活性細胞因子受體已知功能在疾病中的角色IL-17AIL-17RA, IL-17RC誘導多種靶細胞分泌前炎性細胞因子和趨化因子以促進炎癥和中性粒細胞聚集在宿主抵抗細胞外細菌、真菌及一些病毒感染及癌癥入侵中發(fā)揮促炎作用；促進自身免疫病的炎癥發(fā)生IL-17BIL-17RB刺激單核細胞分泌TNF-和TGF-；刺激軟骨細胞增殖與關節(jié)炎發(fā)生或骨折愈合相關IL-17CIL-17RE，IL-17RA刺激THP-1細胞分泌TNF-、TGF-表達與關節(jié)炎及銀屑病相關；上調與肺炎球菌感染相關IL-17D？刺激內皮細胞分泌IL-6，IL-8及GM-CS

9、F在銀屑病中表達減少IL-17E（IL-25）IL-17RA，IL-17RB誘導NBNT單核細胞及NKT細胞分泌Th2細胞因子，促進Th2和Th9細胞分化體內推進Th2細胞反應，促進過敏性肺病；在宿主抵御寄生蟲過程中發(fā)揮重要作用；可能參與自身免疫炎癥反應IL-17FIL-17RA，IL-17RC誘導造血細胞及非造血細胞產生前炎性介質（弱于IL-17A），參與中性粒細胞聚集，誘導支氣管上皮細胞分泌IP-10同IL-17A相似的促炎作用，在EAE中沒有IL-17A重要；在哮喘和腸炎中被抑制；可能參與銀屑病發(fā)病EAE，實驗性自身免疫性腦脊髓炎；GM-CSF，粒細胞單核細胞集落刺激因子；IP，干擾素誘

10、導蛋白；NBNT，非T非B細胞；NKT，自然殺傷T細胞；THP-1，急性單核細胞白血病細胞；TNF，腫瘤壞死因子；TGF，轉化生長因子；Th，輔助性T細胞IL-17A信號傳導通路具有特異性在復雜的細胞因子家族中選擇IL-17A作為特定靶點，IL-17A與人類健康和疾病的關系最為密切1,2Patel DD,et al.Immunity. 2015 Dec 15;43(6)1040-51.McGeachy MJ,et al. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):892-906.IL-17的發(fā)現IL-17的來源IL-17的生物活性IL-17A是細胞因子家族的首個成員其他成員的生物

11、活性未知IL-17A的選擇是為了具有特異性司庫奇尤單抗依奇珠單抗IL-17A作用于下游多種細胞產生生物學效應IL-17的發(fā)現IL-17的來源IL-17的生物活性中性粒細胞巨噬細胞單核細胞內皮細胞纖維母細胞破骨細胞軟骨細胞成骨細胞角質形成細胞Blauvelt A, Chiricozzi A. Clin Rev Allergy Immunol. 2018 Dec; 55(3):379-390.Miossec P,et al.N Engl J Med. 2009 Aug 27;361(9)888-98.AMPs：酸性粘多糖；CCL/CXCL：趨化因子；IL：白細胞介素；MMP：基質金屬蛋白酶；RAN

12、KL：核因子B受體活化因子配基；TNF：腫瘤壞死因子IL-1家族TNF家族IL-6CCL家族CXCL家族IL-1家族TNF家族IL-6CCL家族CXCL家族血管生成因子集落刺激因子IL-6凝血因子粘附分子MMPsIL-6IL-1CXCL家族生成因子MMPsIL-8RANKLMMPsMMPsRANKLMMP破骨細胞生成IL-6IL-8IL-1家族IL-17CCCL20CXCL家族AMPs目錄IL-17的發(fā)現IL-17的臨床開發(fā)IL-17的未來潛力IL-17的發(fā)現IL-17的來源IL-17的生物活性IL-17的臨床價值IL-17的制劑開發(fā)IL-17的臨床研究潛在臨床價值IL-17A作用于下游多種細

13、胞產生生物學效應Blauvelt A, Chiricozzi A. Clin Rev Allergy Immunol. 2018 Dec; 55(3):379-390.Miossec P,et al.N Engl J Med. 2009 Aug 27;361(9)888-98.McGonagle DG et al. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1167-1178.McGeachy MJ,et al.Immunity. 2019 Apr 16;50(4)892-906IL-17的臨床價值IL-17的制劑開發(fā)IL-17的臨床研究IL-17A成纖維細胞成骨細胞/破骨細

14、胞效應細胞釋放因子生物效應相關疾病血管活化基質破壞骨侵蝕/增殖軟骨損傷過度增生炎癥角質形成細胞內皮細胞軟骨細胞IL-1、IL-6、TNFCRP、CCL、CXXLIL-1、IL-6、TNF、CCL、CXCL、血管生成因子、集落刺激因子IL-1、IL-8、IL-17C、IL-6、趨化因子、AMPsIL-6、IL-1、IL-8、趨化因子、生長因子、MMPsRANKL、MMPs、破骨細胞生成MMPsIL-6、凝血、粘附分子、MMP炎癥銀屑病關節(jié)假體松動牙周疾病類風濕性關節(jié)炎強直性脊柱炎銀屑病關節(jié)炎多發(fā)性硬化癥克羅恩病感染移植排斥腫瘤強直性脊柱炎再灌注損傷血栓動脈粥樣硬化巨噬細胞中性粒細胞CCL/CXC

15、L：趨化因子；MMP：基質金屬蛋白酶；RANKL：核因子B受體活化因子配基；IL-17A引起角質形成細胞的過度增殖，導致銀屑病McGeachy MJ,et al.Immunity. 2019 Apr 16;50(4)892-906IL-17的臨床價值IL-17的制劑開發(fā)IL-17的臨床研究在銀屑病中，IL-17A的促炎和傷口愈合雙重作用被激活和放大，引起角質形成細胞的致病性增生和皮膚炎癥健康皮膚傷口愈合銀屑病炎癥侵襲性白念珠菌IL-17A導致關節(jié)炎癥、軟骨破壞和骨侵蝕Koenders MI,et al.Drug Des Devel Ther. 2016 Jun 24;102069-80.莫穎倩

16、,等.新醫(yī)學.2018;49(7)461-467.IL-17的臨床價值IL-17的制劑開發(fā)IL-17的臨床研究健康關節(jié)炎性關節(jié)骨關節(jié)軟骨滑膜襯里滑液滑膜炎癥軟骨破壞骨侵蝕和血管翳形成IL-17滑膜細胞軟骨細胞嗜中性粒細胞巨噬細胞破骨細胞成骨細胞在炎性關節(jié)中，IL-17激活滑膜成纖維細胞和軟骨細胞等常駐細胞，并招募促炎免疫細胞，從而導致關節(jié)炎癥、軟骨破壞和骨侵蝕1IL-17水平升高提示其對骨丟失有作用，IL-17A被認為是治療RA和AS的新靶點2在附著點炎進展過程中，IL-17在多階段扮演重要角色并發(fā)揮重要作用Schett G, et al. Nat Rev Rheumatol. 2017;13

17、:73141. 機械應力 & 免疫激活固有免疫反應間充質干細胞增殖新骨形成觸發(fā)因素機械應力粘膜屏障破壞感染血管擴張骨骼附著點肌肉肌腱PGE2IL-23活化T cellsILC3T cellsILC3MSCsMSCsWntsBMPs成骨細胞軟骨細胞增殖T cellsILC3IL-17TNF中性粒細胞IL-17骨骼HedgehogPTHrPIL-22PGE2，前列腺素E2；ILC，固有淋巴細胞；TNF，腫瘤壞死因子；MSC，間充質干細胞；IL-17，白介素17；IL-22，白介素22；Hedgehog，刺猬蛋白；PTHrP，甲狀旁腺激素相關肽；BMP，成骨蛋白IL-17的臨床價值IL-17的制劑開

18、發(fā)IL-17的臨床研究IL-17A參與調控AS骨代謝全過程IL-17A促進間充質干細胞增殖，后者釋放特定的信號分子導致成骨細胞異常活化、新骨形成McGonagle DG et al. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1167-1178.AS：強直性脊柱炎；BMP：骨形態(tài)形成蛋白；IL：白細胞介素；ILC：固有淋巴細胞；RANKL：核因子B受體活化因子配基；Th：輔助性T淋巴細胞IL-17的臨床價值IL-17的制劑開發(fā)IL-17的臨床研究骨形成骨侵蝕間充質干細胞增殖骨生成新骨形成信號分子成骨祖細胞成骨細胞前成骨細胞破骨細胞生成骨侵蝕破骨細胞破骨細胞前破骨細胞破骨前體細

19、胞骨襯細胞成骨細胞附著點炎是SpA發(fā)病的基礎，引起后續(xù)一系列臨床癥狀及結構改變1. Hochberg MC, MD, MPH, et al. Rheumatology (6th edition). Philadelphia, PA: Mosby/Elsevier; 2015: Section 19; 2. Lories RJ, McInnes IB. Nat Med. 2012;18:10189; 3. Ritchlin CT, et al. N Engl J Med. 2017;376:95770; 4. Sherlock JP, et al. Nat Med. 2012; 18:10697

20、6; 5. Kehl AS, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:31222 ; 6. van Tok M, et al. Arthritis Rheumatol. 2015;67(Suppl.10):abstract 981; 7. Smith JA, Colbert RA. Arthritis Rheumatol. 2014;66:23141; 8. Baeten D, et al. Arthritis Rheumatol. 2013;65:1220. 9.Magrey MN, et al. Curr Rheumatol Rep. 2017 Apr;19

21、(4)17；10. De Vlam K, et al.Acta Derm Venereol.2014;94:627634；11. Gladman D, et al.Ann Rheum Dis.2005;64:ii14ii17.附著點1附著點炎2-5骨損傷2-8ASPsA健康機械應力和遺傳因素癥狀和體征組織反應骨損傷骨形成 IL-17AIL-22IL-17AIL-22IL-17AIL-22IL-17AIL-22IL-17AIL-22IL-17AIL-22骨形成和侵蝕附著點附著點AS炎癥引起骨吸收增加，同時伴有骨質增生，韌帶骨贅形成，引起脊柱骨融合，導致骶髂關節(jié)和椎間盤的骨化性附著點炎和強直，最終

22、脊柱完全或不完全強直，嚴重影響患者生活質量9。PsA的放射學標志是指關節(jié)附著點處同時存在骨侵蝕和骨增生10。40-57%的PsA患者報告侵蝕性關節(jié)畸形11。炎癥新骨形成：脂肪病變可能是提示AS結構進展的“白色警鐘”/article/FCD2H66G0514AD2A.htmlPraveena Chiowchanwisawakit et al. arthritis rheum,2011,63:2215-22253. 新骨形成（骨贅）2. 脂肪病變（修復組織填充）1. 骨炎（骨髓水腫）急性炎性病變脂肪病變新骨形成1,2研究顯示：炎癥和新骨形成可能是獨立的兩個過程2,3脂肪病變發(fā)生之后，需要“控制炎癥

23、”+“抑制新骨”雙管齊下Denis Poddubnyy, et al. Curr Rheumatol Rep (2017) 19:55梁惠英 等,中華風濕病學雜志,2011,15(8):562-564.Marina N. Magrey, et al. Curr Rheumatol Rep (2017) 19: 17患病時間（年）AS患者自然病程：未進行炎癥控制脂肪病變及新骨形成進程脂肪病變新骨形成炎癥脂肪病變發(fā)生后，控制炎癥后新骨形成進程當患者出現脂肪病變之后，單純的抗炎治療并不能延緩新骨形成0510152025新骨形成脂肪病變炎癥消除炎癥患病時間（年）目前探索的AS治療靶點(TNF-，IL-

24、12/23，IL-17)均直接或間接靶向IL-17A針對Th1及Th17細胞，會影響到除IL-17之外的多種T細胞活性IL-17的臨床價值IL-17的制劑開發(fā)IL-17的臨床研究IL：白細胞介素；IL-17R：IL-17受體；IFN：干擾素；GM-CSF：粒細胞巨噬細胞集落刺激因子；Th17：輔助性T細胞17巨噬細胞中性粒細胞獲得性免疫IL-17FIL-22GM-CSF(IFN-)固有免疫TNF- 其他細胞因子TNF 抑制劑Th17IL-12/IL-23 抑制劑肥大細胞抗 IL-17AIL-17R 抑制劑IL-17A內皮細胞角質形成細胞成纖維細胞成骨細胞/破骨細胞軟骨細胞中性粒細胞巨噬細胞樹突

25、狀細胞IL-23IL-12Kopf M, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:70318; Garber K. Nat Biotechnol 2011;29:56366.Miossec P, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 27;361(9), 888-98廣泛的免疫調節(jié)作用IL-17A抑制劑在特異性抑制IL-17通路方面維持最大化平衡阻斷IL-17家族中多個成員的信號轉導，包括IL-17F，IL-17C，和IL-17E在AS患者血液中Th17細胞數量增多，且IL-17A含量與疾病活動度呈正相關1. Leonardo Limn-Cam

26、acho, et al. J Rheumatol . 2012 Apr;39(4):830-5. 2. Wei-Sheng Chen, et al. J Chin Med Assoc . 2012 Jul;75(7):303-8. 對46例AS患者和25例健康個體的外周血單核細胞（PBMC)進行分析。 通過流式細胞術確定新鮮分離的PBMC的表面表型，Th17定義為CD3+CD4+IL-17A+，對流式分選細胞進行定量分析。一項橫斷面研究，包括49位AS患者和25位健康個體。通過酶聯免疫吸附測定試劑盒（Elisa）對血清IL-17A水平進行檢查，并以BASDAI評分4分為界限，將AS患者分為疾病

27、活動度高患者（ BASDAI 評分4 ）和疾病活動度低患者（ BASDAI 評分4 ）。IL-17A含量與AS患者BASDAI評分正相關2Th17細胞數量在AS患者血液中顯著增加1體外試驗證實：IL-17A誘導成骨細胞分化Sungsin Jo, et al. Arthritis Res Ther. 2018 Jun 7;20(1):115. 一項體外細胞實驗，取30名健康個體，27名RA患者，7名OA患者，24名AS患者的原代骨源細胞進行體外成骨分化培養(yǎng)，外源性添加不同濃度IL-17A，通過檢測細胞內ALP活性和礦化結節(jié)程度，發(fā)現IL-17A促進成骨細胞分化，且呈劑量依賴性。IL-17A促進礦

28、化結節(jié)產生IL-17A提高ALP活性成骨細胞礦化結節(jié)染色堿性磷酸酶（ALP），成骨分化標志物。靶向，針對不同的細胞因子和通路治療axSpA的藥物研發(fā)朝著更精準的方向發(fā)展治療靶點也逐漸發(fā)生變化Navarro-Compn V, et al. Ann Rheum Dis. 2021 Dec;80(12):1511-1521.axSpA的治療模式廣泛靶點的變化藥物變化靶點變化傳統(tǒng)NSAIDs COX2抑制劑司庫奇尤單抗 依奇珠單抗 烏帕替尼1930200319981999200220082009201620192021TNFiIL-17iJAKibDMARDstsDMARDsNSAIDs傳統(tǒng)NSAID

29、sCOX2抑制劑依那西普英夫利西單抗阿達木單抗培塞利珠單抗戈利木單抗司庫奇尤單抗依奇珠單抗烏帕替尼一線二線NSAIDs (傳統(tǒng)或COX-2抑制劑)*bDMARDs (TNFi或IL-17i)*教育 (戒煙)運動和物理治療患者協會必要時使用鎮(zhèn)痛藥特殊情況下手術治療*For peripheral manifestations, local steroids or csDMARDs (sulsasalazine or methotrexate)*tsDMARDs against JAKi have been recently approved for r-axSaAIL-17A 抑制的機制依奇珠單抗

30、a司庫奇尤單抗bBimekizumabc （同時靶向 IL-17F）（比馬珠單抗）Brodalumabd （靶向 IL-17RA 亞單位）(布羅利尤單抗)a批準用于 PsA 和在 axSpA 的 3 期研究中；b批準用于 PsA 和 axSpA；c 用于PsA 和 axSpA開發(fā)中。D用于axSpA 開發(fā)中，PsA 項目終止。1. Gaffen SL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:585-600. 2. Gaffen SL. Nat Rev Immunol. 2009;9:556-567. 3. Taltz (ixekizumab) US Package I

31、nsert. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company, 2018. 4. Cosentyx (secukinumab) US Package Insert. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation, 2016. 5. Glatt S, et al. Ann Rheum Dis. 2018;77:523-532. 6. Siliq (brodalumab) US Package Insert. Bridgewater, NJ: Valeant Pharmaceuticals North

32、America LLC, 2016.IL-17RCIL-17RAIL-17RA靶向IL-17A靶向IL-17A 受體MOA中國人群Measure 5 研究：IL-17A拮抗劑治療52周，快速、持續(xù)緩解患者的癥狀和體征Chinese Medical Journal: September 10, 2020 - Volume Publish Ahead of Print - Issue -doi: 10.1097/CM9.0000000000001099MEASURE 5 一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究，納入458例患者，其中中國患者327例（司庫奇尤單抗 150mg 218例，安慰劑組109例

33、），在0、1、2和3周接受司庫奇尤單抗150mg皮下注射，第4周開始每4周接受皮下注射150 mg或安慰劑，在第16周安慰劑組轉為使用司庫奇尤單抗。ASAS20：國際脊柱關節(jié)炎評估協會評估標準，4項指標中超過3個指標改善20%，且在0-10分量表上改善幅度的絕對值1；第4項指標惡化幅度沒有20%或絕對值沒有1（0-10分量表）；ASAS40：國際脊柱關節(jié)炎評估協會評估標準，4項指標中超過3個指標改善40%，且在0-10分量表上改善幅度的絕對值2；第4項指標無惡化司庫奇尤單抗 150mg s.c. (n=218) ASAS20應答率(%)ASAS20第1周，vs. 安慰劑p0.01安慰劑 (n=

34、109) （周）ASAS40應答率(%)司庫奇尤單抗 150mg s.c. (n=218) 安慰劑 (n=109) （周）ASAS40第2周，vs. 安慰劑p0.05AS=強直性脊柱炎；ASAS =國際脊柱關節(jié)炎評估協會評估標準；i.v. 靜脈注射；s.c. 皮下注射Baraliakos X et al. RMD Open. 2019;5(2):e001005.患者獲取快速，持久的應答ASAS20/ASAS40應答率（%）MEASURE 1研究65%n=85n=84n=84n=80n=86n=79n=76注：僅展示初始分配至司庫奇尤單抗 i.v.150mg s.c 劑量組的患者，未包含安慰劑或

35、司庫奇尤單抗75mg轉換至150mg的患者IL-17的臨床價值IL-17的制劑開發(fā)IL-17的臨床研究IL-17A拮抗劑能快速、持續(xù)緩解患者的癥狀和體征MEASURE 1：隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，共納入371名AS患者，司庫奇尤單抗 i.v.150mg s.c 125例，司庫奇尤單抗 i.v.75mg s.c 124例，安慰劑組122例。在第0、2和4周接受靜脈注射司庫奇尤單抗（10mg/kg）或安慰劑，第8周開始每4周接受皮下注射司庫奇尤單抗150mg或安慰劑，安慰劑組無應答亞組第16周轉為使用司庫奇尤單抗，應答亞組在第24周轉用司庫奇尤單抗。5年內近80%患者的癥狀和體征得到持續(xù)緩解

36、*97%基線無骨贅的患者2年內無新生骨贅；73%基線伴韌帶骨贅的患者未產生新的韌帶骨贅mSASSS評分自基線變化Braun J， et al. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):1070-1077. 無新生骨贅患者比例（%）注：僅展示初始分配至司庫奇尤單抗 i.v.150mg s.c 劑量組的患者如果每個特異受累的椎體單位的mSASSS自基線的變化值2，則可視為存在新的韌帶骨贅MEASURE 1：隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，共納入371名AS患者，司庫奇尤單抗 i.v.150mg s.c 125例，司庫奇尤單抗 i.v.75mg s.c 124例，安慰劑組122例。在第0、2和4周接受靜脈注射司庫奇尤單抗（10mg/kg）或安慰劑，第8周開始每4周接受皮下注射司庫奇尤單抗或安慰劑，安慰劑組無應答亞組第16周轉為使用司庫奇尤單抗，應答亞組在第24周轉用司庫奇尤單抗。IL-17的臨床價值IL-17的制劑開發(fā)IL-17的臨床研究IL-17A拮抗劑治療2年，無論患者是否伴韌帶骨贅均可穩(wěn)定mSASSS評分進展，減少新骨贅形成MEASURE 1研究目錄IL-17的發(fā)現IL-17的臨床開發(fā)IL-17的未來潛力IL