病理生理學(xué)：缺血再灌注損傷課件

1、Ischemia-reperfusion injury (缺血-再灌注損傷，I/R I)Ischemia-reperfusion injury 教學(xué)大綱【掌握】1、缺血-再灌注損傷的概念和發(fā)生機制2、氧自由基、活性氧、鈣超載的概念、分類和損傷機制【熟悉】1、缺血-再灌注損傷的主要條件2、心缺血-再灌注損傷的表現(xiàn)【了解】1.缺血預(yù)適應(yīng)的概念2.缺血-再灌注損傷的主要原因、條件和防治原則教學(xué)大綱【掌握】內(nèi)容概述發(fā)生的原因和條件發(fā)生機制主要器官的功能代謝變化防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)容概述缺血性損傷（ischemic injury）：是指各種原因引起的組織供血量絕對性或相對性減少而出現(xiàn)的一種細(xì)胞損傷的現(xiàn)

2、象。缺血-再灌注損傷（Ischemic-reperfusion injury, I/R I）：在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury）概論缺血性損傷（ischemic injury）：是指各種原因引再灌注損傷的相關(guān)概念在缺血前短暫、間歇地阻斷動脈，可以減輕因長時間缺血所造成的組織損傷以及梗塞的范圍，稱之為缺血預(yù)適應(yīng)（preconditioning)在缺血后短暫、間歇地阻斷動脈供血，可減輕再灌注損傷及梗塞范圍，從而獲得與缺血預(yù)適應(yīng)相似的效果，稱之為缺血后適應(yīng)（postconditioning）

3、再灌注損傷的相關(guān)概念在缺血前短暫、間歇地阻斷動脈，可以減輕因血管壞死組織瀕危組織正常組織缺血再灌注損傷示意圖血管壞死組織瀕危組織正常組織缺血再灌注損傷示意圖概論1960年，Jenning提出心臟I/R I(MIRI)1968至今：相繼提出腦、腎、肺、腸、皮膚等I/R I 臨床現(xiàn)象:bypass surgery(搭橋手術(shù)), shock treatment（休克治療）, organ transplantation(器官移植), thrombolysis（溶栓療法）。 缺血再灌注損傷的普遍性概論1960年，Jenning提出心臟I/R I(MIRI)內(nèi)容概述發(fā)生的原因和條件發(fā)生機制主要器官的功能代

4、謝變化防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)容概述I/R I的原因和條件原因:凡是在組織器官缺血基礎(chǔ)上的再灌注都有可能成為原因組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)某些新的醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用體外循環(huán)下心臟手術(shù)以及心肺復(fù)蘇等I/R I的原因和條件原因:凡是在組織器官缺血基礎(chǔ)上的再灌注I/R I的原因和條件缺血時間：520min缺血程度 再灌條件:速度與溫度,再灌成分(O2、Ca2+、H+、K+、Na+）缺血部位及缺血前狀態(tài)條件:I/R I的原因和條件缺血時間：520min條件:內(nèi)容概述發(fā)生的原因和條件發(fā)生機制主要器官的功能代謝變化防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)容概述Mechanisms （缺血-再灌注損傷的機制）活性氧（reactiv

5、e oxygen）鈣超載（calcium overload）白細(xì)胞（leukocyte）Mechanisms （缺血-再灌注損傷的機制）活性氧（r一、活性氧的作用1、自由基的概念和代謝2、再灌注時自由基增多的機制3、活性氧介導(dǎo)的缺血再灌注損傷一、活性氧的作用1、自由基的概念和代謝自由基（free radical)的概念和類型H O HH+ O H H+ O H 外層電子軌道有奇數(shù)電子的原子、原子團和分子的總稱。氧自由基：O2 OH -活性氧：O2 OH O2 H2O2 - 脂自由基：L LO LOO 自由基（free radical)的概念和類型H O病理生理學(xué)：缺血再灌注損傷課件自由基的代謝

6、O2 O2 H2O2 OH 2H2O e-e- +2H+e- +H+e- +H+Fenton反應(yīng) O2 H2O2Fe3+Cu2+OH 單電子還原過程 自由基的代謝e-e- +2H+e- +H+e- +H+Fen氧反常（oxygen paradox） Hearse以大鼠離體心臟為模型進(jìn)行缺氧實驗時發(fā)現(xiàn)，用缺氧灌注液灌流心臟一定時間后，再用富氧灌注液灌流時，心肌損傷不僅未見恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重。當(dāng)時他稱此現(xiàn)象為“氧反?！薄Ｑ醴闯＃╫xygen paradox） Hearse以大鼠離氧自由基生成增多的機制血管內(nèi)皮細(xì)胞源性：黃嘌呤脫氫酶（XD）氧化酶（XO）系統(tǒng)OHXD Ca2+XO黃嘌呤+O2 +H2

7、O2ATPADP AMP次黃嘌呤缺血期再灌注期尿酸+O2 +H2O2O2 XO氧自由基生成增多的機制血管內(nèi)皮細(xì)胞源性：黃嘌呤脫氫酶（XD白細(xì)胞源性：中性粒細(xì)胞-呼吸爆發(fā)PMN NADPH氧化酶激活 NADH氧化酶氧自由基O2心肌細(xì)胞源性：線粒體-單電子還原ATP、Ca2+超載、細(xì)胞色素氧化酶功能障礙O2 O2e-(4)兒茶酚胺的自氧化白細(xì)胞源性：中性粒細(xì)胞-呼吸爆發(fā)PMN The free radical steals an electron from another stable molecule, creating a new free radical and setting off a

8、perilous chain reaction that can repeat a million or more times each day unless stopped by an antioxidant.The free radical steals an ele氧自由基的損傷作用膜脂質(zhì)過氧化 膜結(jié)構(gòu)破壞膜流動性通透性 Ca2+內(nèi)流 鈉泵、鈣泵功能抑制：Na+ i、Ca2+ i 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙：PLC 、PLD PGs 、 ILs 細(xì)胞器膜破壞：線粒體、溶酶體、肌漿網(wǎng)蛋白質(zhì)功能抑制 直接損傷：氧化、交聯(lián)二聚體 鈣調(diào)節(jié)功能障礙，對鈣反應(yīng)性破壞核酸和染色體 氧自由基堿基羥化、DNA斷裂MDA

9、氧自由基的損傷作用膜脂質(zhì)過氧化MDA正常細(xì)胞 | | 自由基損害細(xì)胞穿膜糖蛋白膜表面蛋白磷脂正常細(xì)胞 | | 自由基損害細(xì)胞穿膜糖蛋白膜二、鈣超載（Calcium overload）細(xì)胞內(nèi)鈣代謝途徑鈣超載的機制鈣超載的損傷作用二、鈣超載（Calcium overload）細(xì)胞內(nèi)鈣代謝途MitoSRCa2+Ca2+ATPADPCa2+Ca2+BNa+細(xì)胞內(nèi)鈣代謝途徑MitoSRCa2+Ca2+ATPADPCa2+Ca2+B1. 電壓依靠性鈣通道2. 受體依靠性鈣通道 3. 線粒體鈣泵4. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵5. Na+-Ca2+交換（一）細(xì)胞內(nèi)鈣的代謝1. 電壓依靠性鈣通道2. 受體依靠性鈣通道 3.

10、線粒Na+-Ca2+交換異常：直接激活:胞內(nèi)Na+ 間接激活:胞內(nèi)H+ 2、鈣超載的機制（Pathogenesis of calcium overload）Na+-Ca2+交換異常：2、鈣超載的機制（PathogeNa+-Ca2+交換異常：直接激活:胞內(nèi)Na+ 原因：缺血胞內(nèi)Na+ 再灌:氧及營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)2、鈣超載的機制（Pathogenesis of calcium overload） Ca2+Na+正常時：Na+內(nèi)流， Ca2+ 外排Ca2+ Na+再灌注時：Na+外排， Ca2+ 內(nèi)流Na+-Ca2+交換異常：2、鈣超載的機制（PathogeH+3Na+ischemiareperfus

11、ionNa+Ca2+Increased Na+-Ca2+ exchange間接激活:胞內(nèi)H+ H+3Na+ischemiareperfusionNa+Ca（二）鈣超載的機制（Pathogenesis of calcium overload）Na+-Ca2+交換異常 生物膜損傷 細(xì)胞膜損傷:Ca2+反常,糖被膜受損 細(xì)胞膜對鈣的通透性增強 膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng) 膜磷脂降解 （二）鈣超載的機制（Pathogenesis of calc（二）鈣超載的機制（Pathogenesis of calcium overload）Na+-Ca2+交換異常 生物膜損傷 細(xì)胞膜損傷 線粒體、溶酶體膜、肌漿網(wǎng)損傷PK

12、C激活蛋白激酶C對Na+/Ca2+交換蛋白的激活（二）鈣超載的機制（Pathogenesis of calcCa2+超載的主要后果 Ca2+超載沉積于線粒體激活磷脂酶線粒體功能障礙細(xì)胞產(chǎn)能，耗能肌原纖維過度收縮激活鈣依賴蛋白酶自由基膜磷脂降解細(xì) 胞 結(jié) 構(gòu) 破 壞Na+/Ca2+反向交換再灌注心率失常Ca2+超載的主要后果 Ca2+超載沉積于線粒體激活磷脂酶線三、白細(xì)胞的作用1、缺血再灌注時白細(xì)胞激活（活化、 附壁、聚集） 白細(xì)胞增多的原因（粘附分子、 趨化因子、炎癥介質(zhì)）2、白細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷 三、白細(xì)胞的作用1、缺血再灌注時白細(xì)胞激活（活化、白細(xì)胞組織浸潤的機制炎癥介質(zhì)，趨化因子釋放粘

13、附初始粘附牢固粘附定位釋放組織缺血粘附分子表達(dá)血管白細(xì)胞組織浸潤的機制炎癥介質(zhì)，趨化因子釋放粘附初始粘附定位組微血管損傷 微血管血液流變學(xué)改變：無復(fù)流現(xiàn)象 微血管口徑的改變 微血管通透性增高細(xì)胞損傷 自由基 釋放各種顆粒成分 細(xì)胞因子2.白細(xì)胞聚集在再灌注損傷中的作用微血管損傷2.白細(xì)胞聚集在再灌注損傷中的作用no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon WBC嵌塞 WBC嵌塞無復(fù)流現(xiàn)象 （no-reflow phenomenon）無復(fù)流現(xiàn)象是指缺血-再灌注時，部分或全部缺血組織不能出現(xiàn)充分血液灌流的現(xiàn)象。無復(fù)流現(xiàn)象的可能機制：微血管障礙及中性粒細(xì)胞栓塞；血

14、小板、血栓堵塞微血管；膨脹的心肌細(xì)胞擠壓微血管；血液粘滯性變化等中性粒細(xì)胞引起的毛細(xì)血管栓塞可能是主要因素?zé)o復(fù)流現(xiàn)象 （no-reflow phenomenon）無內(nèi)容概述發(fā)生的原因和條件發(fā)生機制主要器官的功能代謝變化防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)容概述心臟IRI（MIRI）的主要表現(xiàn) 再灌注性心律失常 再灌注性心肌頓抑 心肌代謝改變心肌超微結(jié)構(gòu)改變 心肌纖維結(jié)構(gòu)破壞（出現(xiàn)嚴(yán)重收縮帶、肌絲斷裂、溶解）。線粒體極度腫脹、嵴斷裂、溶解，空泡形成、基質(zhì)內(nèi)致密物增多。 心臟IRI（MIRI）的主要表現(xiàn) 再灌注性心律失常 心肌纖維再灌注性心律失常 MI15-45min時 心肌細(xì)胞會出現(xiàn)不同程度損傷，以及再灌注后

15、導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)外離子分布嚴(yán)重紊亂心肌細(xì)胞仍具有一定生命活力,可因心肌細(xì)胞電位不穩(wěn)定，或致顫閾值降低，或心肌不應(yīng)期縮短，出現(xiàn)各種類型的心律失常，其中尤以室性心律失常常見 15min心肌損傷不明顯 45min心肌電活動喪失是判斷再灌注是否成功的重要標(biāo)志 狗MI15-45min再灌注，易出現(xiàn)再灌注性心律失常一般都不易出現(xiàn)心律失常MIRI的主要表現(xiàn)機制： Ca2+超載 心肌AP不均一再灌注性心律失常 MI15-45min時 15min心肌頓抑心肌頓抑：心肌在再灌注血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常后一定時間內(nèi)出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。心肌收縮力和胞內(nèi)游離鈣濃度及肌鈣蛋白對鈣的反應(yīng)性有關(guān)。MIRI的主要表現(xiàn)胞

16、內(nèi)Ca2+超載 心肌頓抑自由基再心肌頓抑心肌頓抑：心肌在再灌注血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常后一定表 心臟缺血性損傷和再灌注性損傷的主要表現(xiàn)缺血性損傷再灌注性損傷發(fā)病環(huán)節(jié)心肌氧供求失衡對再灌血流病理性反應(yīng)微小血管早期無堵塞現(xiàn)象微小血管堵塞、出現(xiàn)無復(fù)流心肌功能進(jìn)行性下降出現(xiàn)心肌頓抑心律失常多緩慢發(fā)生較少為室顫多突然發(fā)生很快轉(zhuǎn)化為室顫心肌壞死呈凝固狀出現(xiàn)收縮帶表 心臟缺血性損傷和再灌注性損傷的主要表現(xiàn)缺血性損傷再灌1.興奮性氨基酸毒作用 ：谷氨酸和天門冬氨酸2.自由基的作用 3.鈣超載的作用 缺血-再灌注引起腦損傷的機制1.興奮性氨基酸毒作用 ：谷氨酸和天門冬氨酸缺血-再灌注引起內(nèi)容概述發(fā)生的原因和條件發(fā)生機制主要器官的功能代謝變化防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)容概述防治缺血-再灌注損傷的病理生理基礎(chǔ)盡快恢復(fù)血液灌流，控制灌流條件 降低缺血損傷； 低壓、低流、低溫、低pH、低鈉