?；磻砼c實例解析

1、精心整理第四章?；夹g本章授課方案工作任務經(jīng)過本章的學習及本課程實訓，完成以下三個方面的工作任務：圍繞典型產品的生產過程,完成以羧酸、羧酸酯為?；瘎┲苽漉０奉惍a品；圍繞典型藥品生產過程，完成以酸酐、酰氯為?；瘎┥a酰胺類產品；圍繞典型藥物的生產過程,完成用羧酸法、酯交換法、酸酐法、酰氯法生產酯類產品。學習目標掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯?；瘎┑奶攸c、適用范圍、使用條件及其N-?；?、酯化中的應用；掌握依照不相同的被酰化物，正確選擇?；瘎?、反應條件的方法；掌握生產中操作及注意事項；掌握Friedel-Crafts?；磻幕蠢怼⒂绊懸蛩匾约霸谒幬锖铣芍械膽?，在生產中的應用及注意事項；理解Ho

2、esch反應、Gattermann反應、Vilsmeier反應的用途、適用條件及在藥物合成中的應用；掌握活性亞甲基化合物位C-?；脑?、使用條件及在藥物合成中的應用；認識新式酰化劑及其在醫(yī)藥科研、生產中的新技術與應用學時安排課堂授課10學時現(xiàn)場授課6學時實訓項目項目一：對氯苯甲酰苯甲酸的制備項目二：撲熱息痛的制備項目三：草酸二乙酯的制備學習目標掌握羧酸?；瘎?、羧酸酯?；瘎┑奶攸c、適用范圍、使用條件及其N-?；械膽茫徽莆找勒詹幌嗤谋货；?，正確選擇?；瘎⒎磻獥l件的方法。掌握生產中操作及注意事項精心整理精心整理認識新式酰化劑及其在醫(yī)藥科研、生產中的新技術與應用第四章?；夹g第一節(jié)歸納一、

3、?；磻?看法?；磻侵赣袡C物分子中與氧、氮、碳、硫等原子相連的氫被?；娴姆磻?。酰基是指從含氧的有機酸、無機酸或磺酸均分子中脫去羥基后所節(jié)余的基團。2反應通式（式中RCOZ為?；瘎?，Z代表X，OCOR，OH，OR,NHR等；SH為被?；?，S代表RO、R、Ar等。）二、常用?；瘎┘捌浠钚?常用?；瘎呼人?、羧酸酯、酸酐、酰氯等?；瘎┑幕钚砸?guī)律：當酰化劑（RCOZ）中R基相同時，其?；芰﹄SZ的走開能力增大而增加（即?；瘎┑孽；芰﹄S走開基團的牢固性增加而增大）常用?；噭┑孽；芰娙醮涡颍乎Ｂ人狒人狨ヴ人狨０啡?、?；磻诨瘜W制藥中的應用永久性?；苽浜心承┕倌軋F的藥物保護性酰化第

4、二節(jié)N-酰化常用?；瘎呼人狨；瘎?、羧酸酯?；瘎⑺狒；瘎┖王Ｂ弱；瘎┮弧Ⅳ人狨；瘎?.反應過程2.適用對象羧酸是弱的?；噭?，一般適用于?；钚暂^強的胺類。3.反應條件及催化劑（1）反應條件酸過分為了加速反應，并使反應向生成酰胺的方向搬動，必定使反應物之一過分，平時是酸過分。脫水可用以下方法脫水?高溫熔融脫水?；ㄟm用于牢固銨鹽的脫水，比方苯甲酸和苯胺加熱到225進行脫水，可制得N-苯甲酰苯胺。?反應精餾脫水法主要用于乙酸與芳胺的N-?；?，比方，將乙酸和苯胺加熱至沸騰，用蒸餾法先蒸出含水乙酸，此后減壓蒸出節(jié)余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。?溶劑共沸脫水法主要用于甲酸（沸點100.8）與芳胺的

5、N-酰化反應。（以上方法大多在較高溫度下進行，因此，不適合熱敏性酸或胺）（2）催化劑強酸作催化劑適用于活性較強的胺類的酰化縮合劑作催化劑適用于活性弱的胺類、熱敏性的酸或胺類常用的此類縮合劑有DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二環(huán)己基碳二亞胺）精心整理精心整理DIC（DiisopropylCarbodiimide,二異丙基碳二亞胺）等。DCC是一個優(yōu)異的脫水劑，以DCC作脫水劑用羧酸直接酰化，條件平易，收率高，在復雜結構的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有很多的應用。二、羧酸酯?；瘎┓磻^程1反應物活性（1）對于羧酸酯（RCOOR）位阻若?；蠷空間位阻大，則活性小電性有

6、吸電子代替基則活性高，易?；?。走開基團的牢固性走開基團越牢固，則活性越高（2）對于胺類胺的堿性堿性越強，活性越高，空間位阻空間位阻越小，活性越高（3）羧酸二酯與二胺類化合物，若是反應后能獲取牢固的六元環(huán)，則反應易發(fā)生。如哌拉西林等青霉素藥物中間體乙基-2，3-哌嗪二酮（6）催眠藥苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成。2催化劑（1）強堿作催化劑由于酯的活性較弱因此在反應中常用堿作為催化劑脫掉質子，以增加胺的親核性。用的堿性催化劑有醇鈉或更強的堿，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、Na等（2）反應物胺作催化劑過分的反應物胺也可起催化作用。（3）催化劑的選擇與反應物的活性有關反

7、應物活性越高，則可采用較弱的堿催化；反之，則需用較強的堿催化。（4）在此類?；磻羞€可加入BBr3來提高?；氖章?。3活性酯制備活性酯時主要考慮增加酯分子中走開基團的牢固性，以促使其走開4.生產實例（頭孢噻肟酸的合成）將ACA、水、丙酮加入反應系統(tǒng)中，降溫，加入三乙胺、活性酯，反應至ACA基本消失后，加有機酸酸，有頭孢噻肟酸積淀生成。操作注意事項水和丙酮的配比三乙胺用量及滴加速度活性酯質量終點檢測有機酸的種類及用量溫度控制流程框圖精心整理精心整理三乙胺活性酯7ACA學習目標掌握酸酐?；瘎?、酰氯酰化劑的特點、適用范圍、使用條件及其N-?；械膽?；水掌握依照不相同的被酰降化溫物，正確選擇酰酯化

8、劑、反應條件的終方點法。檢掌握生產中操作及注意事項測丙酮認識新式酰化劑及其在醫(yī)藥科研、生產中的新技術與應用三、酸酐?；瘎┊a品（頭孢噻肟酸）1.反應過程2.反應條件與催化劑第二節(jié)N-?；^濾結晶有機酸酸酐用量一般略高于理論量的510%（不可以逆），最常用的酸酐是乙酸酐，平時在2090可順利進行反應（活性高）注：TLC檢測終點溶劑不另加溶劑被?；陌泛王；a物熔點不太高時非水惰性有機溶劑被?；陌泛王；a物熔點較高時水被酰化的胺和?；a物易溶于水（乙酰化速度比乙酸酐的水解速度快）3.應用脂肪族酸酐主要用于較難?；陌奉悾ㄋ狒；芰姡┉h(huán)狀的酸酐為?；瘎r，制得二酰亞胺類化合物(高溫)4.混雜酸酐

9、特點反應活性更強應用范圍更廣位阻大或走開基團走開能力強制備混雜酸酐由某些位阻大的羧酸與一些試劑作用制得5.生產實例（）頭孢拉定的生產頭孢拉定的合成是以雙氫苯甘氨酸(DHPC）為原料，成鹽后經(jīng)兩次縮合制成混酐，再與7-ADCA進行酰化反應，此后經(jīng)水解、中和、結晶和精制等過程制得的。反應過程(）對硝基乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中間體）的制備反應過程精心整理精心整理操作過程向乙?；磻拗屑尤肽敢杭尤胍宜狒?，攪拌均勻后，先慢后快地加入38%40%的乙酸鈉溶液。反應，測定反應終點終點到達后，冷卻析出晶體，過濾、沖洗甩干稱重交縮合崗位濾液回收乙酸鈉終點測定取少量反應液，過濾，往濾液中加入碳酸氫鈉溶液中和至堿

10、性，在40左右加熱后放置15min，濾液澄清不顯紅色示終點到達，若濾液顯紅色或污濁，應適合補加乙酸酐和乙酸鈉溶液，連續(xù)反應。反應條件及影響因素PH值PH過低，在酸的影響下反應物會進一步環(huán)合，PH過高，不但游離的氨基酮會發(fā)生雙分子縮合，而且乙?；镆矔l(fā)生雙分子縮合。加料次序和加乙酸鈉的速度四、酰氯?；瘎Ｂ刃再|爽朗，很簡單與胺反應生成酰胺反應為不可以逆）反應過程1反應條件（1）加入堿性試劑以中和生成的氯化氫（防范氯化氫與胺反應成銨鹽）中和生成的氯化氫可采用三種形式使用過分的胺反應加入有機堿（同時起到催化作用）加入無機堿（2）反應采用的溶劑常常依照所用的?；噭┒▽τ诟呒壍闹觉Ｂ扔捎谄溆H水性

11、差，而且簡單分解，應在無水有機溶劑如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中進行。吡啶既可做溶劑，又可中和氯化氫，還能夠促使反應，但由于其毒性大，在工業(yè)上應盡量防范使用。精心整理精心整理對于乙酰氯等初級的脂肪酰氯由于其反應速度快，反應能夠在水中進行。為了減少酰氯水解的副反應，常在滴加酰氯的同時，不斷滴加氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或固體碳酸鈉，向來控制反應系統(tǒng)的pH值在78左右對于芳酰氯芳酰氯的活性比初級的脂肪酰氯稍差，反應溫度需要高一些，但一般不易水解，能夠在強堿性水介質中進行反應。2應用活性低的氨基的?；蛔璐蟮陌芬约盁崦粜晕镔|的?；?生產實例在干燥的反應器中加入DMA、羥基EPCP，

12、溶解后冷卻，向其中加入7ATCA的DMA溶液，反應得頭孢哌酮酸。向上述反應液中加入碳酸氫鈉，緩慢升溫反應。加鹽酸調PH值，結晶得頭孢哌酮鈉。4生產操作控制方案進料流量控制方案反應溫度與夾套溫度串接控制方案反應溫度與冷卻劑流量串接控制方案改變冷卻劑控制溫度方案學習目標掌握Friedel-Crafts?；磻幕蠢?、影響因素以及在藥物合成中的應用；理解Hoesch反應、Gattermann反應、Vilsmeier反應的用途、適用條件及在藥物合成中的應用；掌握活性亞甲基化合物位C-?；脑?、使用條件及在藥物合成中的應用。掌握主要反應在生產中的應用及注意事項一、芳烴的碳?；?.Friedel-C

13、rafts?；磻ǎ┗蠢鞦riedel-Crafts?；磻谌然X或其他Lewis酸（或質子酸）催化下，?；瘎┡c芳烴發(fā)生芳環(huán)上的親電代替，生成芳酮的反應。注意事項反應生成的酮和AlCl3以絡合物的形式存在，AlCl3必定過分。酸酐?；瘎┏Ｓ梅磻锬枖?shù)2倍以上的AlCl3催化；酰氯?；瘎┏Ｓ梅磻锬枖?shù)1倍以上的AlCl3催化。精心整理精心整理反應結束后，產物需經(jīng)稀酸辦理溶解鋁鹽，才能獲取游離的酮。（）主要影響因素催化劑常用的催化劑為AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸以及液體HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等質子酸。被?；锝Y構當芳環(huán)上含有給電子基時，反應

14、簡單進行。因酰基的立體位阻比較大，因此酰基主要進入給電子基的對位，對位被占，才進入鄰位。溶劑選擇溶劑時，要注意溶劑對催化劑活性及?；氲牡刂芬灿杏绊懀河眠^分的低沸點芳烴作溶劑（回收）用過分的酰化劑作溶劑其他加入適合的溶劑（反應組分均不是液體時）（3）?；瘎┘捌鋺盟狒；瘎┏Ｓ玫乃狒鄶?shù)為二元酸酐，如丁二酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐及它們的衍生物。如苯與丁二酸酐反應最后可制得奈滿酮。酰鹵?；瘎｛u中最常用的是酰氯羧酸酰化劑羧酸能夠直接作?；瘎耶旚人岬臒N基中有芳基代替時，能夠進行分子內?；梅纪苌?。其反應難易與形成環(huán)的大小有關，一般由易到難的次序是：六元環(huán)五元環(huán)七元環(huán)。2Hoesc

15、h反應（1）看法：腈類化合物與氯化氫在Lewis酸ZnCl2催化下，與含羥基或烷氧基的芳烴進行反應，可生成相應的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳香酮是合成酚或酚醚類芳酮的一個重要方法。（2）反應過程（3）應用：適用于由間苯二酚、間苯三酚、酚醚以及某些雜環(huán)。腈化物中的R能夠是芳基、烷基、鹵代烴基，其中以鹵代烴基腈活性最強，可用于烷基苯、鹵苯等活性低的芳環(huán)的?；?。催化劑一般用無水氯化鋅，有時也用三氯化鋁、三氯化鐵等。溶劑以無水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可使用。反應在低溫下進行。3Gattermann及Gattermann-Koch反應(認識)(1)Gattermann反應改用

16、無水Zn(CN)2和HCl來代替氰化氫和氯化氫，可用于烷基苯、酚、酚醚及某些雜環(huán)如吡咯、吲哚等的甲?；?。(2)Gattermann-Koch反應用AlCl3和氯化亞酮為催化劑，在芳烴中通入一氧化碳和氯化氫，使芳烴精心整理精心整理上引入甲酰基。該反應主要用于烷基苯、烷基聯(lián)苯等擁有推電子烷基的芳醛的合成（工業(yè)制法）。4Vilsmeier反應代替的甲酰胺在三氯氧磷作用下，在芳環(huán)上引入甲?；姆磻?）應用：用于爽朗的芳環(huán)及某些多電子的芳雜環(huán)（2）催化劑POCl3及COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、(COCl)2等。氮代替甲酰胺能夠是單代替或雙代替烷基、芳烴基衍生物、N-甲基甲?；桨?、N

17、-甲?；哙さ?。（3）改進的Vilsmeier反應可制備某些芳酮和雜環(huán)芳酮類。二、活性亞甲基化合物-位C-?；?）反應條件常用強堿（如NaOR、NaH、NaNH2等）作催化劑，可用鎂在乙醇中（加少量的CCl4為活化劑）與活性亞甲基化合物反應，生成乙氧基鎂鹽EtOMg+CH(COOEt)2，再與酰化劑反應。常用酰氯與酸酐為?；噭人?、?；溥虻纫灿袘?。（2）應用制備-二酮、-酮酸酯、結構特其他酮等類化合物三、應用實例對氯苯甲酰苯甲酸的制備反應過程操作過程1付克?；磻?）向反應器中迅速加入氯苯和無水三氯化鋁，（2）開動攪拌，油浴加熱至70oC，再緩慢加入鄰苯二甲酸酐，加料溫度控制在75

18、80oC之間，（3）加完后，連續(xù)在此溫度下反應2.5小時，得透明紅棕色粘稠液體，停止反應，自然冷卻。2提取與精制（1）酸化（2）堿化（3）酸化結晶注意事項反應中有氯化氫氣體逸出，需在球形冷凝器頂端連接氣體吸取裝置鄰苯二甲酸酐質量對收率影響較大，應采用熔點為130.5131.5oC的原料。鄰苯二甲酸酐加入速度應控制，過快反應激烈，溫度不易控制，大量氯化氫氣體逸出，有沖精心整理精心整理料危險。反應應控制在7580oC之間，過低反應不完好，太高反應物簡單分解，影響產質量量和收率。酸化時酸度應控制在pH3以下，否則可能有氫氧化鋁一起析出。學習目標掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化劑的特點、適用范圍、使用

19、條件及其在酯化、中的應用掌握生產中操作及注意事項認識新式?；瘎┘捌湓卺t(yī)藥科研、生產中的新技術與應用第四節(jié)酯化反應一、羧酸法1基根源理可逆平衡反應，反應式以下：提高反應物活性，想法提高平衡常數(shù)；打破平衡。2影響因素（1）醇和羧酸結構電性因素、位阻因素。醇：伯醇仲醇叔醇芐醇、烯丙醇酚羧酸：脂肪族羧酸芳酸。脂肪酸：甲酸活性高，側鏈越多，反應越困難。芳酸：羧基的鄰位連有給電子基活性降低；羧基的對位有吸電子基時反應活性相對增大。HOCH2CH2NEt2/XylCOOCH2CH2NEt2O2NCOOHO2N137145(97.6%)（2）配料比及操作特點增大反應物（醇或酸）的配比，同時不斷將反應生成的水或

20、酯從反應系統(tǒng)中除去。除去水的方法：加脫水劑，如濃硫酸、無水氯化鈣、無水硫酸酮、無水硫酸鋁。蒸餾除水，如直接加熱、導入熱的惰性氣體、減壓蒸餾等。共沸脫水對溶劑的要求：a共沸點應低于100；共沸物中含水量盡可能高；溶劑和水的溶解度應盡可能小。常用的有機溶劑有苯、甲苯、二甲苯等。優(yōu)點：產品純度好、收率高，不用回收催化劑。（3）溫度與催化劑質子酸如濃硫酸、四氟硼酸、氯化氫氣體、磷酸等無機酸及苯磺酸、對甲苯磺酸等有機酸。精心整理精心整理ClOCH2COOHHOCH2CH2NMe2/TsOHOCH2COOCH2CH2NMe2ClHCl(gas)ClOCH2COOCH2CH2NMe2HCl強酸型離子交換樹脂

21、優(yōu)點：反應速度快，反應條件平易，選擇性好，收率高；產物后辦理簡單，無需中和及水洗；樹脂可循環(huán)使用，并可連續(xù)化生產；對設備無腐化，廢水排放少等。脫水劑如DCC，多用于酸、醇的價格較高，或擁有敏感官能團的某些結構復雜的酯及酰胺等化合物的合成。CH3OCH2COOHCH3OCH2COOC(CH3)3(CH3)3COHNCH3DCCNCH3HH（吲哚美鋅鈉中間體）3選擇性酰化兩種方法：一是采用基團保護；二是經(jīng)過選擇適合的酰化劑、催化劑、適合的反應條件。二、酯交換法1基根源理2影響因素（1）反應物親核性：烷氧基（RO）RO沸點：ROHROH（2）催化劑酸或堿酸催化劑：硫酸、對甲苯磺酸、等質子酸，或Lew

22、is酸堿催化劑：醇鈉或其他的醇鹽，或胺類。取決于醇的性質注意：無水條件；其他醇生成的酯類產品不宜在乙醇中進行重結晶，其他酸生成的酯類產品不宜在乙酸中進行重結晶。3應用反應條件平易，適合于熱敏性或反應活性較小的羧酸，以及溶解度較小或結構復雜的醇等化合物。精心整理精心整理三、酸酐法1影響因素（1）催化劑可用酸或堿催化以加速反應酸：硫酸、氯化鋅、三氟化硼、對甲苯磺酸等堿：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺類、無水乙酸鈉。采用哪一種催化劑，要依照羥基的親核性、位阻的大小及反應條件。（2）溶劑反應比較平穩(wěn)，可不用溶劑，或用與酸酐對應的羧酸為溶劑；若反應激烈，不易控制，可加入惰性溶劑。常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等

23、。嚴格控制反應系統(tǒng)中的水分2應用用于反應困難位阻大的醇以及酚羥基的?；??；祀s酸酐的開發(fā)與利用：四、生產實例阿司匹林的生產反應過程操作過程在干燥的反應器中，依次加入水楊、醋酐，開動攪拌，加濃硫酸打開冷卻水，逐漸加熱到70，在7075反應半小時取樣測定反應完成后，將反應液傾入冷水中連續(xù)慢慢攪拌，直至乙酰水楊酸全部析出抽濾，用水沖洗、壓干，即得粗品反應條件及影響因素?；磻獓栏駸o水溫度控制醋酐用量工藝流程框圖工藝流程圖學習目標經(jīng)過對典型藥物的生產過程的解析，熟悉藥品生產的一般過程。精心整理精心整理掌握解析、解決問題的思路與方法。熟悉酰化技術在藥物合成中的地位。酰化技術典型案例解析案例一阿司匹林的生產

24、反應過程工藝流程框圖工藝流程圖解析：1阿司匹林的生產應用的是哪一種?；夹g？反應時能否用其他的?；瘎?？為什么？2阿司匹林制備反應會發(fā)生哪些副反應？產生哪些副產物？3阿司匹林制備反應可采用什么方法檢測反應終點？4本實驗所用的儀器、量具為什么干燥無水？5依照工藝流程簡要描述阿司匹林的生產過程。6比較結晶釜和?；漠愅?。7母液循環(huán)有何意義？8結晶釜上的“接真空”有何作用？9冷凍鹽水和冷卻水有何差異？若所需溫度更低，可選哪一種冷卻介質？10經(jīng)過旋風分別器的產品為什么要過篩？結晶釜和?；謩e可選擇什么樣的攪拌器？案例二頭孢氨芐的生產反應過程操作過程（1）酯化、氧化將丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反應罐，加

25、入青霉素G鉀鹽，攪拌，控制內溫10，滴加三氯氧磷，加畢后反應1h，酯化結束。反應液轉入氧化罐，冷卻至內溫0，滴加過氧乙酸與雙氧水混雜液，反應溫度應不高出20，加畢反應2h。加水，連續(xù)攪拌30min，靜置、過濾、沖洗、干燥，得S-氧化物。收率為80%。配料比青霉素G鉀鹽：三氯乙醇：三氯氧磷：吡啶：過氧乙酸=1.0：1.34：1.9：8.1：2.6（重量比）（2）重排、擴環(huán)、氯化、醚化、水解、成鹽將乙酸丁酯吸入反應罐，加入S-氧化物、磷酸、吡啶，攪拌回流3h，以薄層層析觀察，無明顯S-氧化物點存在即表示反應結束。減壓回收部分乙酸丁酯，再經(jīng)濃縮，得濃縮液。冷卻，析出黃色結晶，過濾、沖洗、干燥，熔點125-127的經(jīng)晶精心整理精心整理即為重排物。將重排物及二氯乙烷加入反應罐，攪拌使全溶，冷至內溫-10，加入吡啶及