醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學

1、 細胞信號轉導的病理生理學 細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學生物信息傳遞個體水平：種族延續(xù) 生物信息傳遞個體水平：種族延續(xù) 醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學生物信息傳遞細胞間：功能協(xié)同生物信息傳遞醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學生物信息傳遞細胞內：調整細胞功能活動生物信息傳遞醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生

2、理學化學突觸(synapse)化學突觸(synapse)醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學細胞信號系統(tǒng)對整個細胞過程的控制細胞信號系統(tǒng)對整個細胞過程的控制1992年諾貝爾生理醫(yī)學獎得主 美國科學家費希爾與克雷布斯共同發(fā)現(xiàn)可逆的蛋白質磷酸化作用是生物的最基本功能之一理論而獲獎。他們發(fā)現(xiàn)和描述了細胞中蛋白質的調控活動機制，直到現(xiàn)在，細胞生化反應機制仍是當今最熱門，研究最廣泛的一個領域。1992年諾貝爾生理醫(yī)學獎得主 美國科學家費希爾與克雷布斯M.RodbellG.Gilman1994年諾貝爾生理醫(yī)學獎得主M.Rodbell和G.Gilman因發(fā)現(xiàn)G蛋白以及它們在細胞信號轉導方面的作用而獲得1

3、994年諾貝爾醫(yī)學獎M.RodbellG.Gilman1994年諾貝爾生理醫(yī)學獎醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學2000年諾貝爾生理醫(yī)學獎瑞典的阿爾維德卡爾森、美國的保羅格林加德、埃里克埃德爾，表彰他們在腦細胞是如何傳遞信號方面的研究成果。保羅格林加德阿爾維德卡爾森2000年諾貝爾生理醫(yī)學獎保羅格林加德阿爾維德卡爾森醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學概念：細胞信號：引起細胞反應的各種刺激或環(huán)境變化。細胞信號轉導：細胞水平的信號轉導是指信號從細胞外到細胞內的轉移。概念：細胞信號：引起細胞反應的各種刺激或

4、環(huán)境變化。細胞信號的種類物理信號 電 磁場 光 聲 輻射 熱 力 滲透壓細胞信號的種類物理信號 電醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學生物信號: 主要指生物大分子的結構信號蛋白：多肽的氨基酸序列決定蛋白的三維結構多糖：細胞膜外存在糖皮層，由糖脂和糖蛋白組成脂類：Caveolae介導的信號核酸：遺傳信號傳遞系統(tǒng)的基礎生物信號:醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學細胞信號轉導的功能 細胞生長 細胞分裂 細胞分化 細胞凋亡 細胞應激適應 細胞功能協(xié)同細胞信號轉導的功能 細胞生長醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學細胞周期的調控細胞周期的調控神經(jīng)生長因子通過TrkA引起神經(jīng)元分化神經(jīng)生長因

5、子通過TrkA引起神經(jīng)元分化細胞因子的信號過程細胞因子的信號過程醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學細胞信號轉導的典型過程配體與細胞膜受體的識別與結合跨膜信號傳遞細胞內蛋白級聯(lián)的信號轉導細胞反應信號終止細胞信號轉導的典型過程配體與細胞膜受體的識別與結合受體（receptor）能夠識別和選擇性結合某種配體（信號分子）的大分子物質，多為糖蛋白，至少包括兩個功能區(qū)域：配體結合區(qū)域和產(chǎn)生效應的區(qū)域。受體的特征：特異性；飽和性；高度的親和力。分為細胞內受體（intracellular receptor）和細胞表面受體（cell surface receptor）。細胞對信號的反應不僅取決于其受體的特

6、異性，而且與細胞的固有特征有關。 受體（receptor）能夠識別和選擇性結合某種配體（信號分醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學細胞信號的受體分類 跨膜受體 G蛋白偶聯(lián)受體 細胞內受體細胞信號的受體分類 跨膜受體醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學跨膜受體受體酶類酪氨酸激酶受體，如PDGF受體、胰島素受體、EGF受體、FGF受體；酪氨酸磷酸酶，如T細胞和巨噬細胞的CD45蛋白；鳥嘌呤環(huán)化酶(GC)，如心房肽受體絲氨酸/蘇氨酸激酶，如activin和TGF-受體。非酶受體，可通過蛋白與蛋白的相互作用與細胞內酪氨酸激酶偶聯(lián)?？缒な荏w受體酶類酪氨酸激酶受體，如PDGF受體、胰島素受體G蛋白

7、偶聯(lián)受體G蛋白是一種GTP酶。GPCR具有7跨膜區(qū)的結構特征。調節(jié)AC活性的GPCR：第二信使cAMP興奮性：-腎上腺素能受體、胰高血糖素受體及味覺分子受體抑制性：-腎上腺素能受體激活PLC-g 的GPCR：第二信使DAG和IP3血管緊張素受體、緩激肽受體、血管加壓素受體光子受體：第二信使cGMP G蛋白轉導素G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白是一種GTP酶。GPCR具有7跨膜區(qū)的結醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學核受體這類受體在細胞內與配基

8、結合后移入細胞核，配基受體復合物在核內直接影響基因表達。包括糖皮質激素受體、維生素D受體、視黃酸受體、甲狀腺素受體等。核受體這類受體在細胞內與配基結合后移入細胞核，配基受體復合物醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學信號轉導級聯(lián)ppp磷酸酶激酶信號轉導級聯(lián)ppp磷酸酶激酶50aaI II III IV V VIa VIb VII VIII IX X XINCGxGxxGxVAxKEHRDLKxxNDFGAPEDxWxxGR蛋白激酶催化結構域的典型分區(qū)50aaI II III IV V VIPKAPKGPKCCaMK groupCaMKCMGC groupCDKMAPKGSK-3PTK gro

9、upSrcEGFR“Other” groupMEKRafTGFRLIMKTTxYYYSH2SH3Myr-SxxxxxS/TTMAADTMPDZLIMLIMSAGC group激酶催化區(qū)蛋白激酶家族結構示意圖 PKAPKGPKCCaMK groupCaMKCMGC grPHTHSH3SH2KinaseBtkSH3SH2KinaseSrc蛋白激酶結構域PHTHSH3SH2KinaseBtkSH3SH2Kinas信號分子間的識別結構域 SH2結構域（Src Homology 2 結構域）：介導信號分子與含磷酸酪氨酸蛋白分子的結合。 SH3結構域（Src Homology 3 結構域）：介導信號分子與

10、富含脯氨酸的蛋白分子的結合。 PH結構域（Pleckstrin Homology 結構域）：與磷脂類分子PIP2、PIP3、IP3等結合。信號分子間的識別結構域 SH2結構域（Src HomologSH2結構域的三維空間結構示意圖SH2結構域的三維空間結構示意圖 基因表達 DNA合成激活 蛋白質合成改變 細胞骨架重排 離子通透性變化 細胞代謝酶變化細胞反應 基因表達細胞反應 （一）通過可逆的磷酸化快速調節(jié)效應蛋白的活性代謝酶、離子通道、離子泵、受體、運輸?shù)鞍?、收縮蛋白、核內蛋白的活性和功能，導致快速的生物效應，包括神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、腺體的分泌、離子的轉運、代謝等。（二）通過調控基因

11、表達產(chǎn)生較為緩慢的生物效應 一是胞外信號啟動細胞的信號轉導，在信號通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化細胞中的轉錄因子，導致它們激活、核轉位、與DNA的結合力增強，后者調節(jié)立早基因(immediate early gene)，如c-fos，c-jun的表達。二是某些信號如甾體激素可直接進入細胞與細胞內或核內作為轉錄因子的核受體結合，后者激活后通過調節(jié)靶基因的表達產(chǎn)生生物效應。信號轉導通路對效應器的調節(jié) （一）通過可逆的磷酸化快速調節(jié)效應蛋白的活性信號轉導通路對MKK4MKK3MKK6Cytokine GenesExpressionLPSp38p38JNKJNKMEF2Cc-JunMEF2Cc-Jun

12、MEF2 sitec-Jun GeneExpressionTNF,IL-1,etc.Inflamation ReactionAP1pppppppppMKK4MKK3Cytokine GenesLPSp38pLPS、UV刺激心肌細胞共聚焦顯微鏡大體掃描LPS Control UV LPS、UV刺激心肌細胞共聚焦顯微鏡大體掃描LPS Cont醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學應力纖維（Stained with Texas Red-labeled phalloidin）應力纖維（Stained with Texas Red-la第一步 附著第二步激活第三步緊密粘附第四步滲出ECEC：趨化因子受

13、體：PECAM：白細胞整合素：選擇素：選擇素配體：白細胞激活物：Ig家族成員白細胞的滲出過程 第一步 附著第二步激活第三步第四步滲出ECEC：趨化因子受體信號轉導的終止配體因降解或重吸收濃度降低受體內吞失去作用G蛋白結合的GTP被水解或交換磷酸化蛋白被磷酸酶去磷酸而失活生成的第二信使的降解 信號轉導的終止配體因降解或重吸收濃度降低醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學刺激反應B反應A反應C刺激B反應刺激A刺激C細胞信號網(wǎng)絡刺激反應B反應A反應C刺激B反應刺激A刺激C細胞信號網(wǎng)絡細胞信號的反饋調節(jié)+-刺激反應刺激反應細胞信號的反饋調節(jié)+-刺激反應刺激反應醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學

14、醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學細胞凋亡（apoptosis）細胞通過出芽的方式形成許多凋亡小體；凋亡小體內有結構完整的細胞器；不引起炎癥；線粒體無變化，溶酶體活性不增加；內切酶活化，DNA有控制地降解，凝膠電泳圖譜呈梯狀；凋亡通常是生理性變化，而細胞壞死是病理性變化。 Kerr（1972）最先提出，與細胞壞死的區(qū)別是：細胞凋亡（apoptosis）細胞通過出芽的方式形成許多凋亡醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學細胞凋亡的信號機制細胞凋亡的信號機制醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件

15、-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學Integrin SignalingabECMTalabPaxVinFAKSrcCASActin CytoskeletonTalbPaxVinaFAKpCASpppppSH2SH3SH3Grb2SosRasERKSH2SH3SH3CrkJNKSH3SH2kinaseSrc or Fynbaa-actinina-actininIntegrin SignalingabECMTalabPa研究細胞信號轉導的技術方法研

16、究細胞信號轉導的技術方法醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-

17、細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學經(jīng)典蛋白激酶活性分析實驗流程以免疫共沉淀法獲得蛋白激酶加入該激酶底物和32-ATP，激酶使底物磷酸化放射自顯影，確定磷酸化條帶經(jīng)典蛋白激酶活性分析實驗流程以免疫共沉淀法獲得蛋白激酶以免疫共沉淀法獲得蛋白激酶加入該激酶底物，激酶使底物磷酸化再加入底物磷酸化特異性抗體以Phospho Ab-HRP Western 化學發(fā)光檢測試劑盒測定底物的磷酸化程度，進而推出蛋白激酶活性非放射性蛋白激酶活性分析實驗流程以免疫共沉淀法獲得蛋白激酶非放射性蛋白激酶活性分析實

18、驗流程DNA重組技術的應用DNA重組技術的應用醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學醫(yī)學院大學課件-細胞信號轉導的病理生理學病毒技術對于揭示細胞信號通路的作用病毒技術對于揭示細胞信號通路的作用幾種MAPK通路抑制劑的化學結構示意圖ONH2OCH3OPD98059HNNSOFCH3NOHNFNHNSB202190SB203580CH=CHCH=CHOHOCH3OHOCH3OOCurcumin幾種MAPK通路抑制劑的化學結構示意圖ONH2OCH3OPDEMSAEMSA反義核酸技術的應用反義核酸技術的應用蛋白質三維結構分析對于揭示信號分子的功能的作用蛋白質三維結構分析對于揭示信號分子的功能的作用蛋白質結合實驗蛋白質結合實驗THANKSFOR YOUR ATTENTIONTHANKSFOR YOUR ATTENTION細胞信號轉導多選題1、細胞信號作用于細胞產(chǎn)生多種細胞反應，可能不包括下列哪項：A基因表達B蛋白質合成改變C細胞骨架重排D細胞溶酶體破裂E離子通透性變化細胞信號轉導多選題2. 下列哪項是細胞信號轉導的典型過程：A配體與細胞膜受體的識別與結合、跨膜信號傳遞、細胞內蛋白級聯(lián)的信號轉導、細胞反應和信號終止。B配體與細胞膜受體的識別與結合、跨膜信號傳遞和信號終止。C跨膜信號傳遞、細胞內蛋白級聯(lián)的信號轉導、細胞反應和信號終止。D配體