ANCA相關性小血管炎的神經系統損害課件

1、1精選ppt1精選ppt肉芽腫性多血管炎（GPA）顯微鏡下多血管炎（MPA） 變應性肉芽腫性血管炎（CSS）2精選ppt肉芽腫性多血管炎（GPA）2精選ppt蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein, BPI） 彈性蛋白酶（Elastase） 組織蛋白酶G（Cathepsin G）天青殺素（Azurocidin）3精選ppt蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）3精選pp髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO） 溶酶體（ Lysozyme）乳鐵蛋白（L

2、actoferria，LF） 天青殺素（Azurocidin）4精選ppt髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO） 4精PR3-ANCA和MPO-ANCA只能在幾種疾病檢出，包括三種小血管炎和腎血管炎：特發(fā)性壞死性新月體腎小球腎炎。對于這些疾病，ANCA的敏感性波動于50% 90%。一項大型多中心合作的歐洲實驗總結。其結果強調大量原發(fā)性小血管炎的病人ANCA陰性，因此陰性結果無法排除高度可疑血管炎的病人。 5精選pptPR3-ANCA和MPO-ANCA只能在幾種疾病檢出，包括三90% GPA中 PR3-ANCA（+）；50%-75%MPA中 MPO-ANCA（+）40%-60%C

3、SS中 MPO-ANCA（+）。注：Guilpain P,Chanseaud Y,Tamby MC.Pathogenesis of primary systemic vasculitides(I)：ANCA-positive vasculitidesJ. PresseMed,2005,34(14):1013-10226精選ppt90% GPA中 PR3-ANCA（+）；6精選ppt結締組織病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表現出ANCA陽性，但大多是非MPO-ANCA, 和非PR3ANCA。CTD出現的ANCA陽性和大多感染性疾病的ANCA陽性都是非PR3-ANCA和非MPO-ANCA。膽囊纖

4、維化、心內膜炎感染、HIV感染，偶爾會出現ANCA陽性。 這有特殊的臨床意義，因為感染可以出現酷似血管炎的癥狀。7精選ppt結締組織病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表現出ANCA陽性這些疾病的組織學特點都是小血管（如小靜脈、毛細血管和小動脈）易受累,血管壁無免疫復合物沉積；它們合并的腎小球損傷（如灶性壞死、新月體形成、無或寡免疫球蛋白Ig沉積）相似；有時還有相似的臨床表現，如肺腎綜合征。最重要的是，它們都是ANCA陽性。 8精選ppt這些疾病的組織學特點都是小血管（如小靜脈、毛細血管和小動脈）抗內皮細胞抗體 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可見

5、于肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎、大動脈炎、川崎病，以及伴有血管炎的系統性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎.AECA的檢出率約在59% 87%之間，其中以川崎病的檢出率最高。而動脈粥樣硬化等心血管疾病卻很少檢測出此抗體。免疫損傷機制主要有: 抗內皮細胞抗體（AECA）和ANCA損傷內皮細胞。AECA通過補體介導或細胞毒性反應引起內皮細胞的損傷和溶解。 AECA的水平還與疾病的活動性有關。9精選ppt抗內皮細胞抗體 (Antiendothelial cell ANCAs通過交叉靶抗原與中性粒細胞表面的Fc受體結合；信號轉導通路（p38MAPK）及TNFa、IL（1、6、17）等誘導中性粒細胞、補體系統

6、激活、聚集、黏附，脫顆粒、呼吸氧爆發(fā)，釋放氧自由基和蛋白水解酶、促進細胞調亡，炎癥級連放大回路效應，啟動免疫循環(huán)及血管內炎癥反應；抗內皮細胞抗體（AECA）通過NF-KB、PI3K/Akt通路誘導內皮細胞活化，釋放細胞因子與黏附分子，致內皮細胞損傷，產生壞死性小血管炎；CD4+T、B淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、細胞凋亡調節(jié)機制的缺陷等在本病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。注：Van Timmeren MM,Chen M,Heeringa .Pathogenic role of Comple- ment activation in anti-neutrophil cytoplasmic auto-anti

7、body- sociated vasculitisJ. Nephrology (Carlton).2009，14(1):16-2510精選pptANCAs通過交叉靶抗原與中性粒細胞表面的Fc受體結合；10GPA病理改變包括壞死、肉芽腫形成以及血管炎。鏡下可見小動脈、小靜脈血管炎,動脈或動脈周圍,或血管(動脈或微動脈)外區(qū)有中性粒細胞浸潤,在炎性血管的周圍伴有細胞浸潤形成的肉芽腫。MPA病理特征為小血管的節(jié)段性纖維樣壞死, 無壞死性肉芽腫性炎,在小動脈、微動脈、毛細血管和靜脈壁上,有多核白細胞和單核細胞的浸潤,可有血栓形成。Churg-Strauss綜合征病理改變?yōu)?組織及血管壁大量的嗜酸性粒細

8、胞浸潤;血管周圍的肉芽腫形成;節(jié)段性纖維素樣壞死血管炎。其中嗜酸性粒細胞浸潤以及壞死性血管炎缺乏特異性, 典型的血管外的肉芽腫相對特異。11精選ppt11精選pptGPA壞死性肉芽腫性血管炎上下呼吸道和腎臟受損MPA系統性、壞死性、非肉芽腫性、寡免疫復合物性小血管炎新月體腎小球腎炎和出血性肺泡炎CSS嗜酸性粒細胞增多、炎性肉芽腫性血管炎累及呼吸道，以哮喘為突出表現12精選pptGPAMPACSS12精選ppt中樞神經系統腦神經脊髓顱神經（對）周圍神經外周神經顱神經（-對）13精選ppt中樞神經系統周圍神經13精選ppt外周神經受累年長者多見多發(fā)性單神經炎多見由血管炎所致與腎臟受累相關ANCA滴

9、度較高顱神經 顱神經均可受累， -對受累最常見主要由局部肉芽腫和（或）炎癥所致14精選ppt外周神經受累顱神經14精選ppt顱神經視神經嗅神經主要由肉芽腫，其次為血管炎導致視神經或視網膜缺血、失明腦血管炎4%-10%顱內/蛛網膜下腔出血，一過性腦缺血或腦梗死臨床表現多樣，偏癱、癲癇、意識喪失、癡呆、認知能力異常CNS肉芽腫病變球后腫物：眼痛、眼球運動障礙、失明垂體受累：垂體增大、垂體功能（后葉）減退、高泌乳素血癥慢性增生性硬腦脊膜炎：劇烈頭痛、半數合并 器質性腦病、癲癇、顱神經麻痹、偏癱、截癱15精選ppt顱神經15精選pptMRI：診斷血管炎的敏感性較高，但特異性不高，可見彌漫性硬腦膜增厚C

10、SF：特異性不強，但可排除感染腦/腦膜活檢：較困難，其中炎性肉芽腫多見，少數可見小血管炎血管造影：對小血管炎意義不大16精選pptMRI：診斷血管炎的敏感性較高，但特異性不高，可見彌漫性硬腦GPA神經系統受損國外報道約22%54%有神經系統受累；北京協和（1991-2010）報道約51.2%有神經系統受累多腦神經損害最常見 ，肉芽腫浸潤破壞延髓后鞍區(qū)和斜坡等顱底結構,可引起眶尖綜合征、Tolosa-Hunt綜合征或海綿竇綜合征可引起多發(fā)性單神經病或多神經炎,神經活檢可見壞死性肉芽腫性血管炎,神經纖維軸索變性等?？梢鹩材X膜增生性炎癥,MRI顯示硬腦膜彌漫性增厚,增強有強化效應,可經腦膜活檢證實

11、。病變累及垂體可引起內分泌障礙、尿崩癥等 。17精選ppt17精選pptNS受累發(fā)生率：28-30%周圍神經受累多見中樞神經系統受累：11%18精選pptNS受累發(fā)生率：28-30%18精選ppt神經受累發(fā)生率：70%-90%絕大多數為外周神經損傷，多發(fā)性單神經炎和多發(fā)性神經炎，部分患者等顱神經病變中樞神經系統受累：約10%-30%，包括中風、彌漫性腦缺血損傷、大腦皮質功能異常、腦出血、腦梗死等19精選ppt神經受累發(fā)生率：70%-90%19精選pptGPA5年生存率達到74%,與死亡率相關的危險因素包括高齡和腎功能衰竭。神經系統損害與死亡率無關,但可遺留嚴重的神經系統殘損MPA90%以上的患

12、者在2年內死亡，死亡原因主要為呼吸衰竭和（或）腎功能衰竭，CSS未經治療的患者大約有50%在血管炎形成后3個月內死亡,而使用糖皮質類固醇激素治療的患者,平均生存時間為9年；死亡原因主要肺和消化道損傷，其次是CNS損害20精選pptGPA5年生存率達到74%,與死亡率相關的危險因素包括高齡和誘導緩解目前公認激素加細胞毒藥物較單用激素治療效果好,臨床試驗也證實單用激素無效。環(huán)磷酰胺(CTX)加潑尼松:被視為標準誘導緩解方案氨甲喋呤加潑尼松:用于病情較輕,腎功能基本正?；颊叩恼T導和維持治療或出現CTX的毒副作用時酶酚酸酯(MMF,驍悉)為一種新型的免疫抑制劑 ；近期一項研究表明, MMF抑制血清AN

13、CA的作用更強于CTX，但尚缺乏多中心,大樣本,長期隨訪的臨床試驗進一步以評價其療效。21精選ppt誘導緩解21精選ppt生物制劑：Infliximab(英夫利西,類克)、一項ANCA相關性血管炎患者的開放性、多中心、前瞻性、臨床試驗顯示患者誘導緩解率88%，并可減少激素使用劑量。然而21%的患者發(fā)生感染，而且20%的患者在第一年內發(fā)生復發(fā)。Rituximab(美羅華)： 2010年7月新英格蘭雜志報道一項多中心隨機雙盲對照研究，美羅華和環(huán)磷酰胺在對疾病緩解的方面效果相仿,而對于復發(fā)后再緩解方面,美羅華要優(yōu)于環(huán)磷酰胺,兩組在腎臟累及和肺泡出血中療效相當。同樣在不良事件發(fā)生率方面兩組無顯著差異。

14、22精選ppt生物制劑：22精選ppt靜脈滴注免疫球蛋白療法(IVIG):可作為輔助治療。免疫吸附治療應用特異性ANCA靶抗原結合到樹脂上,用于吸附患者血清中的相應的ANCA，該療法的療效有待進一步觀察。血漿置換:在AASV治療中的作用尚有爭議,對于同時合并抗GBM抗體陽性,急性腎衰竭需要透析以及致命性肺出血的患者,推薦使用血漿置換。23精選ppt靜脈滴注免疫球蛋白療法(IVIG):可作為輔助治療。23精選 維持緩解傳統的方法是在誘導緩解后,繼續(xù)應用細胞毒藥物維持治療12個月,目前推薦使用低毒的氨甲喋呤或硫唑嘌呤。通常激素使用的時間為1年。對于已發(fā)展至依賴透析的腎衰竭患者,經23個月免疫抑制藥物治療沒有恢復跡象時,應避免過度地治療以減少死亡率。24精選ppt 維持 復發(fā)的治療據報道,口服CTX聯合激素治療的患者復發(fā)率在20%46%,復發(fā)的危險因