二型糖尿病優(yōu)化治療方案探索課件

1、28.340.543%16.232.7102%53.264.121% 10.418.780%2007 = 246 million2025 = 380 million全世界增加 55%24.544.581%20072025年糖尿病患病狀況46.580.373%67.099.448%28.316.253.2 10.42007 = 246 mi2型糖尿病的流行病學(xué)年份規(guī)模IGT(%)DM(%)198030萬(wàn) -0.67199421萬(wàn)2.122.2819964.3萬(wàn)4.763.21200210萬(wàn) 加權(quán)前3.31 加權(quán)后2.60 2007 5萬(wàn) 8.011.02型糖尿病的流行病學(xué)年份規(guī)模IGT(%)DM

2、(%)專(zhuān)科醫(yī)生- 面臨著巨大挑戰(zhàn)！專(zhuān)科醫(yī)生- 面臨著巨大挑戰(zhàn)！優(yōu)化治療= 強(qiáng)化+便利+較好結(jié)局優(yōu)化治療= 提 綱強(qiáng)化治療的關(guān)注點(diǎn)近期大型臨床強(qiáng)化治療對(duì)CVD結(jié)局作用的解讀治療目標(biāo)的確定低血糖我們常常忽視總結(jié) 提 綱強(qiáng)化治療的關(guān)注點(diǎn) 提 綱強(qiáng)化治療的關(guān)注點(diǎn)近期大型臨床強(qiáng)化治療對(duì)CVD結(jié)局作用的解讀治療目標(biāo)的確定低血糖我們常常忽視總結(jié) 提 綱強(qiáng)化治療的關(guān)注點(diǎn) 強(qiáng)化治療的關(guān)注點(diǎn)血糖、血脂、血壓等代謝指標(biāo)需要達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的確定（HbA1c6.5% vs. 7%)達(dá)標(biāo)的益處（循證醫(yī)學(xué)研究回答）達(dá)標(biāo)的方法及維持方法(臨床日常工作）不同目標(biāo)和方法的結(jié)局比較 強(qiáng)化治療的關(guān)注點(diǎn)血糖、血脂、血壓等代謝指標(biāo)需要代謝

3、綜合征治療目標(biāo)體重降低5血壓130/80 mmHgTG 1.7，LDL-C 2.6， HDL-C 男1.04女1.30mmol/l 空腹血糖6.1mmol/l，負(fù)荷后2h血糖7.8mmol/l，HbA1c 6.5代謝綜合征治療目標(biāo)體重降低5 血糖達(dá)標(biāo)mg/dl(mmol/L) 60歲 60歲 空腹血糖 110(6.1) 126(7.0)餐后2小時(shí)血糖 140(7.8) 180(10.0)糖化血紅蛋白 6.5 7.0適可而止，過(guò)猶不及，不宜低于4mmol/L 血糖達(dá)標(biāo)mg/dl(mmol/L) 60歲 DCCT 和 UKPDS血糖控制和微血管02468101267891011Rate of Re

4、tinopathy(per 100 patient-years)A1C (%)DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977, 1993UKPDS 35. Stratton IM. BMJ. 2000;321:405-412.01020304050607080567891011Updated Mean HbA1c (%)Complication Rate (%)per 1,000 Person-years DCCTUKPDSHbA1c 7%vs 9%微血管并發(fā)癥減少60%HbA1c 7%vs.7.9%微血管并發(fā)癥減少25%DCCT 和 UKPDS血糖控制和微血管0

5、24681012UKPDS 和血糖控制Mean (95%CI)UKPDS resultspresentedUKPDS. Lancet. 1998;352:837-853.UKPDS. N Engl J Med. 2008;359 epub ahead of print 678903691215HbA1c%cYears from randomizationConventional Medical NutritionIntensive therapy Early oral Rx Low dose insulin1025% reduction in renal failure, death from

6、 renal disease, laser therapy or vitreous hemorrhage over 10 years7.9 %7.0% UKPDS 和血糖控制Mean (95%CI)UKPDS UKPDS 和血糖控制UKPDS. Lancet. 1998;352:837-853.UKPDS. N Engl J Med. 2008;359 epub ahead of print致死性和非致死性心?；蜮繧ntensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control UKPDS 和血糖控制UKPDS. Lancet. 19強(qiáng)化血糖控制對(duì)CVD

7、 危險(xiǎn)性的影響: DCCT/EDIC 和 UKPDS 隨訪(fǎng)UKPDS研究早期、強(qiáng)化血糖控制使得MI、猝死危險(xiǎn)性下降15% (新診斷患者)EDIC主要CVD事件下降42-57% 42%Fatal MI, CVA, or CVD death 57%EDIC Research Group. N Engl J Med 2005;353:2643-53EDICDCCT強(qiáng)化血糖控制對(duì)CVD 危險(xiǎn)性的影響: DCCT/EDICAfter median 8.5 years post-trial follow-upAggregate Endpoint 19972007Any diabetes related e

8、ndpointRRR:12%9% P: 0.029 0.040 Microvascular diseaseRRR: 25%24% P: 0.00990.001Myocardial infarctionRRR:16%15% P: 0.0520.014All-cause mortalityRRR:6%13% P: 0.440.007RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank早期血糖控制的作用After median 8.5 years post-tr結(jié)論-強(qiáng)化治療應(yīng)該盡早開(kāi)始問(wèn)題-HbA1c 標(biāo)準(zhǔn)定在7%是否是最優(yōu)點(diǎn)結(jié)論-強(qiáng)化治療應(yīng)該盡早開(kāi)始最新研究的比

9、較ACCORDADVANCEVADTN10,25111,1401,791平均年齡（歲）626660.4糖尿病病程10 yr8 yr11.5 yrHx CVD35%32%40%BMI32.22831.3基線(xiàn)平均 A1c8.3%7.5%9.4%他汀的使用62% 88%28% 47%58% 84%抗血小板藥物54.5% 75.5%48% 62%76% 93%研究時(shí)間 3.45.06.0目標(biāo)A1c6% vs 7-8%6.5% vs “Usual”6% (6.5% take action) vs 8-9%達(dá)到 A1c6.4% and 7.5%6.4% and 7.0%6.9% and 8.4%LDL 研

10、究結(jié)束9110275BP 研究結(jié)束127/67136/74127/69吸煙9.9% 結(jié)束8% 結(jié)束17% 入組最新研究的比較ACCORDADVANCEVADTN10,25大型糖尿病強(qiáng)化治療的效果總結(jié)研究微血管CVD死亡率UKPDSDCCT/EDIC ACCORD?ADVANCEVADTLong Term Follow-up Initial Trial International Diabetes Center 2008UKPDS / UKPDS fu UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865. H

11、olman RR. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89DCCT / EDIC DCCT Research Group. N Engl J Med 329;977-986, 1993 Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005;353:2643-2653.ACCORD Gerstein HC, et al. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.ADVANCE Patel A, et al. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.VADT Duckworth W e

12、t al. N Engl J Med 2009;360大型糖尿病強(qiáng)化治療的效果總結(jié)研究微血管CVD死亡率UKPDS糖尿病強(qiáng)化血糖控制ACCORD, ADVANCE 和VADT的啟示糖尿病A1C 目標(biāo)已經(jīng)證實(shí)1型和2型糖尿病降低達(dá)到 A1C 7% 能夠顯著降低微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)照研究顯示更嚴(yán)格的血糖控制不能降低CVD的風(fēng)險(xiǎn) 長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究顯示診斷之后接將血糖控制再A1C 7% 能夠降低CVD風(fēng)險(xiǎn) 除非有更進(jìn)一步的證據(jù)，A1C 7% 作為廣義的目標(biāo)是合理的 對(duì)有些患者，個(gè)體化的血糖目標(biāo)更為合理糖尿病降低CVD風(fēng)險(xiǎn):繼續(xù)已有的一循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示的控制血壓、血脂、阿司匹林使用和戒煙A position

13、 statement of the ADA and a scientific statement of the ACC and the AHA.Diabetes Care 32; JANUARY 2009. Publish head of print, online December 17, 2008糖尿病強(qiáng)化血糖控制ACCORD, ADVANCE 和VAD 提 綱強(qiáng)化治療的關(guān)注點(diǎn)近期大型臨床強(qiáng)化治療對(duì)CVD結(jié)局作用的解讀治療目標(biāo)的確定低血糖我們常常忽視總結(jié) 提 綱強(qiáng)化治療的關(guān)注點(diǎn)ACCORD強(qiáng)化降糖的探索降壓降脂強(qiáng)化SBP120mmHg標(biāo)準(zhǔn)SBP140mmHg貝特類(lèi)安慰劑強(qiáng)化降糖n=5128

14、HbA1c6.0%1,1781,1931,3831,324標(biāo)準(zhǔn)降糖n=5123HbA1c=7.0-7.0%1,1841,1781,3701,391目的：強(qiáng)化降糖是否能夠降低 2型糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃隨訪(fǎng)8年降糖藥物包括：二甲雙胍，格列美脲，羅格列酮，阿卡波糖，胰島素，艾塞那肽降壓藥物包括：ACEI，利尿藥，-阻滯劑，CCBs，ARBs一級(jí)終點(diǎn)：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性腦梗二級(jí)終點(diǎn)：總死亡率，微血管預(yù)后，生活質(zhì)量評(píng)分，費(fèi)用ACCORD = Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes22析因設(shè)計(jì)ACCORD強(qiáng)化降糖的探索降壓降脂強(qiáng)

15、化標(biāo)準(zhǔn)貝特類(lèi)安慰劑強(qiáng)ACCORD強(qiáng)化干預(yù)終止，爭(zhēng)論剛剛開(kāi)始ACCORD隨訪(fǎng)3.5年后結(jié)果強(qiáng)化組患者所占百分率標(biāo)準(zhǔn)組患者所占百分率一級(jí)終點(diǎn)6.97.2二級(jí)終點(diǎn) 全因死亡率5.0（257）4.0（203） 心血管死亡率2.6（135）1.8（94） 非致死性心梗3.6（186）4.6（235） 非致死性腦梗3.0（152）2.4（124）死因分析 非預(yù)期，可能死于心血管并發(fā)癥1.7（86）1.3（67） 致死性心梗0.4（19）0.3（13） 致死性充血性心力衰竭0.4（23）0.3（16） 致死性手術(shù)干預(yù)（多為心血管）0.2（11）0.1（6） 致死性心律失常，中風(fēng)，其他0.4（21）0.6（3

16、1）ACCORD強(qiáng)化干預(yù)終止，爭(zhēng)論剛剛開(kāi)始ACCORD隨訪(fǎng)與其他研究相比，ACCORD低血糖發(fā)生率明顯增加試驗(yàn)2型糖尿病患者平均治療時(shí)間結(jié)束時(shí)的HbA1c（%）低血糖年發(fā)生率（%）常規(guī)強(qiáng)化常規(guī)強(qiáng)化UKPDS新診斷10+7.97.00.71.4-1.8磺脲類(lèi)胰島素Steno-2伴微量白蛋白尿13.38.07.711ADVANCE老年CV高危5+7.36.50.40.7VADT老年CV高危6+8.46.91.64ACCORD老年CV高危3.5+7.56.41.44.6問(wèn)題出在何處？與其他研究相比，ACCORD低血糖發(fā)生率明顯增加試驗(yàn)2型糖尿強(qiáng)化降糖必然使低血糖危險(xiǎn)增加嗎？ 7 8 9 10HbA1

17、c（%）低血糖年發(fā)生率（%）543210強(qiáng)化治療常規(guī)治療隨著HbA1c的降低，低血糖發(fā)生率逐漸增加DCCT group. Diabetes 1997;46:271-286強(qiáng)化降糖必然使低血糖危險(xiǎn)增加嗎？ 強(qiáng)化與常規(guī)組低血糖發(fā)生率比較低血糖事件數(shù)量(100人*年)40%ADVANCE研究87%數(shù)據(jù)來(lái)源：44屆EASD強(qiáng)化與常規(guī)組低血糖發(fā)生率比較低血糖事件數(shù)量(100人*年)4低血糖的病理生理學(xué)低血糖的病理生理學(xué)低血糖導(dǎo)致死亡率增加的原因？危害的蓄積神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)低血糖導(dǎo)致心血管及神經(jīng)系統(tǒng)損害的機(jī)制低血糖導(dǎo)致死亡率增加的原因？危害的蓄積神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)反饋機(jī)制正常的低血糖反應(yīng)抑制內(nèi)源性胰島素的分泌升

18、糖激素釋放低血糖癥狀4.63.2-2.83.8神經(jīng)生理障礙3.0-2.4廣泛的腦電圖異常3.0廣泛的腦電圖異常認(rèn)知障礙難以完成復(fù)雜任務(wù)嚴(yán)重的神經(jīng)組織糖缺乏1.52.8543210低血糖癥狀: 1自主神經(jīng)癥狀: 肌肉顫動(dòng)，心悸，焦慮，出汗，饑餓感， 皮膚感覺(jué)異常 2神經(jīng)組織糖缺乏: 神志改變，認(rèn)知障礙，抽搐，昏迷動(dòng)脈血糖mmol/LDIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005反饋機(jī)制正常的低血糖反應(yīng)抑制內(nèi)源性胰島素的分泌升糖低血糖4.DM低血糖閾值上調(diào)的潛臺(tái)詞3.9mmol/L2.8mmol/L低血糖：血糖調(diào)節(jié)機(jī)制完整糖尿病相關(guān)低血糖：血糖

19、調(diào)節(jié)機(jī)制缺陷DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005DM低血糖閾值上調(diào)的潛臺(tái)詞3.9mmol/L2.8mmo內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)胰高血糖素反應(yīng)缺陷自主神經(jīng)反應(yīng)衰竭無(wú)意識(shí)性性低血糖hypoglycemia unawareness 預(yù)后不良惡性循環(huán)糖尿病與正常血糖負(fù)反饋機(jī)制的差別無(wú)意識(shí)性性預(yù)后不良惡性循環(huán)糖尿病與正常血糖負(fù)反饋機(jī)制的差別內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)Diabetes Care. 2005 May;28(5):1124-31 高胰島素低血糖鉗夾術(shù)持續(xù)2小時(shí)4060 8010012040 080120胰島素U/mL血糖mg/dL0601

20、20研究對(duì)象：非糖尿病患者 N=14 內(nèi)源性胰島素分泌不隨血糖下降而下降輸注生長(zhǎng)抑素來(lái)模擬胰島素分泌不足-60內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)Diabetes Care. 2005 胰高血糖素反應(yīng)缺陷胰島素治療與口服降糖藥及非糖尿病相比，胰高血糖素分泌量顯著降低2040608010012006012018024030005101520253035pmol/Lminpg/ml非糖尿病2型糖尿病，口服降糖藥2型糖尿病，胰島素胰高血糖素P=0.0252N=28胰島素鉗夾，血糖持續(xù)下降Diabetes 51:724733, 2002胰高血糖素反應(yīng)缺陷胰島素治療與口服降糖藥及非糖尿病相比，胰高神經(jīng)遞質(zhì)分泌降低 自主

21、神經(jīng)反應(yīng)衰竭060120180240300min20040060080010001200非糖尿病2型糖尿病，口服降糖藥2型糖尿病，胰島素腎上腺素pg/ml糖尿病患者低血糖時(shí)腎上腺素分泌顯著降低，意味著自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)缺陷胰島素鉗夾，血糖持續(xù)下降神經(jīng)遞質(zhì)分泌降低 危險(xiǎn)是這樣煉成的新近低血糖發(fā)作迅速進(jìn)入昏迷無(wú)低血糖前期癥狀無(wú)意識(shí)性低血糖反復(fù)hypoglycemia unawareness 誘因： 神經(jīng)系統(tǒng)病史 強(qiáng)化血糖控制 服用某些心血管藥物，如降壓藥等預(yù)后不良內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)胰高血糖素反應(yīng)缺陷自主神經(jīng)反應(yīng)衰竭感知閾值下調(diào)危險(xiǎn)是這樣煉成的新近迅速無(wú)低血糖無(wú)意識(shí)性反復(fù)誘因：預(yù)后不良內(nèi)糖尿病心肌微

22、循環(huán)改變心肌細(xì)胞 心肌細(xì)胞體積 心肌纖維密度 線(xiàn)粒體體積毛細(xì)血管床 毛細(xì)血管密度 容量 表面體積血流彌散障礙 血管外周及間質(zhì)膠原蛋白堆積，并纖維化基底膜增厚Bailey 2008心臟自主神經(jīng)病變導(dǎo)致大血管供血減少，進(jìn)而影響微循環(huán)血供低血糖時(shí)進(jìn)一步使心肌血供減少誘發(fā)心肌缺血數(shù)據(jù)來(lái)源：2008年EASD年會(huì)糖尿病心肌微循環(huán)改變心肌細(xì)胞毛細(xì)血管床血流彌散障礙 血2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖攝取和利用率降低非糖尿病 (n=35) 2型糖尿病 (n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖攝取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP= 左

23、室前間壁數(shù)據(jù)來(lái)源：2008年EASD年會(huì)Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31%葡萄糖攝取率進(jìn)一步降低誘發(fā)心肌缺血事件低血糖時(shí)心肌血供降低2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖攝取和利用率降低非糖尿病 糖原酵解 脂肪酸代謝糖攝取 糖原酵解 脂肪酸代謝糖尿病患者急性心梗后心肌代謝反應(yīng)缺陷缺血預(yù)后良好能量供給平衡糖攝取 正常2型糖尿病缺氧缺血預(yù)后不良能量供給失衡缺氧低血糖來(lái)源：EASD2008年會(huì) 糖原酵解糖攝取 近期嚴(yán)重或復(fù)發(fā)輕度低血糖癥知覺(jué)自主神經(jīng)-腎上腺反應(yīng)性低血糖癥低血糖介導(dǎo)的自主神經(jīng)衰竭心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)CNS 識(shí)別的脫敏作用促進(jìn)糖尿病腎病無(wú)意識(shí)性低血糖環(huán)環(huán)相扣DM低血糖

24、心血管危害是多方面共同作用的結(jié)果數(shù)據(jù)來(lái)源：2008年EASD年會(huì)近期嚴(yán)重或復(fù)發(fā)輕度低血糖癥知覺(jué)低血糖介導(dǎo)的自主神經(jīng)衰竭心肌梗“ 一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處 ”P(pán)hilp E CryerIrene E. 及Michael M. Karl醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌教授 “ 一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消低血糖時(shí)堿性?xún)?nèi)環(huán)境誘導(dǎo)神經(jīng)元功能異常氨基酸脫氨增加腦組織內(nèi)pH神經(jīng)元水腫代謝性酸消耗增加乳酸形成減少如長(zhǎng)期的嚴(yán)重的低血糖未及時(shí)糾正，會(huì)導(dǎo)致永久性神經(jīng)系統(tǒng)損傷甚至死亡來(lái)源：內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編)低血糖時(shí)堿性?xún)?nèi)環(huán)境誘導(dǎo)神經(jīng)元功能異常氨

25、基酸脫氨增加腦組織內(nèi)p短時(shí)間低血糖導(dǎo)致神經(jīng)元線(xiàn)粒體水腫小鼠海馬組織，低血糖10分鐘后（EEG等電位），Bar = 1m突觸樹(shù)突線(xiàn)粒體水腫宏觀(guān)的表現(xiàn)為認(rèn)知障礙Stroke 1986;17;699-708短時(shí)間低血糖導(dǎo)致神經(jīng)元線(xiàn)粒體水腫小鼠海馬組織，低血糖10分鐘長(zhǎng)時(shí)間低血糖神導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞壞死碎裂的神經(jīng)元細(xì)胞核及胞內(nèi)不定形物神經(jīng)元細(xì)胞膜破裂小鼠海馬組織，低血糖30分鐘后（EEG等電位），Bar = 5m宏觀(guān)表現(xiàn)為腦梗死甚至腦死亡Stroke 1986;17;699-708長(zhǎng)時(shí)間低血糖神導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞壞死碎裂的神經(jīng)元細(xì)胞核神經(jīng)元細(xì)胞一步之遙 低血糖與缺血性腦血管病TIA腦梗死低血糖嚴(yán)重低血糖可逆縱

26、向橫向反復(fù)次數(shù)少反復(fù)次數(shù)多不可逆來(lái)源：內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編)一步之遙 低血糖與缺血性腦血管病TIA腦梗低血糖“心”“神”之外的危害其他精神負(fù)擔(dān)腎臟眼睛低血糖危害低血糖“心”“神”之外的危害其他精神負(fù)擔(dān)腎臟眼睛低血糖危低血糖對(duì)眼的影響低血糖顯著減少玻璃體中的葡萄糖水平加劇缺血視網(wǎng)膜的損傷嚴(yán)重低血糖可出現(xiàn)眼壓突然下降，引起動(dòng)脈破裂、出血來(lái)源：內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編)低血糖對(duì)眼的影響低血糖顯著減少加劇缺血嚴(yán)重低血糖可出現(xiàn)眼壓低血糖對(duì)腎臟的影響急性低血糖減少約22的腎血流腎小球?yàn)V過(guò)率降低19腎功能不全來(lái)源：內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編)低血糖對(duì)腎臟的影響急性低血糖減少約腎小球?yàn)V過(guò)率腎功能不全來(lái)源低血糖帶來(lái)的負(fù)面情緒對(duì)低血糖的恐懼應(yīng)激和焦慮低血糖影響糖尿病患者生活中的各個(gè)方面：包括工作、駕駛、旅行等等進(jìn)一步加重自主神經(jīng)衰竭來(lái)源：內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編)低血糖帶來(lái)