慢性心力衰竭與血栓栓塞的研究現(xiàn)狀

1、慢性心力衰竭與血栓栓塞的研究現(xiàn)狀【摘要】慢性心力衰竭的血栓形成或血栓栓塞是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。本文主要討論hf患者血栓形成及血栓塞發(fā)生的機(jī)制及治療現(xiàn)狀?！娟P(guān)鍵詞】心力衰竭，充血性；血栓形成；血栓栓塞隨著心血管疾病發(fā)病率的進(jìn)步,由心肌壞死或長期供血缺乏所引起的慢性心力衰竭h(yuǎn)f的發(fā)生率也在逐年增加。2022年首次報(bào)道了由中國心血管安康多中心合作研究的我國人群hf的流行病學(xué)結(jié)果,該試驗(yàn)共隨機(jī)抽樣調(diào)查3574歲城鄉(xiāng)居民共15518人,心功能不全患病率為0.9%，它與年齡正相關(guān),年齡越大,患病率越高(p0.05)，各年齡段心功能不全的死亡率高于同期心血管病住院的死亡率。braunald教授2022年

2、在美國心臟病學(xué)會(huì)aeriaardilgyllege)一次講座上將hf作為各種心血管疾病最后的大戰(zhàn)場(chǎng)1,研究說明心衰患者血栓栓塞性疾病的發(fā)生率明顯升高,血栓形成和血栓栓塞事件是慢性心衰患者中較嚴(yán)重的并發(fā)癥,在心衰病情開展和預(yù)后中起重要作用。在hf患者中,此類事件發(fā)生是臨床死亡的主要原因之一。1血栓栓塞主要機(jī)制研究1.1血流淤滯hf時(shí)心肌收縮力減弱、心室擴(kuò)大，以及骨髂肌能量缺乏導(dǎo)致活動(dòng)減少，長期臥床,心腔內(nèi)血流淤滯，最終導(dǎo)致血栓形成和繼發(fā)血栓栓塞。另外患者心鈉素升高和利尿劑的使用也可使血液濃縮,引起血流變異常。1.2血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常正常的內(nèi)皮細(xì)胞不僅是血液和血管平滑肌之間的半透屏障，而且還是一

3、個(gè)非?；顫姷拇x和內(nèi)分泌器官。它可以合成和分泌多種舒縮血管因子、生長因子、炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子，在凝血和防止血管內(nèi)血栓形成的平衡中起著重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞可以滅活血管活性物質(zhì)并影響血管張力。心衰患者中存在明顯的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常。一旦內(nèi)皮細(xì)胞受損,合成和釋放血管假性血友病因子(vf)增加，損傷越嚴(yán)重,血漿中vf程度越高。vf具有加速血小板吸附、聚集,介導(dǎo)血小板釋放相關(guān)因子,干擾纖溶過程,促進(jìn)血管脂質(zhì)沉積、平滑肌纖維化、平滑肌細(xì)胞增殖、粥樣斑塊脆性增加與破裂，從而導(dǎo)致血栓形成,且與疾病的輕重呈正相關(guān)。根據(jù)vf程度可理解內(nèi)皮細(xì)胞功能狀態(tài),是目前公認(rèn)的有價(jià)值的內(nèi)皮損傷標(biāo)志物,其程度的升高被認(rèn)為是血管損

4、傷或功能紊亂的標(biāo)志2。心衰患者內(nèi)皮功能受損,主要由于損傷內(nèi)皮組織的一氧化氮n釋放減少，增加了心衰患者外周血管阻力,同時(shí)n減少可促進(jìn)單核細(xì)胞和血小板向內(nèi)皮組織的粘附,從而易造成損傷部位血栓形成或血栓栓塞。目前臨床上評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能有以下幾個(gè)技術(shù):1檢測(cè)血漿標(biāo)志物，如：vf、可溶性血栓調(diào)節(jié)素、可溶性e2選擇素；2適當(dāng)?shù)拇碳ず笱茚尫舗及其生物活性的測(cè)量;3循環(huán)內(nèi)皮相關(guān)細(xì)胞計(jì)數(shù):循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(es)，循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(eps)。hng等3報(bào)道,在充血性心力衰竭患者中,es升高與血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈擴(kuò)張fd呈負(fù)相關(guān),與vf呈正相關(guān)。目前認(rèn)為患者的外周循環(huán)中es數(shù)目高與其他的炎癥標(biāo)志物或內(nèi)皮功能衰竭標(biāo)志物一樣,是

5、心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素4；4fd的測(cè)定，1991年,elerajer等5建立了肱動(dòng)脈fd的測(cè)定。此方法無創(chuàng)，且具有良好的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。fd反映冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮情況,其衰減與心血管疾病相關(guān)。血管內(nèi)皮功能異常在心血管疾病的血栓性疾病中起重要作用,調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能對(duì)于改善心衰預(yù)后和預(yù)防心衰中血栓相關(guān)的并發(fā)癥心肌堵塞、卒中等有重要意義。1.3血液成分異常hf患者常存在血小板功能障礙,血小板活性增加可增加血栓事件的發(fā)生及死亡率。hf病人中血小板激活的標(biāo)志物明顯升高,如循環(huán)的血小板聚集體，-血栓球蛋白、血小板4因子、可溶性p選擇素、血小板外表選擇素程度升高。p2選擇素介導(dǎo)血小板粘附于內(nèi)皮細(xì)胞以及血小板中

6、性粒細(xì)胞,血小板單核細(xì)胞的連接,使中性粒細(xì)胞激活,釋放血管活性物質(zhì),纖維蛋白原沉積等多種生物學(xué)效應(yīng),啟動(dòng)血栓形成過程。潘宜智等6對(duì)36例hf患者p2選擇素及血漿血栓素b2(txb2)進(jìn)展測(cè)定,發(fā)現(xiàn)其程度明顯高于正常對(duì)照組(p0.05),并隨心力衰竭程度的加重而增加,說明hf患者體內(nèi)存在不同程度的血小板活化。p2選擇素、txb2可做為判斷心力衰竭嚴(yán)重程度和預(yù)后的輔助指標(biāo)。hristpher等人7對(duì)120名hf患者和120名安康人比較發(fā)現(xiàn),hf患者血漿粘度(1.760.13pa、p2選擇素43(3360)ng/l同正常對(duì)照組上述2項(xiàng)指標(biāo)分別為1.680.09pa,33(2939)ng/l相比顯著升

7、高(分別為p=0.001,p0.001)。1.4凝血和纖溶系統(tǒng)的激活心衰中存在凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。組織型纖溶酶原激活物(t-pa)是纖溶系統(tǒng)的主要激活劑,它通過激活纖溶酶原形成纖溶酶而溶解纖維蛋白,生成纖維蛋白降解產(chǎn)物。血管內(nèi)皮產(chǎn)生的t-pa和纖溶酶原激活物抑制劑pai-1是纖溶系統(tǒng)活性重要的功能調(diào)節(jié)成分,兩者功能平衡是防止血栓形成的重要條件。hf患者由于血管內(nèi)皮構(gòu)造和功能受損,內(nèi)皮產(chǎn)生的t-pa和pai-1合成與釋放異常,纖溶功能受損,易于發(fā)生血栓栓塞性并發(fā)癥8。凝血酶抗凝血酶復(fù)合物tat和d-二聚體被認(rèn)為是反映體內(nèi)血栓形成或高凝狀態(tài)的特異性凝血纖溶激活分子標(biāo)記物。hf病人心衰越嚴(yán)重,d二

8、聚體、tat程度升高越明顯。組織因子tf是凝血的啟動(dòng)因子,在心衰患者中單核細(xì)胞表達(dá)的tf促凝活性明顯增加。急性失代償心衰患者的tf程度明顯高于穩(wěn)定的心衰患者和正常對(duì)照者,nyhaiii級(jí)和iv級(jí)患者的tf程度明顯升高,隨訪6月中死亡患者的tf程度更高,提示tf高程度是心衰預(yù)后差的預(yù)測(cè)指標(biāo)9。2臨床意義在臨床中,血栓栓塞具有較高的致死率和致殘率,監(jiān)測(cè)hf病人中的血小板、內(nèi)皮功能、纖溶系統(tǒng)等相關(guān)因子的改變，有利于對(duì)患者的病情嚴(yán)重程度、治療及預(yù)后做出判斷，從而改善病情，降低致死率和致殘率,因此具有非常重要的臨床意義。3抗血栓治療現(xiàn)狀血栓形成或栓塞是導(dǎo)致心血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死、致殘的直接原因

9、。對(duì)于hf的抗栓治療,應(yīng)首先對(duì)病人進(jìn)展危險(xiǎn)分層,然后根據(jù)疾病的病理生理特點(diǎn)來選擇有效的治療,但決策時(shí)要平衡抗栓治療帶來的獲益和風(fēng)險(xiǎn),抗栓治療的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也要綜合考慮死亡率的下降和治療的平安性,因?yàn)槌鲅瑯訒?huì)導(dǎo)致死亡率的增加。伴有心房顫抖(af)的hf患者必須抗凝治療,hf如發(fā)生af,血栓栓塞事件明顯增加,對(duì)于伴有af的hf患者,采用華法林抗凝治療預(yù)防腦卒中具有明顯效果,回憶性分析顯示華法林能將非瓣膜病性房顫患者腦卒中的發(fā)生率從4.5%下降到1.4%10。5個(gè)使用華法林的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(rts)薈萃分析顯示減少相對(duì)危險(xiǎn)68%(95%i5079)，如嚴(yán)密監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(inr)，發(fā)生嚴(yán)重胃腸道出血

10、危險(xiǎn)年1%11，一年治療100例患者,僅1例遭受嚴(yán)重出血,而56例可防止腦卒中發(fā)生(需處理數(shù)1820次)。2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)es成人hf評(píng)估和治療指南推薦陣發(fā)性或慢性af或有栓塞史的hf患者,采用華法林抗凝治療推薦強(qiáng)度sr:i級(jí),證據(jù)程度le:a,2022年美國內(nèi)科學(xué)會(huì)(ap)和美國家庭醫(yī)師學(xué)會(huì)(aafp)af處理臨床理論指南12建議,控制心率和長期抗凝是大多數(shù)af患者的推薦策(sr:2a級(jí))13,美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)ap第7次抗栓和溶栓會(huì)議14又推薦伴有高危,包括中-重度收縮功能受損和/或hf的持續(xù),陣發(fā)性(連續(xù)性)af患者應(yīng)口服維生素k拮抗劑vka),如華法林抗凝治療,inr目的(2.

11、03.0)。對(duì)于穩(wěn)定竇性心律sr患者,是否抗凝尚難決策,除sr患者栓塞事件發(fā)生較低外,更重要的是目前尚缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)這一領(lǐng)域進(jìn)展討論,主張對(duì)sr患者抗凝是基于觀察性研究和af患者試驗(yàn)的推理。在2022年中國慢性心力衰竭指南中不推薦竇性心律患者常規(guī)抗凝治療,但明確有心室內(nèi)血栓,或者超聲心動(dòng)圖顯示左心室收縮功能明顯降低,心室內(nèi)血栓不能除外時(shí),可考慮抗凝治療a類，級(jí)。同時(shí)該指南中指出在hf患者中有抗凝治療并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)但又必須抗凝的患者,推薦抗血小板治療b類，級(jí)。不推薦常規(guī)應(yīng)用抗血小板和抗凝結(jié)合治療,除非為急性冠脈綜合征患者類，a級(jí)。大劑量的阿司匹林和非甾體類抗炎藥都能使病情不穩(wěn)定的心衰患者病情加

12、重。對(duì)于長期臥床的心衰患者,為減少靜脈血栓的形成，可預(yù)防性的使用低分子肝素。目前常用的幾種抗凝藥物是：阿司匹林、氯吡格雷、華法林、糖蛋白(gp)iia/iiib受體拮抗劑、低分子肝素。心力衰竭的華法林和抗血小板治療試驗(yàn)(ath)入選1587例nyha級(jí),lvef35%的hf患者,隨機(jī)分為華法林(inr目的,2.53.0),阿司匹林(162g/d)和氯吡格雷(75g/d)組,平均隨訪23月后,三組主要終點(diǎn)沒有明顯差異,但華法林組因hf住院率較阿司匹林組少27%(p=0.01)，氯吡格雷組因hf住院也少于阿司匹林組,平安資料那么提示華法林組出血并發(fā)癥最大。目前臨床上在阿司匹林根底上應(yīng)用氯吡格雷、血

13、小板膜糖蛋白iib、iiia受體拮抗劑，而且又將現(xiàn)出一系列針對(duì)iia、或xa更高選擇性的人工合成的抗凝藥物。xielagatran是新型口服的直接凝血酶抑制劑，被證實(shí)在深靜脈血栓和肺栓塞預(yù)防中是平安和有效的，心房顫抖患者口服凝血酶抑制劑預(yù)防卒中sprtifiii和sprtif-iv研究顯示,與華法林在房顫患者中抗凝治療相比,xielagatran預(yù)防血栓栓塞的作用與華法林相近，但出血不良反響較少15，16，但該藥能致肝臟損害,在其臨床應(yīng)用的過程中,應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1戴閨柱.心力衰竭的診斷與治療研究進(jìn)展j.中華心血管病雜志,2022,31(9):641-645.2ferrierke,u

14、hlannh,baguetjp,ensivehlesterlredutinlersbldpressureandlargearterystiffnessinislatedsystlihypertensinj.jallardil,2002,39(3):1020-1025.4k,rihardshb，bihraa，etal.irulatingendthelialellsareassiatedithfuturevasulareventsinhedialysispatientsj.kidneyint,2022，67(3):1078-1083.6潘宜智,吾柏銘,洪小蘇,等.心力衰竭患者體內(nèi)血

15、小板活化狀態(tài)的臨床研究j.中華心血管病雜志,1996,24:214-215.7hristpherr,andred,rbertds,etal.abnralitiesfherhelgial,endthelial,andplateletfuntininpatientsithhrniheartfailureinsinusrhyth.effetsfangitensin-nvertingenzyeinhibitrandb-blkertherapy.irulatin,2001,103:1746-1751.8luftf.angitensin,inflaatin,hypertensin,andardivasul

16、ardiseasej.urrhypertensrep,2001,3(1):61-67.9hinbs,nayds,hungna,erleukin-6,tissuefatrandvnillebrandfatrinautedepensatedheartfailure:relatinshipttreatentandprgnsisj.bldagulfibrinlysis,2022,14:515-521.10fusterv,rydenle,asingerr,etal.a/aha/esguidelinesfrtheanageentfpatientsithatrialfibrillatin.areprtftheaerianllegefardilgy/aerianheartassiatintaskfrenpratieguidelinesandtheeurpeansietyfardilgyitteefrpratiej.jallardilaug15，2022,48(4):854-906.11levinen