IL12家族新成員及其在免疫應答中的重要調(diào)節(jié)作用

1、IL12家族新成員及其在免疫應答中的重要調(diào)節(jié)作用Time is money, but money is not time. If they say you are good, ask yourself if it be ture.【關(guān)鍵詞】IL12; IL23; IL27; IL35;免疫調(diào)節(jié)Hide one,s talents in a napkin.白細胞介素12(Interleukin12, IL12)家族成員IL12、 IL23、 IL27三者及其各自受體在結(jié)構(gòu)上的相似性，使得它們在發(fā) 揮調(diào)節(jié)NK細胞活性、T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生以及抗體類別轉(zhuǎn)換等方面的 功能相互重疊但又不完全相同。而

2、2007年發(fā)現(xiàn)的該家族的另一新成員IL35,結(jié)構(gòu)上雖與其他3個成員同源，但卻具有獨特的生物學功能，是一種 主要由調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)分泌的抑制性細胞因子。IL12家族各成員以及同其 他細胞因子之間存在著相互協(xié)同、相互拮抗的網(wǎng)絡(luò)，不僅在細胞內(nèi)感染及炎癥過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，而且與銀屑病、多發(fā)性硬化癥、Crohns病等多種臨床疾病的發(fā)病密切相關(guān)。IL12家族相關(guān)生物制品在自身免疫性疾 病、感染性疾病以及腫瘤的治療中有著廣闊的應用前景()。What I have done is due to patient thought.IL12家族及其受體的結(jié)構(gòu)和相互聯(lián)系IL12家族中的成員IL12、

3、IL23、IL27及最新發(fā)現(xiàn)的IL35均為異源二聚體。每一個異源二聚體細胞因子均由1個單體4 一折疊螺旋束樣細胞因 子 (four helix bundle cytokines)亞單位 (IL12P35、IL23P19、IL27P28、 IL35P35)和1個可溶型細胞因子受體樣亞單位(p40和EBI3)組成。已鑒定出的IL12家族不同成員的受體均為異源二聚 體，屬I型細胞因子受體，由IgSF、 CKR或Fn3結(jié)構(gòu)域組成(圖1)。圖1 IL12家族成員及其受體結(jié)構(gòu)IL12及其受體 IL12在1991年被克隆并成功表達1。 它由Mr 35 000的p35和Mr 40 000的p40兩個亞單位通過

4、兩個二硫鍵連 接，又稱IL12P70。其中p35亞單位與IL6、GCSF和雞骨髓單核細胞生長因子具有同源性；P40屬促紅細胞生成素受體家族，與IL6Ra的胞外區(qū)結(jié)構(gòu) 域、 睫狀神經(jīng)元營養(yǎng)因子(CNTF)受體及GCSF受體有同源性2。IL12受體 為IL12RP 1/IL12RP 2二聚體，兩個亞單位均屬細胞因子受體家族gP130亞族 (醫(yī)藥學/臨床醫(yī)學論文)。單獨的一個亞單位結(jié)合配體為低親和力，只有兩者 共表達后才能產(chǎn)生IL12高親和力結(jié)合的位點。其中IL12 RP 2發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導 功能，IL12與其受體的相互作用引起“兩面神”激酶(Janus Kinase)JAK2和 TyK2相互磷酸化而激

5、活，進而催化受體發(fā)生酪氨酸磷酸化，募集含SH2結(jié)構(gòu) 域的信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子 (signal transducer and activator of transcriPtion,STAT)4、STAT3、 STAT1和STAT5,使其在JAK2和TyK2的作用下發(fā)生磷酸化，其中 磷酸化的STAT4在胞質(zhì)形成同源二聚體進入胞核，調(diào)節(jié)目的基因表達。STAT3 還可調(diào)節(jié)DCs中IL12p40啟動子對NFk B的募集3。另外在某些情況 下，IL12p40還可以二硫鍵連接形成同源二聚體IL12(p40)2或稱IL12P80。IL23及其受體IL23由p40和p19兩個亞單位組成，其中P40亞單位與IL

6、12共用。p19亞單位具有IL6細胞因子家族成員的特征，在氨 基酸序列水平上與IL12p35亞單位同源性最高。IL23受體為IL12Rp 1/IL23R 二聚體，其中p40亞單位仍結(jié)合IL12RP 1 。結(jié)構(gòu)上IL23R與IL12Rp 2有很大相似性，胞膜外區(qū)包括1個IgSF和2個CKR結(jié)構(gòu)域，胞質(zhì)區(qū)有3個潛在的 SH2結(jié)構(gòu)域和2個STAT結(jié)合位點。IL23與其受體結(jié)合后，同樣引起JAK2和 TyK2的磷酸化， 募集并磷酸化STAT3、STAT4、 STAT1和STAT5, 其中STAT3和STAT4結(jié)合形成異源二聚體，在IL23的信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮主要作用。 另外發(fā)現(xiàn)至少有6種IL23R亞型(I

7、L23R16),由差異剪接所形成4。Self-confidence is the first requisite to human greatness.IL27及其受體IL27由EB病毒誘導的基因3(EB virusinduced gene3)編碼的EBI3和p28兩個亞單位組成。EBI3最初 在EBV轉(zhuǎn)化的B細胞中發(fā)現(xiàn)，主要表達在髓樣細胞譜系中，結(jié)構(gòu)上與 IL12p40和IL6Ra亞單位同源；p28與IL12p35和IL6有一定的同源性，且P28有14個帶負電荷的氨基酸殘基，這在其他細胞因子中未曾發(fā)現(xiàn)。IL27受 體為IL27R/gp130異源二聚體，其中g(shù)p130亞單位與IL6家族成員受體

8、亞單位 gp130共有。gp130相關(guān)的受體與相應細胞因子結(jié)合后，引起JAK1、 JAK2和 TyK2的磷酸化。因此IL27與其受體結(jié)合后，即通過這三種激酶的磷酸化募集 STAT1、 STAT3和STAT5, 其中主要由磷酸化的STAT1介導其信號轉(zhuǎn)導。Politeness costs nothing and gains everything.IL35 2007 年，Liew 和 Vignali 等5, 6兩個小組分 別報道了 IL35。IL35由EBI3和p35兩個亞單位組成， 分別與IL27和IL12所 共有。人和小鼠中都已發(fā)現(xiàn)有IL35存在。IL35受體仍未鑒定出來。2 IL12 家族的

9、產(chǎn)生和調(diào)節(jié)及其生物學功能IL12家族的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)IL12、IL23和IL27主要由活化的單核細胞、巨噬細胞(Mq )和樹突狀細胞(DC)產(chǎn)生，基因編碼的兩個亞單位需表達在同一個細胞上才能產(chǎn)生有生物學活性的異源二聚體。如編碼 IL12p35和IL23p19的mRNA可在不同的細胞和組織中出現(xiàn)，包括已知不產(chǎn)生 IL12和IL23的淋巴細胞，而編碼p40亞單位的mRNA基因嚴格表達在能產(chǎn)生 具有生物學活性的異源二聚體的細胞上，編碼EBI3的mRNA則主要表達在扁桃 腺和脾細胞等造血細胞上。與前三個成員不同，IL35由Foxp3 +調(diào)節(jié)性T細胞 (regulatory T cell, Treg)優(yōu)先分

10、泌，當Treg與效應T細胞共培養(yǎng) 時，Treg中IL35基因表達明顯上調(diào)。目前已知，EBI3是Treg細胞中轉(zhuǎn)錄因 子Foxp3下游作用的靶分子。另外，EB病毒轉(zhuǎn)化的B細胞、丫 6 T細 胞、CD8 + T細胞亞群、DC和Mq也可表達IL35 6。IL12、IL23、 IL27各自的受體廣泛分布在Mq、DC、NK細胞及活化的T細胞表面，編碼IL27R和gp130的mRNA還可在B細胞、肥大細胞和內(nèi)皮細胞中檢測到。另外，在初始CD4+T細胞和記憶性CD4+ T細胞上，這些受 體的表達水平有所不同，小鼠初始CD4+T細胞(CD45RBhi)表達相對高水平的 IL12RP 2、低水平的IL23R;相

11、比之下， 記憶性T細胞(CD4+CD45RBlo)則表達相對高水平的IL23R、低水平的IL12RP 2 7。微生物是IL12家族細胞因子產(chǎn)生的強有力誘導者。接觸到病原微生物 后是DCs首先產(chǎn)生IL12,而且DC迅速產(chǎn)生IL12并不依賴于IFNy和T細 胞。不同的微生物產(chǎn)物刺激DC和Mq 可產(chǎn)生不同的細胞因子，例如G+菌胞 壁肽聚糖優(yōu)先刺激IL12的產(chǎn)生；而百日咳毒素通過抑制G蛋白耦聯(lián)受體導致 cAMP升高，優(yōu)先誘導IL23的表達。活化的DCs上不同的Toll樣受體 (Toll like receptor, TLR)可誘導IL12家族中異二聚體細胞因子產(chǎn) 生，TLR4信號途徑特異性促進IL12

12、產(chǎn)生，而TLR2更易誘導IL12p80和IL23 的產(chǎn)生。IFNy促進P35、p40基因的轉(zhuǎn)錄，IL4受體介導的信號也可增強IL12的產(chǎn)生。體外IL4和IL13比IFNy更有效的增強p40和p35基因的轉(zhuǎn) 錄。T細胞促進IL12產(chǎn)生不僅通過其產(chǎn)生的IFNy和IL4,還可通過直接的細 胞細胞間接觸，如 T細胞上的CD40L與APCs上的CD40接觸。IL12p40最初 認為是IL12的調(diào)節(jié)性亞單位，p35 mRNA表達和編碼蛋白的分泌，可能是 IL12產(chǎn)生的限速因素。Hide one,s talents in a napkin.II型細胞因子如IL10和I型IFN以及TGFp和TNF等可抑制IL

13、12產(chǎn) 生，IL10阻斷p35、p40亞單位基因的轉(zhuǎn)錄，并可降低LPS引起的IL23P19在Mq上的表達。此外，趨化因子MCP1MCP4、補體成分C5a以及甲酰肽fMLP通過結(jié)合至G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)途徑可抑制Mq產(chǎn)生IL12。Great winds blow upon high hills.IL12家族的生物學功能IL12相關(guān)細胞因子的基本生物學功能主要是調(diào)節(jié)NK細胞活化、T細胞增殖和細胞因子的產(chǎn)生以及B細胞抗體 產(chǎn)生。值得注意的是，人IL12作用有種屬特異性，人IL12對小鼠細胞作用 甚微，而小鼠IL12對小鼠和人的淋巴細胞均有明顯的刺激活性，這種作用模 式在細胞因子中很獨特。Pol

14、iteness costs nothing and gains everything.調(diào)節(jié)NK細胞功能IL12、 IL23及IL27均可誘導NK細胞產(chǎn)生IFNy，并與其他細胞因子有協(xié)同作用，如在IL2和/或IL18存在時 其刺激NK細胞產(chǎn)生IFNy的作用大大增強。IL12與IL27也有協(xié)同作用。IL12 可明顯提高NK細胞的細胞毒活性，包括對NK細胞有抵抗的靶細胞、抗體包裹的靶細胞以及病毒感染的成纖維細胞等。IL12還可促進NK細胞表達黏附分 子、活化抗原和細胞因子受體。調(diào)節(jié)T細胞功能 IL12、 IL23及IL27均是T細胞增殖 的輔助因子，但各自作用的T細胞亞群有所不同。由于IL12RP

15、2和IL23R在 初始和記憶性CD4+T細胞上表達水平上有所差別，IL12在初始T細胞的活化 中起著關(guān)鍵的作用，而IL23只是一個作用較弱的輔助因子。IL27在抗CD3和 抗CD28誘導的初始CD4+T細胞(人CD4+CD45RA+, 小鼠CD4+CD45RBhi)的增殖 中有很強的輔助作用。而IL23可增強抗CD3和抗CD28誘導的記憶性CD4+T細 胞(人 CD4+CD45RO+, 小鼠 CD4+CD45RBlo)的增殖。The sea refuses no river.IL12在誘導初始CD4+T細胞向Th1分化并促進Th1產(chǎn)生IFNy中起著 關(guān)鍵作用，同時抑制Th2產(chǎn)生細胞因子，包括I

16、L4和IL13。IL27在IL12和 抗CD3的協(xié)同下，同樣可誘導初始CD4+T細胞產(chǎn)生IFNy。而IL23則通過PHA 或抗CD3/抗CD28刺激活化/記憶性T細胞產(chǎn)生IFNy。盡管三者均可刺激 IFNy的產(chǎn)生，但IL12是Th1分泌細胞因子所必須的，IL12的缺失不能夠由 IL23和IL27所代償8。IL12和IL23還可作用于除淋巴樣細胞以外的髓樣 細胞。IL12通過活化JAK/STAT4途徑誘導小鼠Mq、DCs產(chǎn)生IFNy , IL23可以劑量依賴方式刺激小鼠DCs產(chǎn)生IFNy ,但作用較IL12弱。另外發(fā)現(xiàn) IL23可誘導Th17細胞亞群的分化和成熟。當小鼠感染白色念珠菌的菌 絲、百

17、日咳毒素或金黃色葡萄球菌胞壁肽聚糖時，活化的DCs產(chǎn)生IL6,通過STAT3信號途徑上調(diào)IL23R的表達，由DCs產(chǎn)生的IL23與其受體 結(jié)合，通過STAT3信號途徑誘導CD4+T細胞分化為Th17細胞，產(chǎn)生IL17并 誘導其他細胞分泌IL6、 GCSF和IL8,介導慢性炎癥反應9。而Th1產(chǎn) 生的IFNy和Th2產(chǎn)生的IL4對Th17的分化有很強的抑制作用。在CD4 +記憶 性T細胞中，有相當一部分細胞表達IL23R,這正是產(chǎn)生IL17的主要細 胞，但由于人的遺傳因素造成的個體差異，情況也不完全一致10。相 反，IL27可分別通過STAT1依賴和非依賴的途徑，抑制Th17促炎性細胞亞 群以及

18、TGFp誘導的Foxp3 + Treg細胞的發(fā)育11。論文教育信息網(wǎng) HYPERLINK There is more trouble in having nothing to do than in having much to do.最新發(fā)現(xiàn)的IL35可促進抗CD3和抗CD28誘導的小鼠CD4+T細胞的增 殖6。由IL35誘導擴增的CD4+CD25+T細胞表達Foxp3,促進IL10的分 泌，并具有對CD4+CD25效應T細胞的抑制功能；而IL35誘導擴增的 CD4+CD25T細胞產(chǎn)生IFNy , 不產(chǎn)生IL4。在有抗CD3和APCs存在的條件 下，IL35可抑制CD4+CD25效應T細胞的增

19、殖。IL35對T細胞增殖的雙向調(diào)節(jié) 作用可能與T細胞不同的活化模式有關(guān)。IL35在體內(nèi)外有很強的抑制Th17的 分化的功能。調(diào)節(jié)B細胞功能IL12和IL27對體液免疫最重要的作用可能分別通過IFNy依賴和非依賴的途徑降低IgG1和IgE的產(chǎn)生，促進 IgG2a的類別轉(zhuǎn)換。IL23缺陷的小鼠T細胞依賴性的體液反應缺陷。IL23通過 T細胞依賴性途徑來調(diào)節(jié)抗體的產(chǎn)生，而并不能直接作用于B細胞。參與抗感染免疫IL12家族成員在對胞內(nèi)病原體的Th1型應答中功能相互重疊而又不完全一致。任何一個成員的缺失所引起的應答缺 陷均不能由其他成員的功能完全補償；并且有些成員可能為應答早期所必 須，而其他成員可能參

20、與微生物清除后對應答的中止過程。感染起病 時，IL27通過其受體活化STAT1,上調(diào)IL12RP 2的表達，進而IL12與受體 結(jié)合活化初始CD4 + T細胞產(chǎn)生IFNy ,即IL12和IL27在感染早期就發(fā)揮作 用。IL23則是通過促進Th1效應/記憶性T細胞，維持細胞介導的免疫應答。 以分析鼠弓形體(Toxoplasma gondii)感染IL12或IL23缺失的小鼠為例 7,表明IL12是發(fā)揮保護作用所必須的，IL12的缺失只能由IL23部分 補償；IL27同樣可增強對T.gondii的應答，但其主要是發(fā)揮在微生物被清 除后下調(diào)T細胞應答的功能。而IL35在發(fā)揮抗感染作用時具有雙重作用5

21、。急性感染時，IL35可明顯誘導Th1細胞清除感染，同時擴增Treg細 胞并抑制Th17細胞分化，防止過度的自身免疫反應發(fā)生；在接下來的慢性感 染期，擴增的Treg細胞通過抑制剩余的效應細胞防止免疫損傷發(fā)生。參與炎癥性疾病發(fā)生 在敲除IL12和IL23亞單位的炎癥 疾病動物模型中，如多發(fā)性硬化癥(MS)、類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA),表明IL23,而不是IL12控制著慢性炎癥12。以炎癥疾病特異性模型膠原誘導 的關(guān)節(jié)炎(collageninduced arthritis, CIA)和實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎 (experimentally allergic encephalomyelitis, EA

22、E)為例， 表明 IL23 是 疾病發(fā)展所必須的。IL23可促進Th17分泌IL17, IL17誘導級聯(lián)的炎癥細胞 因子和趨化因子，包括TNFa、 IL6和MCP1,這些都在IL23誘導的慢性炎 癥中起著決定性的作用7。有報道13表明IL12可以特異性抑制IL17的 產(chǎn)生，從而支持了是IL23而不是IL12在炎癥過程中的主導作用。中和性抗 IL27抗體可降低炎癥性疾病的嚴重程度，說明IL27同樣可促進炎癥發(fā) 展；但IL27也可通過競爭結(jié)合gp130,降低IL6的功能從而抑制Th17分 化，發(fā)揮抗炎的功能。IL35體內(nèi)應用可降低小鼠CIA的病情，同時伴有IL27 產(chǎn)生的下降和IFNy分泌的增加，

23、說明IL35是一種新的抗炎細胞因子，主要 機制可能是通過擴增Treg細胞和抑制Th17細胞的分化5。有趣的 是，IL12家族中共同擁有EBI3亞單位的IL27和IL35功能具有一定的相似 性，均具有免疫抑制作用；而另2個成員IL12和IL23不具有EBI3,通常 發(fā)揮活化免疫反應的作用。另外，IL12P40/p80除了已知能夠提供負反饋環(huán)與 IL12R競爭結(jié)合之外，還可作為化學誘導物誘導Mq ,促進細菌刺激的DCs遷 移，促進CD8 + T細胞產(chǎn)生IFNy ,刺激小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生TNF和NO,并與許 多嚴重的病理性炎癥反應有關(guān)，如硅肺、移植物排斥反應以及哮喘等 14。In a great riv

24、er great fish are found; but take heed lest you be drowned.3IL12家族與臨床疾病IL12和IL23均對銀屑病的病理過程有促進作用。IL12p40和IL23p19 亞單位基因的表達在銀屑病病變區(qū)域大大增加，而IL12p35的表達沒有增 加，說明IL23在銀屑病發(fā)病中的重要作用15。IL12活化的CD4 + T細胞和NK細胞產(chǎn)生IFNy和TNFa , IL23活化特異T細胞產(chǎn)生IL17,增加角質(zhì) 化細胞合成一氧化氮合酶，均對銀屑病的發(fā)病有促進作用16。具有中和活 性的IL12p40抗體可成功的改善銀屑病病情。IL12p40抗體與IL12

25、p40和 IL23p40亞單位結(jié)合，阻止其與IL12RP 1的結(jié)合。病變損傷區(qū)IFNy和 IL8、 IP10、MCP1水平都在給予IL12p40抗體后明顯下降17。最近發(fā)現(xiàn)IL23可促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。IL23不僅可刺激中性粒細胞和Mq浸 潤，而且可以促進血管再生和炎癥介質(zhì)在腫瘤生長微環(huán)境中的聚集，并且拮 抗IL12和IFNy，增強腫瘤細胞對免疫系統(tǒng)的抵抗，同時伴有腫瘤相關(guān)炎癥 發(fā)生18。Knowledge will not be aquired without pain and application.早期認為在MS動物模型EAE的發(fā)病中IL12起主要作用，但經(jīng)過對 p40-/-小鼠的研究

26、發(fā)現(xiàn)，IL23通過誘導IL17分泌，在EAE的發(fā)病中比Th1 細胞更為重要19。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的IL23可促進EAE早期 的發(fā)生。因此，IL12p40抗體同樣可以用于治療IL23誘導的EAE。一直以 來， 對炎性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)的研究始終集中在 IL12。應用IL12p40抗體可明顯減輕Crohn,s病(CD)的癥狀。而通過研究 IL12p35或IL23p19亞單位缺失的小鼠表明， 可能是IL23而不是IL12在CD 發(fā)病中所必須，IL23可促進IBD模型中的小腸炎癥，表明特異性抑制 IL23p19亞單位可用于CD的治療。在C

27、IA中，IL35可通過擴增Treg細胞和抑制Th17細胞對CIA有治 療作用5。另外，EBI3和IL12p35均在胎盤滋養(yǎng)層中表達上調(diào)，EBI3與 p35結(jié)合后在人足月正常胎盤提取物中表達，可能在母胎耐受中發(fā)揮著重要作 用。4 展望迄今為止，IL12家族成員已增加至4個。各成員之間相似的結(jié) 構(gòu)、交叉重疊而又各不相同的生物學功能使其在免疫應答及調(diào)節(jié)中發(fā)揮著精 細的調(diào)節(jié)作用。但各成員之間復雜的功能聯(lián)系仍有待進一步研究，尤其是最新 發(fā)現(xiàn)的IL35,其受體和信號轉(zhuǎn)導途徑仍不清楚，與Treg細胞之間的密切關(guān) 系也有待深入探討。相信通過對IL12家族細胞因子的研究，可以使我們更深 刻認識細胞因子網(wǎng)絡(luò)以及免

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