兒童克羅恩病的治療

1、兒童克羅恩病的治療 克羅恩病(Crohns disease，CD)是一種原因不明的慢性非特異性炎癥，臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、腹瀉，伴腹部腫塊、腸瘺、肛門病變，體重下降和生長發(fā)育遲緩，并可發(fā)生腸外病變，如關(guān)節(jié)炎、虹膜睫狀體炎等。目前治療方法包括藥物治療、營養(yǎng)治療、心理治療及外科治療，至今仍無法從根本上治愈該病。兒童作為一個特殊的群體，處于不斷生長發(fā)育的過程，其生理及心理在青春期都面臨巨大變化，因此，兒童CD的治療目標(biāo)不僅限于誘導(dǎo)和維持緩解、防止復(fù)發(fā)，避免長期的并發(fā)癥，改善生存質(zhì)量，更重要的是促進兒童生長發(fā)育，保持健康的生理和心理狀態(tài)。一、治療方法 1藥物治療 (1)皮質(zhì)類固醇： 兒童活動期CD采用皮

2、質(zhì)類固醇誘導(dǎo)緩解，控制癥狀迅速，緩解率為70%90% HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 1。但皮質(zhì)類固醇可減少免疫細(xì)胞凋亡數(shù)量，降低腸黏膜免疫系統(tǒng)的耐受能力，長期應(yīng)用出現(xiàn)Cushing綜合征，增加死亡的風(fēng)險，還易導(dǎo)致激素依賴和(或)耐藥。因此，皮質(zhì)類固醇不宜用于維持治療 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 2。新一代皮質(zhì)類固醇制劑布地奈德(budesonide)具有抗炎作用強、全身副反應(yīng)少等特點，Otley和Steinhart HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 3認(rèn)為布地

3、奈德對回腸、升結(jié)腸活動期兒童CD有效，但療效較醋酸潑尼松差。Levine等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 4的一項隨機雙盲對照研究顯示，先給予布地奈德誘導(dǎo)劑量12 mg/d連續(xù)4周，然后9 mg/d 7周，最后6 mg/d 3周，緩解率較無誘導(dǎo)劑量組高，且未增加激素相關(guān)副作用。對于輕中度活動期兒童CD，布地奈德能否完全替代醋酸潑尼松需進一步觀察。(2)免疫抑制劑： 包括硫唑嘌呤(azathiopurine，AZA)、6巰基嘌呤(6mercaptopurine，6MP)及甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。AZA、6MP誘導(dǎo)和維持緩解成人C

4、D有效 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 5, HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 6，針對兒童CD的研究較少，Markowitz等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 7的一項兒童隨機多中心安慰劑對照研究顯示，AZA或6MP可以減少激素的應(yīng)用并阻止疾病復(fù)發(fā)，18個月的維持緩解率為90%。Riello等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 8在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，AZA對兒童CD維持緩解有效，治療最初4周可出現(xiàn)胰腺炎，惡心嘔吐，皮膚

5、反應(yīng)及虛弱等副作用，大部分對AZA的耐受良好。亞洲兒童對AZA或6MP的耐受性個體差異大，可能與體內(nèi)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的活力低下導(dǎo)致硫鳥嘌呤堆積出現(xiàn)骨髓抑制有關(guān)。AZA維持治療時間的長短尚無定論，一般認(rèn)為在青春發(fā)育期應(yīng)堅持用藥 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 9。AZA維持緩解失敗時，應(yīng)考慮盡早使用MTX。(3)生物制劑： 常見的包括抗TNF單抗、抗白細(xì)胞黏附分子制劑及其他生物制劑。TNF單抗主要有3種，即英夫利西單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)及賽妥珠單抗(certolizumab pegol)，這些生物制劑證實對治療

6、兒童CD是有效的 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 10。英夫利西單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體。早期對英夫利西單抗安全性和有效性進行報道的是幾個非隨機對照研究 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 11, HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 12, HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 13，發(fā)現(xiàn)部分或完全緩解率均優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法。2003年美國開展了一項名為REACH的重要研究 HYPERLINK javascript:void(0)

7、 t _blank 14，共納入112例中重度CD患兒，0、2、6周接受英夫利西單抗治療，癥狀改善者再隨機分成兩組，分別每隔8周和12周接受英夫利西單抗治療1次，共1年。治療后第10周，88%患兒有臨床應(yīng)答兒童CD活動指數(shù)(pediatric Crohns disease activity index，PCDAI)從基線下降15分；總分30分，55%患兒達到臨床緩解(PCDAI 10分)；治療后第54周，每8周接受1次英夫利西單抗治療的患兒63%有臨床應(yīng)答，56%達到臨床緩解，而每12周接受1次英夫利西單抗治療的患兒33%臨床應(yīng)答，23%達到臨床緩解，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明英夫利西單抗對誘

8、導(dǎo)臨床應(yīng)答和緩解有效，對維持緩解也有效。2006年5月美國食品及藥物管理局批準(zhǔn)英夫利西單抗在兒童中使用，該藥開始在兒科中廣泛應(yīng)用 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 15。近十年來，隨著英夫利西單抗在兒科領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用和深入研究，其在兒童CD誘導(dǎo)緩解中的作用及遠(yuǎn)期療效得到越來越多學(xué)者肯定。Baldassano等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 16在一項多中心開放雙盲安慰劑對照研究中發(fā)現(xiàn)，英夫利西單抗治療12周，100%患兒出現(xiàn)臨床應(yīng)答，48%獲得臨床緩解，PCDAI、紅細(xì)胞沉降率(ESR)等指標(biāo)均得到明顯改善

9、。Lamireau等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 17對88例兒童及青少年活動期CD采用英夫利西單抗治療，C反應(yīng)蛋白和ESR顯著下降，英夫利西單抗治療第90天，49%癥狀改善，29%達到緩解，53%停用糖皮質(zhì)激素，92%停用腸外營養(yǎng)，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。說明對于難治性中重度的兒童及青少年CD，英夫利西單抗短期治療是安全有效的。另外，Wanty等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 18對英夫利西單抗在兒童CD治療中的遠(yuǎn)期療效進行了觀察，1年后對維持緩解有效，2年后對生長發(fā)育的改善有輕微促進作用。Crom

10、be等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 19進行了120例CD患兒的隊列研究，半數(shù)以上患兒治療32個月仍有效，長期臨床應(yīng)答的患兒需外科干預(yù)的機會減少，并且能加快追趕生長。阿達木單抗是完全人源化的單克隆抗體。Da等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 20在一項系統(tǒng)性回顧研究中發(fā)現(xiàn)，阿達木單抗對英夫利西單抗治療失敗的患者有效。Hyams等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 21對192例常規(guī)治療失敗的CD患兒用阿達木單抗開放性誘導(dǎo)治療，第26周33.5%(63/188)的

11、患兒達到臨床緩解，緩解率與使用阿達木單抗的劑量無關(guān)，說明阿達木單抗對誘導(dǎo)和維持兒童CD臨床緩解是安全有效的。但是否可以認(rèn)為阿達木單抗對英夫利西單抗治療失敗的患兒有效，仍需大樣本量的臨床研究。抗白細(xì)胞黏附分子制劑包括那他麗珠單抗(natalizumab)及vedolizumab(MLN02，LDP02)。那他麗珠單抗是基因工程制造的IgG4人鼠嵌合性的抗整合素4單克隆抗體，其通過阻斷白細(xì)胞向腸黏膜組織內(nèi)浸潤，降低腸黏膜炎癥發(fā)生，主要用于治療成人頑固性中重度CD，其副作用少，一旦出現(xiàn)進行性多灶性白質(zhì)腦病預(yù)后極差。vedolizumab是整合47的IgG1人鼠嵌合性單克隆抗體，研究表明，vedoli

12、zumab治療CD有效且耐受性好，但在兒童CD中的作用尚不明確 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 22。其他生物制劑包括Th1細(xì)胞極化抑制劑如ustekinumab、芳妥珠單抗(fontolizumab)，抗IL6受體抗體制劑如托珠單抗(tocilizumab)，重組人細(xì)胞因子，抗T細(xì)胞制劑，生長因子及小分子化合物制劑等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 23。部分生物制劑仍處于臨床研究階段，遠(yuǎn)期療效及副作用尚不明確。生物制劑價格昂貴，在我國的使用受到極大限制，且兒童應(yīng)用經(jīng)驗不足，缺乏多中心大樣本研究，對兒童生

13、長發(fā)育的影響還需長期臨床觀察。隨著免疫病理學(xué)及基因?qū)W研究的發(fā)展，生物制劑的不斷更新，兒童CD生物治療將會有更廣闊的前景。(4)其他： 沙力度胺(反應(yīng)停、酞胺哌啶酮)20世紀(jì)50年代在德國上市，主要用于治療妊娠惡心嘔吐。Felipez等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 24研究顯示，沙力度胺對生物制劑治療無效的嚴(yán)重難治性CD可能有效。沙力度胺對胎兒有嚴(yán)重的致畸作用，其臨床應(yīng)用尚存在爭議，治療兒童CD的價值尚待進一步研究。2營養(yǎng)治療： 絕大部分CD患兒存在營養(yǎng)缺陷，線性生長受到影響。營養(yǎng)不良不僅導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩、青春期發(fā)育延遲、疾病遷延難愈，嚴(yán)重還可出現(xiàn)

14、免疫功能紊亂等。過去認(rèn)為，活動期CD應(yīng)選用全胃腸外營養(yǎng)，但全胃腸外營養(yǎng)使消化系統(tǒng)失去食物機械刺激和直接營養(yǎng)，導(dǎo)致腸黏膜萎縮，腸黏膜屏障功能破壞，腸道內(nèi)細(xì)菌及毒素移位引起內(nèi)毒素血癥甚至全身炎癥反應(yīng)等。腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)不僅可以增強患兒的營養(yǎng)狀態(tài)，直接減少炎癥反應(yīng)，對腸黏膜的生長和增殖及腸屏障功能的維護也有特殊作用。EN包括完全EN(exclusive enteral nutrition，EEN)和部分EN(partial enteral nutrition，PEN)，EEN是指EN制劑(包括要素配方、半要素配方及多聚體配方)完全替代日常飲食，經(jīng)口、鼻飼管或造瘺口

15、將營養(yǎng)物質(zhì)直接送至胃或小腸，達到誘導(dǎo)緩解的營養(yǎng)方式。PEN是指除日常進食外，額外增加營養(yǎng)物質(zhì)以達到最初營養(yǎng)目標(biāo)從而改善營養(yǎng)狀態(tài)或維持緩解的方式。目前主張兒童CD誘導(dǎo)緩解階段采用EEN，Banerjee等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 25對12例接受EEN治療的CD患兒進行了研究，比較EEN治療時營養(yǎng)狀態(tài)恢復(fù)和炎癥改善的時間關(guān)系，結(jié)果顯示炎癥指標(biāo)第3天恢復(fù)正常，營養(yǎng)狀態(tài)治療后第14天明顯改善，由此推論炎癥改善可能不是營養(yǎng)狀態(tài)改善的結(jié)果，而是EEN的直接作用。Buchanan等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blan

16、k 26對114例CD患兒EEN治療8周，80%達到緩解，體重和BMI Z值明顯改善。Werkstetter等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 27研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)兒童CD EEN治療3個月骨代謝及肌肉質(zhì)量明顯改善。因此，EEN可作為兒童CD活動期的一線療法 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 28, HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 29。進行EEN治療，患兒連續(xù)數(shù)周每天飲用大量EN制劑而不能進食其他食物，其依從性難以保證。Gupta等 HYPERLINK javasc

17、ript:void(0) t _blank 30研究發(fā)現(xiàn)，80%90%熱卡通過EN給予，其余熱卡通過日常飲食補充，14個月后炎癥指標(biāo)及PCDAI均明顯改善，65%達到臨床緩解，87%有臨床應(yīng)答。這種獨特的EN是否優(yōu)于EEN仍需大樣本的臨床研究。PEN對維持緩解和預(yù)防復(fù)發(fā)起著重要作用。Wilschanski等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 31研究顯示，28例EEN誘導(dǎo)緩解的CD患兒繼續(xù)日常飲食聯(lián)合夜間鼻胃管補充要素配方飲食，另一組19例EEN誘導(dǎo)緩解不聯(lián)合夜間要素配方飲食，1年后聯(lián)合夜間喂養(yǎng)組12/28(43%)復(fù)發(fā)，而不聯(lián)合夜間喂養(yǎng)組15/19(

18、79%)復(fù)發(fā)(P0.02)。PEN患兒的依從性明顯提高，且副作用小，值得臨床推廣，但有學(xué)者認(rèn)為，其可以緩解部分臨床癥狀，但不改變炎癥過程，不能達到長期維持緩解的目的 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 32。因此，PEN對兒童CD的維持緩解療效有待長期觀察。近年來，有學(xué)者提出免疫EN(immune enteral nutrition，IEN)及生態(tài)免疫EN治療(ecological immune enteral nutrition，EIEN)。IEN是在標(biāo)準(zhǔn)EN的基礎(chǔ)上添加一些免疫增強劑或使某種營養(yǎng)素達到藥理學(xué)劑量，從而起到免疫增強效果。包括谷氨酰胺、3

19、脂肪酸(或魚油)、精氨酸和核苷酸等。所有這些配方的價格昂貴，在兒童中長期應(yīng)用的效果尚無定論。EIEN即是在免疫營養(yǎng)支持治療的基礎(chǔ)上，添加以益生菌為主的生態(tài)制劑來增強營養(yǎng)支持效果，利用腸道有益菌群的生物拮抗作用減少致病菌的過度生長，最終達到維護腸道微生態(tài)及腸道屏障功能的目的。近年來，EIEN在危重癥、擇期大手術(shù)中的臨床應(yīng)用價值得到肯定，但治療CD的相關(guān)研究有限，F(xiàn)ujimori等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 33觀察了10例聯(lián)合益生菌(雙歧桿菌和乳酸菌)和益生元(車前草)治療成人活動期CD，發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合治療安全有效。我國尚無兒童CD使用益生菌和(或

20、)益生元有效性和安全性的研究，如何選擇EIEN中的微生態(tài)制劑，有待深入研究。3心理治療： CD患兒多伴有嚴(yán)重營養(yǎng)不良，青春期發(fā)育受到不同程度影響，大便習(xí)慣改變、合并肛門病變甚至腸瘺、長期住院治療等讓患兒產(chǎn)生自卑心理，嚴(yán)重影響身心發(fā)展。Timmer等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 34研究發(fā)現(xiàn)，尚無證據(jù)證明心理治療對成人炎癥性腸病有效，但對青春期兒童心理干預(yù)是有益的。早期行為干預(yù)可以減少病死率和改善生活質(zhì)量，主要包括患兒自身的教育、家庭宣教、與學(xué)校及老師的充分溝通，使其得到周圍人群的充分理解和關(guān)愛。在條件允許的情況下，每例CD患兒應(yīng)配備一名專業(yè)的心理

21、醫(yī)生定期隨訪和咨詢。4手術(shù)治療： 手術(shù)治療后最初10年常出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或需要腸道再切除，兒童患者一般不選擇手術(shù)治療，當(dāng)有危及生命的并發(fā)癥，如大出血、穿孔、梗阻時可考慮手術(shù)治療。手術(shù)切緣盡可能貼近病灶，保留更多的正常組織，在保證最小創(chuàng)傷的前提下，最大程度緩解癥狀。二、治療方案 傳統(tǒng)治療CD多采用升階治療(stepup strategy)，即對于新發(fā)活動期CD，選用皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)緩解，早期復(fù)發(fā)或激素治療無效或耐藥可加用6MP、AZA或MTX，上述治療無效或有條件的可使用生物制劑。近年來，這一方案受到嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。生物制劑在誘導(dǎo)緩解方面療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，近年來CD治療爭論的熱點之一即降階治療，所謂降階

22、治療(topdown strategy)是針對升階治療而言，即對于新發(fā)的、診斷明確的病例，盡早使用生物制劑，迅速控制病情，以期改變疾病的自然病程，減少患兒對激素的依賴，最終降低住院率和手術(shù)率，避免激素及其不良反應(yīng)，最大限度地降低CD并發(fā)癥的發(fā)生。2012年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)會炎癥性腸病學(xué)組達成共識，對于成人CD合并肛周病變、廣泛性病變、食管胃十二指腸病變、發(fā)病年齡輕、首次發(fā)病即需要激素治療的可不必經(jīng)過升階治療，活動期誘導(dǎo)緩解一開始即直接予英夫利西單抗，或選擇激素聯(lián)合免疫抑制劑 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 35。降階治療在新發(fā)成人CD中證實是有效的

23、 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 36。Kim等 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 37對兒童CD的研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)緩解階段，英夫利西單抗較常規(guī)治療方法療效顯著，治療第8周，升階治療緩解率是3/11(27.3%)，降階治療緩解率是16/18(88.9%)；治療1年，升階治療緩解率是5/11(45.5%)，降階治療緩解率是15/18(83.3%)；降階治療血清白蛋白、ESR、PCDAI以及外周瘺管情況均得到明顯改善。分別隨訪觀察1年、2年，降階治療組復(fù)發(fā)率均較升階治療組低 HYPERLINK javascri

24、pt:void(0) t _blank 38。說明早期用英夫利西單抗降階治療，至少2年內(nèi)對減少CD的復(fù)發(fā)優(yōu)于升階治療。但降階治療價格昂貴，現(xiàn)階段我國很多家庭難以承受，且降階治療對兒童CD的療效尚不明確，有待大樣本、多中心、長期的臨床研究。綜上所述，兒童CD選擇何種治療方法尚無統(tǒng)一定論，需根據(jù)疾病的受累部位、活動度、嚴(yán)重程度、病程、既往藥物治療的療效和不良反應(yīng)、有無腸外表現(xiàn)和并發(fā)癥等來綜合判定。荷蘭2010年炎癥性腸病診療指南提出，兒童CD誘導(dǎo)緩解階段，首選營養(yǎng)治療 HYPERLINK javascript:void(0) t _blank 39。因此，誘導(dǎo)緩解階段對于愿意接受飲食限制和能夠配合

25、飲食療法的患兒來說，首選EEN治療。在藥物選擇上，目前更傾向生物制劑替代常規(guī)治療，經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)仍可選擇皮質(zhì)類固醇，誘導(dǎo)緩解后應(yīng)緩慢減量直至免疫抑制劑起效后方可停藥。維持緩解階段的治療應(yīng)視誘導(dǎo)緩解階段的治療方案而定，可以延續(xù)誘導(dǎo)緩解階段的有效治療繼續(xù)采用EN、生物制劑和(或)免疫抑制劑維持。值得一提的是，營養(yǎng)支持及心理治療需貫穿整個CD治療的始終，兒童CD的控制并非某單一療法，而是聯(lián)合治療共同作用的結(jié)果，因此，最終方案的選擇和調(diào)整仍需個體化。參考文獻 1Berni CananiR, TerrinG, Borrelli, et al. Short-and long-term therapeuti

26、c efficacy of nutrition theray and corticosteroids in paediatric Crohns disease J. Dig Liver Dis, 2006, 38: 381387.2CaprilliR, GassullMA, EscherJC, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohns disease:special situation J. Gut, 2006, 55 (Suppl 1):i36i58.3OtleyA,

27、SteinhartAH. Budesonide for induction of remission in Crohns disease J/OL. Cochrane Database Syst Rev, 2005: CD000296. (2005-10-19)2013-08-01. /doi/10.1002/14651858.CD000296.pub2/full.4LevineA, KoriM, DinariG, et al. Comparison of two dosing methods for induction of response and remission with oral

28、budesonide in activepediatric Crohns disease:a randomized placebo-controlled trial J. Inflamm Bowel Dis, 2009, 15: 10551061.5PrefontaineE, SutherlandLR, MacdonaldJK, et al. Azathioprine or 6-mercaptoputine for maintance of remission in Crohns disease J/OL. Cochrane Database Syst Rev, 2009: CD000067.

29、 (2009-01-21)2013-08-01. /doi/10.1002/14651858.CD000067.pub2/full.6PrefontaineE, MacdonaldJK, SutherlandLR. Azathioprine or 6-mercaptoputine for induction of remission in Crohns disease J/OL. Cochrane Database Syst Rev, 2010: CD000545. (2010-06-16)2013-08-01. /doi/10.1002/14651858.CD000545.pub3/full

30、.7MarkowitzJ, GrancherK, KohnN, et al. A multicenter trial of 6-mercaptoputine and prednisone in children with newly diagnosed Crohns disease J. Gastroenterology, 2000, 119: 895902.8RielloL, TalbotecC, GarnierLH, et al. Tolerance and efficacy of azathioprine in pediatric Crohns disease J. Inflamm Bo

31、wel Dis, 2011, 17: 21382143.9黃瑛. 兒童炎癥性腸病的治療現(xiàn)狀與展望J. 中華兒科雜志, 2011, 49: 270272.10ParashetteKR, MakamRC, CuffariC. Infliximab therapy in pediatric Crohns disease:a reviewJ. Clin Exp Gastroenterol, 2010, 3: 5763.11LionettiP, BronziniF, SalvestriniC, et al. Response to infliximab is related to disease dur

32、ation in paediatric crohns disease J. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 18: 425431.12BorrelliO, BasciettoC, ViolaF, et al. Infliximab heals intestinal inflammatory lesions and restores growth in children with crohns disease J. Dig Liver Dis, 2004, 36: 342347.13de RidderL, BenningaMA, TaminiauJA, et al.

33、Infliximab use in children and adolescents with inflammatory bowel disease J. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2007, 45: 34.14HyamsJ, CrandallW, KugathasanS, et al. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohns disease in children J. Gastroenterology, 2007,

34、 132: 863873.15HyamJS, LererT, GriffithsA, et al. Long-term outcome of maintenance infliximab therapy in children with Crohns disease J. Inflamm Bowel Dis, 2009, 15: 816822.16BaldassanoR, BraeggerCP, EscherJC, et al. Infliximab(REMICADE) therapy in the treatment of pediatric Crohns diseaseJ. Am J Ga

35、stroenterol, 2003, 98: 833838.17LamireauT, CezardJP, DabadieA, et al. Efficacy and tolerance of infliximab in children and adoescents with crohns disease J. Inflamm Bowel Dis, 2004, 10: 745750.18WantyC, StephenneX, SokalE, et al. Long-term outcome of infliximab therapy in pediatric Crohn disease J.

36、Arch Pediatr, 2011, 18: 863869.19CrombeV, SalleronJ, SavoyeG, et al. Long-term outcome of treatment with infliximab in pediatric-onset Crohns disease:a population-based study J. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17: 21442152.20DaW, ZhuJ, WangL, et al. Adalimumab for crohns disease after infliximab treatment

37、failure:a systematic reviewJ. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2013, 25: 885891.21HyamsJS, GriffithsA, MarkowitzJ, et al. Safety and efficacy of adalimumab for moderate to severe crohns disease in childrenJ. Gastroenterology, 2012, 143: 365374.22MosliMH, FeaganBG. Vedolizumab for Crohns diseaseJ. Expert

38、 Opin Biol Ther, 2013, 13: 455463.23王靂, 白愛群. 炎癥性腸病的生物治療J. 世界華人消化雜志, 2010, 18: 107112.24FelipezLM, GokhaleR, TierneyMP, et al. Thalidomide use and outcomes in pediatric patients with Crohn disease refractory to infliximab and adalimumab J. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012, 54: 2833.25BanerjeeK, Cam

39、acho-HubnerC, BabinskaK, et al. Anti-inflammatory and growth-stimulating effects precede nutritional restitution during enteral feeding in Crohns diseases J. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004, 38: 270275.26BuchananE, GauntW, CardiganT, et al. The use of exclusive enteral nutrition for induction of

40、remission in children with Crohns disease demonstrates that disease phenotype dose not influence clinical remission J. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 30: 501507.27WerkstetterKJ, SchatzSB, AlbererM, et al. Influence of exclusive enteral nutrition therapy on bone dendity and geometry in newly diagnosed

41、 pediatric Crohns disease patients J. Ann Nutr Metab, 2013, 63: 1016.28CameronFL, GerasimidisK, PapangelouA, et al. Clinical progress in the two years following a course of exclusive enteral nutrition in 109 paediatric patients with Crohns diseaseJ. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37: 622629.29Heuschk

42、elR. Enteral nutrition should be used to induce remission in childhood Crohns disease J. Dig Dis, 2009, 27: 297305.30GuptaK, NobleA, KachelriesKE, et al. A novel enteral nutrition protocol for the treatment of pediatric Crohns disease J. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19: 13741378.31WilschanskiM, ShermanP, PencharzP, et al. Supplementary enteral nutrition maintains remission in pediatric Crohns disea