治療性研究的設計與評價課件

1、治療性研究的設計與評價陳衛(wèi)中治療性研究重要性醫(yī)學從經(jīng)驗型走向科學型新藥物、新療法的出現(xiàn)臨床治療決策、治療方案的選擇用途新藥物、新療法的臨床療效、不良反應等相關評價澄清治療過程中的爭議性問題大量皮質(zhì)激素能否預防休克的發(fā)生臨床治療方案決策病因研究通過治療驗證病因佝僂病患兒是VitD缺乏，用VitD治療有效，就證明VitD缺乏是“佝僂病”的病因治療性研究的特點以人為對象，而且是病人需要設立對照人為干預措施設計原則隨機對照 特殊情況下可無對照均衡重復常用的研究方法觀察性研究非同期對照研究非隨機對照研究隨機對照研究觀察性研究即一組某種病的病人或人群，給予某種特定的治療或預防措施使患者獲得痊愈、好轉(zhuǎn)、無效

2、、死亡、后遺癥等不同的結(jié)局或觀察預防的效果6名女工其它霍桑工廠改變照明、工資、休息時間、午餐、環(huán)境等因素 生產(chǎn)效率持續(xù)升高歷時九年的試驗和研究，學者們終于意識到了人不僅僅受到外在因素的刺激，更有自身主觀上的激勵，從而誕生了管理行為理論，開始把人當作“人”而不是機器的附屬物來看待了1924年11月，美國國家研究委員會組織了以哈佛大學心理專家梅奧為首的研究小組進駐西屋(威斯汀豪斯)電氣公司的霍桑工廠，初衷是試圖通過改善工作條件與環(huán)境等外在因素，找到提高勞動生產(chǎn)率的途徑。 霍桑效應告訴我們：從旁人的角度，善意的謊言和夸獎可以造就一個人；從自我的角度，你認為自己是什么樣的人，你就能成為什么樣的人在獅群

3、中，如果你是斑馬，至少也要假裝成一只獅子，才不會被吃掉非同期對照研究歷史對照，以以往的研究或數(shù)據(jù)為對照進行研究不能排除內(nèi)外環(huán)境改變的影響，如疾病的嚴重程度，人們的社會經(jīng)濟水平疾病的診斷水平，以及與健康相關的一些措施變化Pocock曾提到在同一研究中心的兩項研究，他們選用了類似的病人，使用了同樣的治療方案。但兩組的病死率彼此相差從-46%到+24%數(shù)據(jù)的真實準確性不能保證隨機對照研究采用隨機對照的原則把研究對象分到試驗組和對照組然后分別接受相應的試驗措施，在一致的條件及環(huán)境里同步地進行研究和觀察試驗救應，并用客觀的效應標準，對試驗結(jié)果進行科學的衡量和評價的試驗設計試驗設計方法隨機對照研究用于醫(yī)學

4、研究已有50多年的歷史至今已被公認為研究和評價治療性試驗的金標準方法在中國臨床科研中的應用起步較晚1985年只占5.6% l995年有所提高，但也只有11.3%近年明顯提高其它設計方法半隨機對照試驗自身前后對照試驗交叉試驗續(xù)貫試驗新藥臨床試驗方案設計 新藥臨床試驗方案設計要求 遵守有關的法規(guī)體系 臨床試驗應遵守有關法規(guī)和指南，如藥品管理法、藥品注冊管理辦法、新藥審批辦法、藥品臨床試驗管理辦法(附3)等。以人為對象的研究必須符合赫爾辛基宣言(附4)和國際醫(yī)學科學組織委員會頒布的人體生物醫(yī)學研究國際道德指南的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害 新藥臨床試驗方案設計

5、要求統(tǒng)計學原則試驗方案依據(jù)“重復、對照、隨機、均衡”的原則制定 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容 新藥的定義“新藥，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品” 中華人民共和國藥品管理法實施條例 “新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理” 新藥審批辦法 藥品注冊管理辦法 化學藥品第一類：首創(chuàng)的原料藥及其制劑。 通過合成或半合成的方法制成的原料藥及其制劑。天然物質(zhì)中提取的或通過發(fā)酵提取的有效單體及其制劑。國外已有藥用研究報道，尚未獲一國藥品管理當局批準上市的化合物。 第二類： 已在國外獲準生產(chǎn)上市，但未載入藥典，我國也未進口的藥品。用拆分、合成的方

6、法首次制得的某一已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑。國外尚未上市的由口服、外用或其他途徑改變?yōu)樽⑸渫緩浇o藥者，或由局部用藥改為全身給藥者（如口服、吸入等制劑）。 第四類： 國外藥典收載的原料藥及其制劑。我國已進口的原料藥和/或制劑（已有進口原料藥制成的制劑，如國內(nèi)研制其原料及制劑，亦在此列）。用拆分或合成方法制得的某一已知藥物中國外已獲準上市的光學異構(gòu)體及其制劑。改變已知鹽類藥物的酸根、堿基（或金屬元素）制成的原料藥及其制劑。此種改變應不改變其藥理作用，僅改變其理化性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性等），以適應貯存、制劑制造或臨床用藥的需要。 國外已上市的復方制劑及改變劑型的藥品。 用進口原料藥制成的制劑。改

7、變劑型的藥品。 改變給藥途徑的藥品（不包括第二類新藥之3）。 第五類：已上市藥品增加新的適應癥者。需延長用藥周期和/或增加劑量者。未改變或減少用藥周期和/或降低劑量者。國外已獲準此適應癥者。新藥的臨床前研究 包括制備工藝（中藥制劑包括原藥材的來源、加工及炮制）、理化性質(zhì)、純度、檢驗方法、處方篩選、劑型、穩(wěn)定性、質(zhì)量標準、藥理、毒理、動物藥代動力學等研究新發(fā)現(xiàn)中藥材還應包括來源、生態(tài)環(huán)境、栽培（養(yǎng)殖）技術、采收處理、加工炮制等研究 新藥臨床I期 為初步的臨床藥理學及人體安全性評價，是在大量實驗室研究、試管實驗與動物實驗基礎上，將新療法開始用于人類的試驗了解劑量反應與毒性，進行初步的安全性評價研究

8、人體對新藥的耐受性及藥代動力學，以提供初步的給藥方案人體藥理學評價耐受性藥物動力學/藥效學的定義和描述藥物代謝和藥物相互作用評價藥物活性單劑量、多劑量的耐受性研究單劑量、多劑量的藥物動力學和/或藥效學研究藥物相互作用研究 受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對象一般受試例數(shù)為20至30例新藥臨床II期 主要對新藥的有效性、安全性進行初步評價，確定給藥劑量采用嚴格的隨機雙盲平行對照試驗應該與標準療法進行比較，也可以使用安慰劑我國現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定，試驗組和對照組的例數(shù)都不得低于100例期探索治療作用研究對目標適應證的作用；為后續(xù)研究估計給藥方案；為療效確證研究(III期研究)的設計

9、、終點、方法學提供依據(jù)使用替代或藥理學終點或臨床措施，在小范圍的精選患者中進行相對短期的最早期試驗劑量-效應探索研究 新藥臨床III期 為擴大的多中心隨機對照臨床試驗，旨在進一步驗證和評價藥品的有效性和安全性。試驗組例數(shù)一般不低于300例，對照組與治療組的比例不低于1:3據(jù)本期試驗的目的調(diào)整選擇受試者的標準，適當擴大特殊受試人群，進一步考察不同對象所需劑量及其依從性確證治療作用說明/確定療效建立安全性資料為利益/風險關系評價提供足夠依據(jù)以支持注冊確立劑量-效應關系新藥臨床IV期 是在新藥上市后的實際應用過程中加強監(jiān)測，在更廣泛、更長期的實際應用中繼續(xù)考察療效及不良反應可采用多形式的臨床應用和研

10、究。期臨床試驗一般可不設對照組，但應在多家醫(yī)院進行觀察例數(shù)通常不少于2000例本期試驗應注意考察不良反應、禁忌癥、長期療效和使用時的注意事項，以便及時發(fā)現(xiàn)可能有的遠期副作用，并評估遠期療效。此外，還應進一步考察對患者的經(jīng)濟與生活質(zhì)量的影響 期臨床應用改進對藥物在一般患者、特殊患者和/或環(huán)境的利益/風險關系的認識確定較少見的不良反應改進劑量推薦死亡率/發(fā)病率結(jié)果的研究比較療效研究其他治療終點的研究大規(guī)模試驗藥物經(jīng)濟學研究 注意事項研究對象的選擇確診病人明確的納入、排除、剔除標準代表性多中心規(guī)定納入、排除、剔除標準納入標準(inclusion criteria)排除標準(exclusion cri

11、teria)剔除標準 實際上是排除標準的完善與補充 應明文書面規(guī)定，并讓執(zhí)行者周知，以嚴格執(zhí)行隨機化分組隨機數(shù)字表的使用電腦隨機確立處理因素(treatment / study factor) 根據(jù)研究目確定的欲觀察或欲施加的，并能作用于受試對象引起直接或間接效應的因素。確立處理因素應注意的問題分清處理因素和非處理因素處理因素應當標準化處理因素和非處理因素處理因素：主要因素，是根據(jù)研究目的確定的主要的、帶有關鍵性的因素，真正要實現(xiàn)研究目的因素非處理因素：混雜因素(confounding factor/ confounder)，干擾處理與相應結(jié)果關系的測定 盡量排除非處理因素的影響，真正顯示處理

12、因素的作用處理因素和非處理因素研究某藥治療慢性胃炎的效果處理因素：藥物(用，不用安慰劑或標準藥)非處理因素：飲食、其它輔助治療等兩種藥物治療高血壓病人的降壓效果處理因素：降壓藥(甲、乙)非處理因素：年齡、性別等處理因素應當標準化處理因素在整個科研過程中始終保持不變 如藥物的質(zhì)量、成分、出廠批號、手術和操作的熟練程度從始到終保持不變處理因素中的問題粘染干擾明確觀察指標觀察指標是處理效應的載體，處理效應通過指標的變化體現(xiàn)出來處理效應(treatment effect) 處理因素作用于受試對象的反應(response)和結(jié)果(outcome)減肥：效應是體重下降，指標是測量體重指標的選擇客觀性、可靠性、靈敏、特異性、相關性和可操作性 盲法 優(yōu)點在于能夠避免受試對象和/或研究者的心理或精神因素影響，使指標的評價，尤其是對一些主觀指標的測量更為客觀單盲 僅受試者不知道所接受何種療法或處理雙盲 療效的觀察者和受試者均不知道所接受何種療法或處理雙盲雙模擬(double blind and double dummy )盲法編盲與盲底保存揭盲和緊急破盲醫(yī)德問題有益無害知情同意、尊重人格 公平公正設立倫理委員會知情同意(知情同意書)依從和失訪依從(compliance) 受試者對于干預措施及試驗過程的服從和執(zhí)行程度失訪(lost to follow-up)受試者由于各種原因中途退出試驗 2