C三腎小球病培訓(xùn)課件

1、C三腎小球病C三腎小球病C3腎小球病是最近幾年認識的一類腎小球疾病，依據(jù)免疫病理特征加以命名，突出表現(xiàn)為腎組織補體C3沉積和電鏡下電子致密物沉積。這類疾病主要由補體旁路途徑激活、沉積及降解異常導(dǎo)致，并與補體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白自身抗體的形成和基因缺陷相關(guān)。根據(jù)電鏡下超微結(jié)構(gòu)分為致密物沉積?。―ense deposit disease,DDD）和C3腎小球腎炎（C3 glomerulopathy,C3 GN）兩個亞型。2C三腎小球病C3腎小球病是最近幾年認識的一類腎小球疾病，依據(jù)免疫病理特征1974年Verroust 等最先描述一組患者腎臟免疫病理只有C3沉積，免疫球蛋白和其他補體成分陰性；DDD最

2、初被歸類到MPGN II型2007年C3GN首次描述；2010年將這組疾病統(tǒng)一命名為C3腎小球??；2013年年底英國Pickering等制定了C3腎小球病的專家共識。3C三腎小球病1974年Verroust 等最先描述一組患者腎臟免疫病理只發(fā)病機制 正常補體旁路途經(jīng)處于低度活化平衡狀態(tài)，體內(nèi)存在極為復(fù)雜和嚴密的調(diào)節(jié)機制，其活化由10余中蛋白調(diào)控，以血漿及細胞膜表面兩種形式存在，前者主要由CFH、CFI、P因子等，后者主要由MCP和CD35等，當調(diào)節(jié)蛋白和/或補體成分基因缺陷及自身抗體形成，會破壞該途徑的平衡狀態(tài)，而異?；罨?，大量消耗補體C3，形成膜攻擊復(fù)合物，進而通過多種機制導(dǎo)致一系列免疫病理

3、過程的發(fā)生、發(fā)展。4C三腎小球病發(fā)病機制 正常補體旁路途經(jīng)處于低度活化平衡狀 補體系統(tǒng)（complement system) 是由存在于人和脊椎動物血清及組織液中的一組經(jīng)活化后具有酶樣活性的蛋白質(zhì)，以及其調(diào)節(jié)蛋白和相關(guān)膜蛋白（受體）共同組成的系統(tǒng)。 在機體的免疫系統(tǒng)中擔負抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用, 并參與免疫病理反應(yīng)。5C三腎小球病 補體系統(tǒng)（complement system)5C三 補體系統(tǒng)的激活 - 三條途徑： 經(jīng)典途徑（classical pathway） 旁路途徑（alternative pathway） MBL途徑（MBL pathway） （甘露糖結(jié)合凝集素） 6C三腎小球病6C三腎

4、小球病7C三腎小球病7C三腎小球病Ag-Ab復(fù)合物 C1q C1r活化 C1s 活化8C三腎小球病Ag-Ab復(fù)合物 8C三腎小球病 9C三腎小球病 9C三腎小球病MAC10C三腎小球病MAC10C三腎小球病旁路（替代）激活途徑 不經(jīng)對C1、C4、C2的激活而由C3、B因子參與的激活過程稱為補體激活的旁路（替代）途徑(alternative pathway)，也稱備解素途徑(properdin pathway)。 激活劑：酵母、細菌的多糖成分（LPS）, 凝聚的 IgA、IgE等。 參與成分：B、 D、 P因子、C3、C5C911C三腎小球病旁路（替代）激活途徑 11C三腎小球病12C三腎小球病

5、12C三腎小球病13C三腎小球病13C三腎小球病14C三腎小球病14C三腎小球病15C三腎小球病15C三腎小球病16C三腎小球病16C三腎小球病基因突變CFH 旁路途經(jīng)液相調(diào)節(jié)的重要抑制因子。目前已發(fā)現(xiàn)上百個CHF基因突變。CHFR5腎病為常染色體顯性遺傳，屬于C3腎小球腎炎的一種特殊類型CFI CFB 備解素 MCP C3 等基因突變17C三腎小球病基因突變CFH 旁路途經(jīng)液相調(diào)節(jié)的重要抑制因子。目前抗體C3NeF C3bBb的IgG或IgM抗體 正常時C3轉(zhuǎn)化酶含量極低，滴度升高可使C3bBb半衰期延長近10倍，導(dǎo)致補體旁路持續(xù)激活；CHF抗體、CHI抗體、CFB抗體18C三腎小球病抗體C

6、3NeF C3bBb的IgG或IgM抗體18C三臨床表現(xiàn)： 無特異性，可表現(xiàn)為鏡下血尿、肉眼血尿和/或蛋白尿、腎病綜合征、急進性腎炎、急性腎損傷、高血壓等 腎外表現(xiàn)： 獲得性脂肪代謝障礙、眼底黃斑變性、I型糖尿病等實驗室檢查： 尿紅細胞 尿蛋白 白蛋白 肌酐 補體C3 抗鏈O 19C三腎小球病臨床表現(xiàn)：19C三腎小球病什么情況下要考慮C3腎病不明原因的腎小球腎炎，補體持續(xù)降低、肌酐持續(xù)升高不緩解，要盡早腎穿刺活檢，必要時完善補體相關(guān)檢查、基因篩查20C三腎小球病什么情況下要考慮C3腎病不明原因的腎小球腎炎，補體持續(xù)降低、診斷本質(zhì)：不同臨床表現(xiàn)與組織病理，但發(fā)病機制與補體旁路調(diào)節(jié)異常有關(guān)免疫熒光

7、補體C3沉積為主，C3沉積量至少比其他免疫球蛋白或補體成分高2個級別（含量等級包括0、微量、1+、2+和3+）；光鏡主要表現(xiàn)為腎小球膜增殖、系膜增生、毛細血管內(nèi)皮增值或新月體，極少數(shù)腎小球可能正常。電鏡表現(xiàn)為電子致密物沉積21C三腎小球病診斷21C三腎小球病C三腎小球病培訓(xùn)課件DDD：為電子顯微鏡下腎小球基底膜出現(xiàn)均質(zhì)飄帶狀電子致密物沉積為特征，免疫熒光現(xiàn)實明顯的C3沉積。C3腎炎：電鏡下見內(nèi)皮下和/或系膜區(qū)、基膜內(nèi)電子致密物沉積微分離腎小球質(zhì)譜分析現(xiàn)實DDD和C3腎炎患者腎小球沉積的都為補體相關(guān)蛋白成分，進一步說明補體旁路途徑異常是C3腎病發(fā)病機制的核心。23C三腎小球病DDD：為電子顯微鏡

8、下腎小球基底膜出現(xiàn)均質(zhì)飄帶狀電子致密物沉B 系膜區(qū)沉積物PAS強陽性 （PAS，400）A 腎小球基膜內(nèi)沉積物PAS強陽性（ PAS 400）24C三腎小球病B 系膜區(qū)沉積物PAS強陽性 D PASM染色示系膜區(qū)深染 （PASM，400）C PASM染色示外周袢分層 （PASM，400）25C三腎小球病D PASM染色示系膜區(qū)深染 E 免疫熒光僅C3顆粒沉積于血管袢及腎小管基底膜 （400）F 免疫熒光僅C3顆粒沉積于系膜區(qū)及血管袢 （400）26C三腎小球病E 免疫熒光僅C3顆粒沉積于血管袢及腎小管基底膜 （400）G電鏡示毛細血管袢基膜致密層均為均質(zhì)高電子密度的物質(zhì)替代，部分呈“臘腸狀”改

9、變H 系膜區(qū)、上皮側(cè)少量和內(nèi)皮下較多中高電子密度致密物27C三腎小球病G電鏡示毛細血管袢基膜致密層均為均質(zhì)高電子密度的物質(zhì)替代，部診療C3腎病為罕見病，目前無標準診療流程，僅從臨床表現(xiàn)和腎臟病理去鑒別是片面的，應(yīng)進一步結(jié)合補體旁路途徑調(diào)節(jié)因子的水平和基因篩查情況進行評估。其治療目前無隨機雙盲隊列研究參考，相關(guān)報道以個案為主，因此需進一步研究28C三腎小球病診療C3腎病為罕見病，目前無標準診療流程，僅從臨床表現(xiàn)和腎臟免疫抑制治療有報道激素對MPGN治療有效，但研究為MPGN I型，未區(qū)分是C3GN還是Ig/IC介導(dǎo)腎炎。有研究發(fā)現(xiàn)激素對DDD沒有獲益MMF 一13人小型研究，MMF治療激素抵抗的

10、原發(fā)性MPGN，提示蛋白尿及腎功能改善；另一項51人研究，其中MPGN 15人，70%患者部分或全部緩解，中位治療時間一年；激素+MMF 中位治療時間40月 兒童MPGN I型 9人中有5人提示完全或部分有效，但是其中持續(xù)低C3水平患兒臨床癥狀都沒改善；沒有DDD患者應(yīng)用MMF有效的報道CNIs (環(huán)孢素和他克莫司)MPGN部分有效，DDD無長期獲益報道CD20單抗 C3NeF陽性應(yīng)用，個案報道對MPGN I型 13人中11人部分或全部緩解應(yīng)用利妥昔單抗（其中50%聯(lián)合應(yīng)用激素）；2例DDD患者，C3NEF陽性，應(yīng)用利妥昔沒有改善蛋白尿及腎功能，但是應(yīng)用依庫麗單抗有效29C三腎小球病免疫抑制治

11、療有報道激素對MPGN治療有效，但研究為MPGN 補體靶向治療PE（plasma exchange）個案報道 MPGN I和DDD 21人中17人部分或全部緩解（81%） 兩個同胞 DDD（CFH突變 SCR4） MPGN I（MCP/CD46突變） 輸注新鮮冰凍血漿 3年 維持穩(wěn)定的腎功能。血漿輸注不建議誘導(dǎo)治療依庫麗單抗 13例 C3G 個案報道 小的臨床試驗 10人改善 1人部分反應(yīng) 2人無效（為C3G/DDD 初始治療和移植腎 都有C3NEF和基因突變） SC5B-9升高、短病程 效果較好，但并不是總是有效30C三腎小球病補體靶向治療PE（plasma exchange）個案報道 腎移

12、植DDD 18例中11例復(fù)發(fā)（61%）C3GN 10例中6例復(fù)發(fā)（60%）31C三腎小球病腎移植DDD 18例中11例復(fù)發(fā)（61%）31C三腎小球南京軍總 DDD15例 C3GN 39例 均接受多種免疫抑制劑治療（類固醇激素、MMF、FK-506、CTX、雷公藤等） 中位隨訪時間25.9月 ESRD 5例（9.3%） 2例DDD,3例C3GN32C三腎小球病南京軍總 DDD15例 C3GN 39例 均接受多種免疫33C三腎小球病33C三腎小球病一般治療：控制血壓 ACEI/ARB免疫抑制：C3NEF 自身抗體血漿置換/血漿輸注：基因突變抗補體治療：C3降解產(chǎn)物 C5降解產(chǎn)物 透析：ESRD仍需進一步研究。34C三腎小球病一般治療：控制血壓 ACEI/ARB34C三腎小球病預(yù)后美國梅奧 隊列研究 12例 C3GN 1例發(fā)病后4個月開始透析，2例腎移植（一年內(nèi)復(fù)發(fā)）、