NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治課件

1、NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治劉玉蘭北京大學(xué)人民醫(yī)院消化科NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治1NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治劉玉蘭NSAID相關(guān)性胃NSAIDsNon-steroidal anti-inflammatory drugsNSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治2NSAIDsNon-steroidal anti-inf腫瘤外科血管NSAIDS風(fēng)濕呼吸心內(nèi)目前NSAIDs廣泛用于臨床所涉及的學(xué)科:消化神經(jīng)NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治3腫瘤外科血管NSAIDS風(fēng)濕呼吸心內(nèi)目前NSAIDs廣泛用于讓阿司匹林更廣泛地服務(wù)于大眾美國邁阿密大學(xué) Hennekens教授NSAID相關(guān)性胃

2、腸粘膜損傷的防治4讓阿司匹林美國邁阿密大學(xué) Hennekens教授NSAID相NSAIDs廣泛用于臨床但副作用大大限制了其使用NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治5NSAIDs廣泛用于臨床但副作用大大限制了其使用NSAIFrilling:未使用的重要原因 擔(dān)心其不良反應(yīng)風(fēng) 險(xiǎn)效 益2004ESC抗血小板制劑專家共識NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治6Frilling:未使用的重要原因風(fēng) 險(xiǎn)效 益每5000例接受阿司匹林治療的患者中，會(huì)出現(xiàn)1例嘔血病例但阿司匹林每治療1000例患者，每年就會(huì)阻止19例嚴(yán)重血管事件的發(fā)生2004ESC抗血小板制劑專家共識弊利NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治7每50

3、00例接受阿司匹林治療的患者中，但阿司匹林每治療100 主要副作用糜爛性食道炎糜爛性胃炎:半數(shù)內(nèi)鏡下 消化性潰瘍:10-25% 上消化道出血:1-2%下消化道損傷及出血NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治8 主要副作用糜爛性食道炎糜爛性胃炎:半數(shù)內(nèi)鏡下NSAID users are at risk of reflux esophagitisReflux esophagitis LA Grades AD.Photos reproduced with permission from Professor G TytgatAvidan et al 2001Reflux esophagitis: the

4、presence of definite mucosal breaks or metaplasia of the esophagus, visible under endoscopy.Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.ABCDNSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治9NSAID users are at risk of refNSAID-associated peptic ulcerationThe majo

5、rity of patients develop some gastric erosions after each doseof a non-selective NSAID.Approximately 1530%of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent.COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAID

6、s, but patients with risk factors or those who also use low-dose aspirin remain at risk.Photo reproduced from the Interactive Atlas of GastroenterologyHawkey & Skelly 2002; Laine 1996; Silverstein et al 2000NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治10NSAID-associated peptic ulcera致 病 機(jī) 制NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治11致 病 機(jī) 制NSAID相關(guān)性胃腸粘

7、膜損傷的防治11NSAID對胃粘膜的損傷機(jī)制局部作用:滲透到粘膜上皮細(xì)胞內(nèi) 系統(tǒng)作用:花生四烯酸前列腺素COX生理病理炎癥12阿斯匹林NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治12NSAID對胃粘膜的損傷機(jī)制局部作用:滲透到粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)NSAIDs胃粘膜損傷臨床特點(diǎn)內(nèi)鏡下胃粘膜損傷程度與臨床癥狀相關(guān)性差無癥狀或無痛 1536%以并發(fā)癥起病 58%一項(xiàng)低劑量Aspirin無消化道癥狀志愿者內(nèi)鏡結(jié)果發(fā)現(xiàn)糜爛或潰瘍病變占48%PU以胃潰瘍?yōu)槎?潛在的致命性出血性潰瘍NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治13NSAIDs胃粘膜損傷臨床特點(diǎn)NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷NSAIDs導(dǎo)致胃粘膜損傷高危因素高危因素危險(xiǎn)

8、增加(倍數(shù))年齡65歲2.53.5高劑量/多種NSAID（NSAID+Aspirin）24同用抗凝藥（warfarin）3同用激素2潰瘍病史/近期出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥10服用NSAID者增加46倍胃腸道損傷的風(fēng)險(xiǎn)Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治14NSAIDs導(dǎo)致胃粘膜損傷高危因素高危因素危險(xiǎn)增加(倍數(shù))年NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)用藥時(shí)間好發(fā)階段：治療最初的3個(gè)月1月內(nèi)危險(xiǎn)指數(shù)9.8 ，且劑量依賴性1月危險(xiǎn)指數(shù)2.8長期使用 發(fā)生率增加NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治15NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)用藥

9、時(shí)間NSAID相關(guān)性胃腸粘膜NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)2，劑型胃腸外給藥（肌注，肛栓劑）腸溶Aspirin片劑劑型并不能改變其胃粘膜損害危險(xiǎn)NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治16NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)2，劑型劑型并不能改變其胃粘膜損爭議!劑量增加是否加重不良反應(yīng)？NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治17爭議!劑量增加是否加重不良反應(yīng)NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)3，劑量劑量與危險(xiǎn)指數(shù)正相關(guān)高劑量倍常規(guī)劑量，風(fēng)險(xiǎn)增加低劑量Aspirin也可發(fā)生NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治18NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)3，劑量NSAID相關(guān)性胃腸粘膜低劑量Aspirin的安全性？觀察

10、903例心血管疾病長期服用Aspirin患者低劑量 75225mg/d平均隨訪45月上消化道出血住院41例(4.5%)危險(xiǎn)因素有PU或UGI出血史(RR 3.1)Aspirin劑量100mg/d (RR 1.8)安全因素同時(shí)服用抑酸藥(RR 0.22)同時(shí)服用硝酸鹽類藥物(RR 0.73)Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治19低劑量Aspirin的安全性？Serrano P, et aWeil et al 1995Aspirin, alone or with another NSA

11、ID, increases the risk of upper GI complicationsRelative risk Aspirin,75 mgonce dailyAspirin,150 mgonce dailyAspirin,300 mgonce dailyNSAIDsAspirin + otherNSAIDs012345678NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治20Weil et al 1995Aspirin, alone NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)NSAID藥物種類非選擇性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有選擇性美洛西康、尼美舒利高選擇性 COX-2抑制劑昔布類NSAID相關(guān)性胃腸粘

12、膜損傷的防治21NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)NSAID藥物種類NSAID相關(guān)非選擇性NSAIDs發(fā)生GI損傷風(fēng)險(xiǎn)藥物相對風(fēng)險(xiǎn)（RR） 吲哚美辛2.25萘普生1.83 雙氯芬酸1.73 吡羅西康1.66布洛芬1.43 美洛西康 1.24Ann Rheum Dis 2004；637：59NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治22非選擇性NSAIDs發(fā)生GI損傷風(fēng)險(xiǎn)藥物相對風(fēng)險(xiǎn)（RR） COX-2抑制劑隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)薈萃分析GI風(fēng)險(xiǎn)低于傳統(tǒng)的NSAID特別是嚴(yán)重的致死性的GI并發(fā)癥危險(xiǎn)性明顯減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加（羅非昔布，塞來昔布）心肌梗塞、血管栓塞潛在預(yù)防結(jié)腸腺瘤發(fā)展NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防

13、治23COX-2抑制劑隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)薈萃分析NSAID相關(guān)性胃腸COX-2抑制劑 2006年9月美國FDA公告指出: NSAIDs基本上都有潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)羅非昔布（萬洛）撤出市場-心血管風(fēng)險(xiǎn)FDA要求藥物說明書注明塞來昔布（西樂葆）心血管、胃腸道危險(xiǎn)，加上警告黑框要求所有非甾體抗炎類處方藥的制造商修改說明書，加上同樣的黑框警告NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治24COX-2抑制劑 2006年9月美國FDA公告指出: NSALaine et al gastrol2004,127(2)Risk of peptic ulceration is similar between non

14、-selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirinplacebon=410aspirinn=406rofecoxib + aspirinn=399ibuprofenn=400Cumulative incidence of ulcers (%)* p0.001 versusplacebo + aspirin024681012141618*NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治25Laine et al gastrol2004,127(2)COX1 - - COX2 COX1缺陷小鼠無胃粘膜損害給予非選擇性NS

15、AID產(chǎn)生粘膜損害研究;正常人胃腸粘膜有COX2mRNA表達(dá)COX2缺陷小鼠可誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎選擇性COX2抑制劑可加重界限不清國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科分冊2002,243,1120NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治26COX1 - - NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)Hp與NSAID相互獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，兩因素共存顯著增加消化性潰瘍出血的危險(xiǎn)性（6.13倍）根除Hp期望預(yù)防消化性潰瘍復(fù)發(fā)根除Hp對長期服用NSAID者有益處，但不足以預(yù)防其相關(guān)潰瘍病復(fù)發(fā)Maastricht -2005共識NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治27NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)Hp與NSAIDMaastricHP陽性有用藥史HP陽性無用藥

16、史HP陰性有用藥史HP陰性無用藥史PU的發(fā)生率各50Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S根據(jù)HP感染及NSAID用藥NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治28HP陽性有用藥史HP陽性無用藥史HP陰性有用藥史HP陰性無用Huang et al 2002H. pylori infection and NSAID use synergistically increase the risk of peptic ulcer diseasePatients with peptic ulcer (%)NSAID userscontrols100804020060H. p

17、ylori-positiven=180H. pylori-negativen=205H. pylori-positiven=127H. pylori-negativen=149NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治29Huang et al 2002H. pylori infe怎樣預(yù)防副作用？?患者一定要用嗎？心內(nèi)醫(yī)生消化醫(yī)生NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治30怎樣預(yù)防副作用？?心內(nèi)醫(yī)生消化醫(yī)生NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損預(yù)防NSAIDs的副作用NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治31預(yù)防NSAIDs的副作用NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治3攻擊因子 胃酸/胃蛋白酶 幽門螺桿菌感染 NSAID 吸

18、煙 防御因子 粘液-碳酸氫鹽屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮細(xì)胞新生攻擊因子增強(qiáng)防御因子減弱攻擊因子增強(qiáng) + 防御因子減弱NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治32攻擊因子 防御因子攻擊因子增強(qiáng)防御因子減弱攻擊因子 格 言 無酸便無潰瘍。 無酸，無Hp, 便無潰瘍。 NSAID潰瘍 消化性潰瘍病因認(rèn)識的演變NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治33 格 言消化性潰胃酸在NSAID引起的損傷起主要作用因此控酸是治療和防止NSAID相關(guān)的胃腸道副反應(yīng)的關(guān)鍵有效的酸控制對非甾體類抗炎藥相關(guān)的副作用的控制至關(guān)重要NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治34胃酸在NSAID引起的損傷起主要作用有效的酸控制對非

19、甾體類抗1，胃粘膜保護(hù)劑:米索前列醇2，抑酸劑:PPI及H2R拮抗劑3，根除HP4，COX2抑制劑替代NSAIDsNSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治351，胃粘膜保護(hù)劑:米索前列醇2，抑酸劑:PPI及H2R拮抗常用抑酸藥 H2-受體拮抗劑：H2RA（ Histamine-2 Receptor Antagonists) 西米替丁、雷尼替丁 法莫替丁、尼扎替丁質(zhì)子泵抑制劑： PPI（Proton Pump Inhibitors） 奧美拉唑、蘭嗦拉唑 愛索鎂拉唑 泮妥拉 唑、拉貝拉唑NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治36常用抑酸藥 H2-受體拮抗劑：H2RANSAID相關(guān)性胃腸循證醫(yī)學(xué)結(jié)果112個(gè)臨

20、床隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果薈萃分析藥物相對風(fēng)險(xiǎn)95%CI PPI0.090.020.47Misoprostal0.380.020.65COX-2抑制劑0.490.380.65循證醫(yī)學(xué)不支持H2RAArch Intern Med 2005；165：189.NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治37循證醫(yī)學(xué)結(jié)果112個(gè)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果薈萃分析藥物相傳統(tǒng)NSAIDs 和COX-2抑制劑比較？傳統(tǒng)NSAIDs抗炎鎮(zhèn)痛效果好經(jīng)濟(jì)NSAIDs相關(guān)性GI病風(fēng)險(xiǎn)增加心血管事件也有？NSAIDs 對心血管有保護(hù)作用？ Aspirin?選擇性COX-2抑制劑存在相關(guān)性GI風(fēng)險(xiǎn)下降抗炎鎮(zhèn)痛效果不如傳統(tǒng)NSAIDs心血管事件

21、風(fēng)險(xiǎn)增加價(jià)格昂貴，用在高危組NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治38傳統(tǒng)NSAIDs 和COX-2抑制劑比較？傳統(tǒng)NSAIDs選1,立即停用NSAID，常規(guī)劑量及療程PPi2,情況不允許可換用特異性COX2抑制劑3,不能停用NSAID，常規(guī)選用PPi（H2R效果差）4,同時(shí)檢測HP，并根除5,潰瘍愈合后,如不能停用NSAID，常規(guī)選用PPi或米索前列醇NSAID潰瘍的預(yù)防NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治391,立即停用NSAID，常規(guī)劑量及療程PPi2,情況不允許可長期NSAID 爭議 PPI預(yù)防長期用NSAID的潰瘍高危人群；既往潰瘍病史、 同時(shí)用抗凝藥或激素 高齡或嚴(yán)重伴隨病常規(guī)選用PPi

22、或米索前列醇，其他藥物效果差，不推薦使用。已明確的:Seager & Hawkey 2001 NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治40長期NSAID 爭議 PPI預(yù)防長期用NSAID的潰瘍1,非選擇性:COX1， COX2 抑制作用2,COX2選擇性抑制劑: 吡洛昔康等，但并未減低出血3,COX2特異性抑制劑: Celecoxib, Rorecoxib阿司匹林對心腦血管的預(yù)防作用 主要為COX1 的抑制，不能被更安全的COX2選擇性抑制劑替代NSAIDSNSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治411,非選擇性:COX1， COX2 抑制作用NSAIDSNS ACCF AHA ACG聯(lián)合專家共識 200

23、8年10月NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治42 ACCF AHA ACG聯(lián)合專家共識 2008對于長期使用阿司匹林預(yù)防心血管事件的患者，所有其他NSAID(包括COX2阻斷劑)都增加消化道潰瘍和出血風(fēng)險(xiǎn)；長期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件風(fēng)險(xiǎn)，一般應(yīng)限制在81mg/日以下；消化道出血高?；颊邞?yīng)使用PPI，有潰瘍病史者應(yīng)接受檢查評估，在開始抗血小板治療前進(jìn)行抗Hp治療；NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治43對于長期使用阿司匹林預(yù)防心血管事件的患者，所有其他NSAID以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，且療效不如阿司匹林聯(lián)合PPI；不論是預(yù)防還是治療阿司匹林等NSAID所致消化道

24、損傷，均首選PPI（蘭索拉唑和奧美拉唑），PPI優(yōu)于米索前列醇、硫糖鋁或H2受體拮抗劑；心血管醫(yī)生、消化科醫(yī)生及社區(qū)醫(yī)生應(yīng)當(dāng)緊密合作，對于需要抗血小板治療的患者，評價(jià)其缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)。NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治44以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，且療效不如阿NSAIDs致下消化道粘膜損傷心內(nèi)醫(yī)生重視不夠！消化醫(yī)生重視不夠！NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治45NSAIDs致下消化道粘膜損傷NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷NSAID 常常可以導(dǎo)致下消化道的潰瘍、狹窄、結(jié)腸炎和加重炎癥性腸病。主要是由小腸鏡和大腸鏡的檢查發(fā)現(xiàn)。常發(fā)生于右側(cè)大腸NSAID 對大腸有利有弊，它可以降

25、低腸癌的發(fā)生率，促進(jìn)結(jié)腸息肉萎縮如果停用藥物可以使?jié)冃迯?fù)。NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治46NSAID 常?？梢詫?dǎo)致下消化道的潰瘍、狹窄、結(jié)腸炎和加重炎41例膠囊內(nèi)鏡研究，21例NSAID使用者小腸潰瘍71；對照組10在一項(xiàng)調(diào)查研究中，15例長期服用NSAID有47患有小腸潰瘍。在一項(xiàng)大于700例的研究中，有8.4的患者存在小腸潰瘍（對照組0.6 p0.01）長期用藥易發(fā)生Tseng CC, Medical clinicsof North America, 2000; 84(5):1330-1341.Graham DY.J Gastrol hepatol 2005,3,55-9NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治4741例膠囊內(nèi)鏡研究，21例NSAID使用者小腸潰瘍71；對其機(jī)制不明：但是前列腺素的抑制將不是主要原因。藥物在局部粘膜所導(dǎo)致的通透性的改變推測為主要致病機(jī)制。出血的機(jī)制主要還是緣于抗凝機(jī)制通過抑制環(huán)氧化酶影響血小板的凝血機(jī)制。David Bjorkman。J Med. 1998;105(5A):17S21S. Euro JGas