健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用培訓課件

1、健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用乳腺癌的內科治療 方式包括：目的包括：早期病人的根治性治療 復發(fā)病人的解救性治療 晚期病人的姑息性治療2健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用乳腺癌的內科治療 方式包括：2健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的轉移性乳腺癌的治療路徑轉移性乳腺癌 ER/PR陰性 內分泌治療失敗 有癥狀內臟轉移 ER/PR陽性 僅限于皮膚、軟組織、淋巴結、骨轉移 無癥狀內臟轉移多線內分泌治療直至疾病進展轉移性乳腺癌的一線化療二線及以上方案解救化療最佳支持治療Her-2（+）患者化療合用曲妥珠單抗繼續(xù)二線內分泌治療緩慢進展型快速進展型3健擇在復發(fā)轉

2、移性乳腺癌治療中的臨床作用轉移性乳腺癌的治療路徑轉移性乳腺癌 ER/PR陰性 ER健擇治療晚期乳腺癌的適應證2004年（二線治療），美國FDA批準健擇+紫杉醇治療既往蒽環(huán)類藥物治療失敗的復發(fā)或轉移性乳腺癌2010年（一線治療），中國SFDA批準健擇+紫杉醇治療經蒽環(huán)類藥物輔助/新輔助治療后無法切除的、局部復發(fā)或轉移性乳腺癌4健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇治療晚期乳腺癌的適應證2004年（二線治療），美國FD美國NCCN乳腺癌臨床實踐指南（2011年，中國版）蒽環(huán)類輔助治療失敗后的選擇(一線)：XT：卡培他濱+多西他賽GT：健擇+紫杉醇紫杉類治療失敗后的選擇(二線)：卡培他濱（Cap

3、ecitabine，Xeloda）長春瑞濱（Vinorelbine，Navelbine）吉西他濱（Gemcitabine，健擇 Gemzar） 鉑類 （Cisplatin, Carboplatin）5健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用美國NCCN乳腺癌臨床實踐指南（2011年，中國版）蒽環(huán)類美國NCCN乳腺癌臨床實踐指南（V.2. 2012）： 復發(fā)或轉移性乳腺癌推薦的化療藥物和方案6健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用美國NCCN乳腺癌臨床實踐指南（V.2. 2012）：6健擇健擇單藥的療效6 個II期臨床研究，共183個可評價患者。健擇:800 1250 mg/m2 ，Day 1,

4、8, 15 ，q28一線治療: 部分患者接受過輔助化療二線治療：患者既往過接受蒽環(huán)類治療三線治療: 患者既往接受過蒽環(huán)類及紫杉類治療1st line1,22nd line3,43rd line4-6ORR (%)14-3722-290-20中位TTP (m)*4-552-5中位OS (m)15-2113-198-111. Possinger et al. Anticancer Drugs 1999;10(2):155-62. 2. Blackstein et al. Oncology 2002;62(1):2-8. 3. Spielmann et al. Oncology 2001;60(4)

5、:303-7. 4. Brodowicz et al. Breast 2000;9(6):338-42. 5. Smorenburg et al. Breast Cancer Res Treat 2001;66(1):83-7. 6. Rha et al. Breast Cancer Res Treat 2005;90(3):215-21.* TTP = TtPD or PFS7健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇單藥的療效6 個II期臨床研究，共183個可評價患者。健擇與紫杉類的聯(lián)合應用健擇與鉑類的聯(lián)合應用8健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇與紫杉類的聯(lián)合應用健擇與鉑類的聯(lián)合應

6、用8健擇在復發(fā)轉健擇聯(lián)合紫杉類的作用機制ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008)健擇與紫杉類： 單藥治療轉移性乳腺癌有活性 作用機制不同 - 對細胞代謝和細胞周期分布作用不同 - 沒有交叉耐藥毒性=聯(lián)合治療有效紫杉醇通過阻斷細胞周期中的G2/M有絲分裂期，導致G2/M期停滯和凋亡紫杉類有絲分裂合成有絲分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻斷細胞周期進展健擇誘導了G0/G1期與S期停滯，從而發(fā)揮有絲分裂毒性作用紫杉類有絲分裂合成有絲分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1健擇ZAR阻斷細胞周期進

7、展9健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇聯(lián)合紫杉類的作用機制ANTICANCER RESEAR1 .健擇+紫杉醇 Vs.紫杉醇單藥 治療蒽環(huán)類耐藥的轉移性乳腺癌的III期臨床研究研究設計：既往接受過一次蒽環(huán)類輔助或新輔助治療后局部復發(fā)或轉移性乳腺癌具有至少一個在兩維上可測量的病灶 (影像學：11cm2；體檢： 22cm2)，且在原放射治療野外KPS評分良好足夠骨髓儲備，肝腎功能良好，血鈣水平正常預期生存12周既往未接受過健擇和紫杉醇治療未接受過針對轉移病灶的化療不包括僅有腦轉移或骨轉移患者隨機分組健擇+紫杉醇(GT，n=266)健擇 1250mg/m2，靜滴 30-60分鐘，D1/8紫杉

8、醇175mg/m23小時的靜脈注射，D121天方案紫杉醇 (T，n=263)紫杉醇 175mg/m2，3小時靜脈注射，D121天方案主要終點：總生存期 (OS)次要終點：至腫瘤進展時間 (TTP)無進展生存時間 (PFS)有效率 (RR)反應持續(xù)時間不良反應Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 10健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用1 .健擇+紫杉醇 Vs.紫杉醇單藥 治療蒽環(huán)類耐藥的研究結果：健擇+紫杉醇對于患者生存率的提高持續(xù)到治療后的3年Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(

9、24): 3950-7. 11健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用研究結果：健擇+紫杉醇對于患者生存率的提高持續(xù)到治療后的3健擇+紫杉醇能在治療后顯著改善總體生活質量 Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.12健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇+紫杉醇能在治療后顯著改善總體生活質量 Moinpour2. 健擇+多西他賽 Vs. 卡培他濱+多西他賽 治療既往接受過蒽環(huán)類治療的轉移性乳腺癌患者的III期研究研究設計： GD組隨機 CD組分層因素：一線或二線內臟轉移KPS既往輔助紫杉類治療患者持續(xù)治療直至進展；每3個周期評估腫瘤健

10、擇：1000 mg/m2 d1,8多西他賽：75 mg/m2 d1 每3周/周期卡培他濱：1250 mg/m2 bid d1-14多西他賽：75 mg/m2 d1 每3周/周期患者中位接受6個周期Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60. 主要終點：PFS次要終點：至治療失敗時間 (TTF) 總緩解率 (ORR)總生存期 (OS)13健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用2. 健擇+多西他賽 Vs. 卡培他濱+多西他賽 治療研究結果-PFS健擇 / 多西他賽卡培他濱 / 多西他賽Log-rank PN中位PFS(m) (95% CI

11、)1538.05 (6.60-8.71)1527.98 (6.93-8.77)0.121一線人群(N)中位PFS(m) (95% CI)968.51 (6.83-9.49)1027.69 (6.41-9.59)0.499二線人群(N)中位PFS(m) (95% CI)576.60 (5.09-8.41)508.51 (6.70-9.79)0.073Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60. 14健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用研究結果-PFS健擇 / 多西他賽卡培他濱 / 多西他賽L研究結果： GD方案的TTF更長,與CD相比

12、具有統(tǒng)計學差異TTF：自隨機之日至出現(xiàn)以下事件的時間：停藥、進展、因任何原因的死亡或接受新的抗腫瘤治療方案根據(jù)研究設計，p18歲ECOG PS 0-2絕經前或絕經后乳腺癌，有可測量或不可測量的病灶，適合接受化療預計生存期3個月既往未接受針對轉移性或復發(fā)乳腺癌的化療允許既往接受針對轉移性乳腺癌的內分泌治療足夠肝、腎、骨髓功能儲備Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.22健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用主要入組條件經組織學確認為轉移性或復發(fā)的乳腺癌Im YH, 基線特征 (1)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.維

13、持組(n=116)觀察組(n=115)P中位年齡 (范圍)48 (30-70)47 (29-76)0.78ECOG PS 0/1/2 (%)50.4/47.8/1.749.1/49.1/1.70.98絕經前/絕經后/未知 (%)48.3/48.3/3.446.1/52.2/1.70.64可測量病灶 (%)87.987.80.98激素受體 + /- (%)73.3/26.775.7/24.30.91轉移部位數(shù)：1/2/3 (%)27.6/31.9/40.533.0/38.3/28.70.3423健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用基線特征 (1)Im YH, et al. 2012 ASC基線

14、特征 (2)維持組 (n=116)觀察組 (n=115)P轉移部位 (%) 遠處淋巴結67.253.90.32 肺-血液轉移31.916.50.03 肺-淋巴轉移22.427.00.22 肝35.329.60.78 骨45.743.50.69 胸膜18.110.40.19 其他1.70.90.50內臟轉移 (%)69.864.30.38既往蒽環(huán)類輔助治療 (%)57.849.60.21既往紫杉類輔助治療 (%) 36.233.00.61既往內分泌輔助治療 (%)45.736.50.18PG化療前內分泌姑息治療 (%)22.417.40.34Im YH, et al. 2012 ASCO Abs

15、tract 1003.24健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用基線特征 (2)維持組 (n=116)觀察組 (n=115)健擇 + 紫杉醇 維持治療可顯著延長PFS (ITT)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.1.00.80.60.40.20.00612182430364248維持治療 (n=116)：中位12.0個月觀察 (n=115)：中位8.3個月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031時間 (月)生存率25健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇 + 紫杉醇 維持治療可顯著延長PFS (ITT)Im 健擇 + 紫杉醇 維持

16、治療可顯著延長PFS (自隨機起)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.1.00.80.60.40.20.00612182430364248維持治療 (n=116)：中位7.5個月觀察 (n=115)：中位3.8個月HR=0.7395%CI=0.55-0.96P=0.026時間 (月)PFS6個月PFS率：59.7% vs. 36.0% (P=0.00023)26健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇 + 紫杉醇 維持治療可顯著延長PFS (自隨機起)IPFS的探索性亞組分析顯示健擇 + 紫杉醇維持治療使各亞組均有獲益0.52 (0.34-0.79)0

17、.98 (0.68-1.49)0.69 (0.46-1.03)0.77 (0.52-1.15)0.50 (0.33-0.74)1.03 (0.69-1.56)0.66 (0.46-0.95)0.82 (0.50-1.35)0.70 (0.49-0.98)0.82 (0.50-1.35)0.79 (0.56-1.10)0.52 (0.30-0.90)0.86 (0.50-1.47)0.66 (0.47-0.93)0.73 (0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR (95%CI)絕經前 (n=109)絕經后 (n=116)0 (n=115)1-2 (n=116)50歲 (n=139

18、)50歲 (n-92)CR+PR (n=143)SD (n=88)內臟轉移 (n=155)非內臟轉移 (n=76)HR+ (n=172)HR- (n=59)1 (n=70)2 (n=161)(n=231)絕經狀態(tài)體力狀態(tài)年齡PG化療緩解疾病類型腫瘤亞型轉移數(shù)量總體HR維持治療組更好觀察組更好Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.27健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用PFS的探索性亞組分析顯示健擇 + 紫杉醇維持治療使各亞組健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用培訓課件健擇 + 紫杉醇的劑量強度Im YH, et al. 2012 ASCO Abstra

19、ct 1003.維持組 (n=116)觀察組(n=115)中位化療周期數(shù) (范圍)12 (6-32)6 (6-10)*紫杉醇55.2mg/m2/w55.9mg/m2/w94.7%(IQR；49.7-55.2)95.9%(IQR；53.5-55.9)健擇721.9mg/m2/w763.9mg/m2/w86.6%(IQR；645.3-721.9)91.7%(IQR；694.5-763.9)IQR：四分位距 ( 2575)* 2例患者8個周期，1例患者10個周期健擇1250mg/m2 d1,8; 紫杉醇175mg/m2 d1; q3w29健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇 + 紫杉醇的劑量強

20、度Im YH, et al. 201健擇 + 紫杉醇 維持治療的不良反應 不良事件 (所有級別)不良事件 (%)維持組 (n=116)觀察組 (n=115)P 值中性粒細胞減少95.786.10.01血小板減少51.750.40.85貧血93.194.80.78神經病90.586.10.31氮質血癥 6.00.90.07AST59.559.10.96ALT62.161.70.96惡心61.260.00.89嘔吐35.336.50.89便秘30.227.80.77腹瀉27.618.30.09Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.30健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療

21、中的臨床作用健擇 + 紫杉醇 維持治療的不良反應 不良事件 (所有級別)健擇 + 紫杉醇 維持治療： 毒性可耐受，容易控制隨機前與隨機后不良事件 (3級) 不良事件 (%)第1-6周期第6周期以后維持(n=116)觀察(n=115)P值維持(n=116)觀察(n=115)P值中性粒細胞減少69.067.80.5761.20.90.0001血小板減少0.00.90.500.90.00.50貧血2.65.20.330.90.00.50氮質血癥 0.00.0NS4.30.00.06AST0.00.0NS0.90.90.10ALT3.41.70.680.00.0NS發(fā)熱性中性白細胞減少0.02.60.

22、120.00.0NS嘔吐0.01.70.250.90.90.10神經病 (3級)3.41.70.683.41.70.682或3級神經病變27.633.90.3042.215.70.0001Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.31健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇 + 紫杉醇 維持治療： 毒性可進展后的全身治療Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.維持組 (n=116)觀察組 (n=115)P 值后續(xù)化療情況 % %總數(shù)70.672.10.933 2線28.424.3 3線19.923.5 4線22.624.3

23、治療方案數(shù) (中位)220.588總化療周期數(shù)779708(T-檢驗)后續(xù)內分泌治療情況總數(shù)42.239.10.268 2線37.030.4 3線5.27.0 4線0.01.732健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用進展后的全身治療Im YH, et al. 2012 ASC健擇 + 紫杉醇 維持治療： 沒有觀察到生活質量的惡化生活質量分析1008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTC QLQ-C30P=0.12781008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTC QLQ-BR23P=0.4419I

24、m YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.維持治療觀察維持治療觀察33健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇 + 紫杉醇 維持治療： 沒有觀察研究結論健擇+紫杉醇維持治療轉移性乳腺癌較觀察組顯著延長PFS。健擇+紫杉醇維持治療顯著延長OS。健擇+紫杉醇維持治療的耐受性好，容易控制。健擇+紫杉醇維持治療不顯著影響生活質量。激素受體（-）、內臟轉移、腫瘤負荷大、年輕(50歲)、絕經前的轉移性乳腺癌患者，可以在6個周期化療之后考慮健擇+紫杉醇方案維持治療。Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.34健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的

25、臨床作用研究結論健擇+紫杉醇維持治療轉移性乳腺癌較觀察組顯著延長PF健擇與紫杉類的聯(lián)合應用健擇與鉑類的聯(lián)合應用35健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇與紫杉類的聯(lián)合應用健擇與鉑類的聯(lián)合應用35健擇在復發(fā)健擇聯(lián)合順鉑治療復發(fā)或轉移性乳腺癌Heinemann V, et al. Clin Breast Cancer. 2002; 3(Suppl1): 24-29.36健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇聯(lián)合順鉑治療復發(fā)或轉移性乳腺癌Heinemann V,健擇+DDP治療既往接受過蒽環(huán)類與紫杉類治療過的轉移性乳腺癌患者年齡18-75歲既往蒽環(huán)類與紫杉類治療過的MBC1個可測量疾病 (N

26、=38)健擇 1250mg/m2, d1/8DDP 75mg/m2 d1q3w主要終點：ORR次要終點：TTP、OSWang T, et al. Med Oncol 2011.患者特征 (%)N=38中位年齡 (范圍，歲)44 (28-69)ECOG PS 0/1/221.1/71.1/7.9既往輔助治療 化療/內分泌治療65.8/47.4 術后放療44.7既往MBC治療 化療/內分泌治療100.0/36.8 姑息性放療26.3既往蒽環(huán)類：輔助/轉移性 65.8/34.2既往紫杉類：輔助/轉移性42.1/57.9患者特征 (%)N=38絕經狀態(tài)：絕經前/絕經后55.3/44.7HER-2狀態(tài)

27、IHC 0，1+ (陰性)68.4 IHC 2+ (FISH-)15.8 IHC 2+ (FISH+)，IHC 3+15.8雌激素狀態(tài)：陰性/陽性52.6/47.4孕酮狀態(tài)：陰性/陽性63.2/36.8轉移灶數(shù)：1/2/326.3/50.0/23.7轉移灶位置 肝/肺/骨44.7/31.6/39.5 淋巴結/其他44.7/15.837健擇在復發(fā)轉移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇+DDP治療既往接受過蒽環(huán)類與紫杉類治療過的轉移性乳腺研究結果：GP方案用于MBC,ORR達到42.1%Wang T, et al. Med Oncol 2011.*95% CI=26.4-57.8%緩解率 (n=38)%已確認的緩解42.1*完全緩解 (CR)-部分緩解 (PR)42.1疾病穩(wěn)定 (SD)31.6疾病進展 (PD)23.7