臨床候選藥物的研究開發(fā)課件

1、第四節(jié) 臨床候選藥物的研究與開發(fā)徐文方 教授13章新藥設計與開發(fā)臨床候選藥物的研究開發(fā)1第四節(jié) 臨床候選藥物的研究與開發(fā)徐文方 教授13章新藥設計新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的過程及所需要的大致時間臨床候選藥物的研究開發(fā)2新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的過程及所需要的大致時間臨床候選藥物的研究一、臨床前體內外藥效學評價有效性是新藥治病救人的首要條件，也是評價新藥的基礎。一個化合物首先必需有效才有可能成為藥物。所以，藥效評價是新藥評價中重要而且必須及早完成的工作。藥效的評價應該在從生物實驗到臨床試驗的所有階段進行。藥物是否有效最終是由臨床試驗決定的，但未經(jīng)臨床前藥理學評價的物質不能直接用于臨床，這不但存在著該物質是否有效

2、的問題，還涉及安全性、倫理道德與人權的問題。藥效學實驗也是新藥的藥理研究的一部分。藥理學通過定向篩選、普遍篩選、高通量篩選等藥理篩選試驗可以篩選出有效而毒性小的藥物，供藥效學比較研究；也可能意外的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新型藥物、新的藥物結構類型或新的作用機制。因此新藥藥效學評價一方面評選新藥，另一方面是發(fā)現(xiàn)新藥。臨床候選藥物的研究開發(fā)3一、臨床前體內外藥效學評價有效性是新藥治病救人的首要條件，也1藥效學研究的內容： 新藥的藥效學研究是研究藥物的生化、生理效應及機制以及劑量和效應之間的關系，主要評價擬用于臨床預防、診斷、治療作用有關的新藥的藥理作用的觀測和作用機理的探討。臨床候選藥物的研究開發(fā)41藥效學研究的內

3、容： 新藥的藥效學研究是研究藥物的生化、生2藥效學研究的目的 藥效學研究的目的：確定新藥預期用于臨床防、診、治目的藥效確定新藥的作用強度闡明新藥的作用部位和機制發(fā)現(xiàn)預期用于臨床以外的廣泛藥理作用。從而為新藥臨床試用時選擇合適的適應癥和治療人群以及有效安全劑量和給藥途徑，為新藥申報提供可靠的試驗依據(jù)及促進新藥的開發(fā)。臨床候選藥物的研究開發(fā)52藥效學研究的目的 藥效學研究的目的：臨床候選藥物的研究開3藥效學評價實驗設計藥效研究的基本要求如下：方法應有兩種以上，其中必須有整體實驗或動物模型實驗，所用方法和模型要能反應藥理作用的本質指標應能反映主要藥效作用的藥理本質，應明確、客觀、可定量劑量設計能反應

4、量效關系，盡量求出ED50或有效劑量范圍實驗應用不同形式的對照（如溶劑對照、陽性藥對照）給藥途徑應與臨床用藥途徑一致。臨床候選藥物的研究開發(fā)63藥效學評價實驗設計藥效研究的基本要求如下：臨床候選藥物的實驗設計要求如下：實驗設計原則：重復、隨機、對照試驗方法和實驗動物選擇體外試驗：方法簡便，敏感性高，比體內法用藥量少，結果判斷更直接，尤其適用于大樣本篩選，可初步確定被研究對象能否產生某方面的藥理作用；但缺乏對機體整體性的調節(jié)，也往往不能反映藥物代謝物可能產生的作用。 體內試驗：反映的藥效結果可靠性大，與臨床實際治療應用比較相近。藥物體內試驗結果往往是其藥效評價的主要指標。在動物體內試驗中，動物選

5、擇是否得當，直接關系著實驗的成功和質量高低。 臨床候選藥物的研究開發(fā)7實驗設計要求如下：臨床候選藥物的研究開發(fā)74藥效學評價分析藥效學評價分析是通過藥效試驗，應用有關指標對藥物的科學評價。通過評價證明某一藥物具有何種藥效作用，作用強度如何，是否比標準藥物作用強，強多少倍；作用是否持續(xù)，強度變化是否隨時間變化，劑量變化是否有明顯的規(guī)律；有什么特點；受什么因素的影響。藥效評價的定量分析方法：量-效關系分析時-效關系分析構-效關系分析時-量關系分析藥-靶關系分析臨床候選藥物的研究開發(fā)84藥效學評價分析藥效學評價分析是通過藥效試驗，應用有關指標5新藥作用機制的研究藥物作用機制的研究不但有助于闡明藥物治

6、療作用和不良反應的本質，同時對于提高療效，設計新藥，了解生命現(xiàn)象具有重要意義。雖然各國新藥審批的規(guī)定對藥理作用機制的研究都提得比較籠統(tǒng)，但是如果作用機制不清楚，僅僅一個新藥療效好，毒性小就可以臨床應用，對新藥研發(fā)可能是一大不足。當發(fā)現(xiàn)新藥作用于新作用機制時一方面，盡快開展全面的藥效學，安全性和臨床評價以期早日成功另一方面，發(fā)現(xiàn)此新作用機制的苗頭時，應該盡早收集類似化合物進行綜合評選，以獲得更優(yōu)的候選化合物。甚至可能從以淘汰的候選藥物中發(fā)現(xiàn)其新的療效。臨床候選藥物的研究開發(fā)95新藥作用機制的研究藥物作用機制的研究不但有助于闡明藥物治二、臨床前安全性評價安全性研究始終貫穿于新藥開發(fā)的全過程，而一般

7、把臨床安全性研究納入新藥臨床研究及藥物不良反應監(jiān)測的范疇，就非臨床研究項目時間花費而言，急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致突變試驗、致癌試驗等安全性評價研究約占整個臨床前研究時間的90%。臨床前安全性評價的質量主要就是看是否認真實施非臨床實驗研究規(guī)范(Good laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies，簡稱 GLP)為從源頭上提高藥物研究水平，保證藥物研究質量，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，自2007年月日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經(jīng)過藥物非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）認證的實驗室進行。否則，其藥品注冊申請將不予受

8、理。臨床候選藥物的研究開發(fā)10二、臨床前安全性評價安全性研究始終貫穿于新藥開發(fā)的全過程，而（一）新藥臨床前安全性評價的目的預測臨床用藥的安全性，為臨床研究提供可靠的參考。確定新藥毒性的強弱，找出毒性反應及毒性反應的劑量，為臨床安全監(jiān)測、可能發(fā)生的毒副反應及預防和解救措施提供依據(jù)確定新藥安全劑量的范圍，闡明在多大劑量范圍有效且不產生毒副作用尋找毒性的靶器官，損傷的性質、程度及可逆性臨床候選藥物的研究開發(fā)11（一）新藥臨床前安全性評價的目的預測臨床用藥的安全性，為臨床（二）新藥臨床前安全性評價的內容1一般毒理學試驗全身性用藥毒性試驗單次給藥毒性試驗多次給藥毒性試驗(亦稱長期毒性試驗)局部用藥毒性試

9、驗 過敏性試驗2. 新藥特殊毒性試驗遺傳毒理學試驗生殖毒性試驗致癌試驗臨床候選藥物的研究開發(fā)12（二）新藥臨床前安全性評價的內容1一般毒理學試驗臨床候選藥三、臨床前藥學研究藥學評價主要工作應在臨床前進行，全面開展原料藥和制劑的實驗室研究，完成新藥臨床試驗所需要的藥學方面的工作，為期臨床評價做好準備。臨床候選藥物的研究開發(fā)13三、臨床前藥學研究藥學評價主要工作應在臨床前進行，全面開展原（一）原料藥研究1. 原料藥藥學研究的目的完成藥物合成小試研究，進行實驗室批量制備，積累充分實驗數(shù)據(jù)，為過渡到中試生產準備資料提供臨床前生物學評價、制劑和分析研究所需要原料藥從實驗室批量制備的合格樣品中，隨機留樣3

10、5批，進行穩(wěn)定性試驗，包括長期留樣觀察和加速試驗新藥系統(tǒng)分析研究，包括測定各種理化性質、鑒別試驗、純度分析、含量測定和雜質檢查等，還有對主要雜質進行分離、鑒定并測定其含量制訂臨床研究用新藥質量標準草案，提供I期臨床評價用原料藥。臨床候選藥物的研究開發(fā)14（一）原料藥研究1. 原料藥藥學研究的目的臨床候選藥物的研究2. 原料藥藥學研究的具體研究內容化學原料藥制備工藝研究化學結構確證理化性質分析鑒別質量控制藥物穩(wěn)定性研究臨床候選藥物的研究開發(fā)152. 原料藥藥學研究的具體研究內容臨床候選藥物的研究開發(fā)15（二）制劑研究1.制劑研究的目的確定劑型建立主藥含量測定方法根據(jù)劑型特點和原料藥理化性質、選好

11、適宜包裝材料，制成上市包裝樣品開展制劑生物利用度或體外溶出度研究 制訂臨床研究用藥制劑質量標準草案，提供合格人用制劑，供I期臨床評價 2.制劑研究的具體內容劑型設計藥物制劑的處方工藝設計質量標準研究穩(wěn)定性研究臨床候選藥物的研究開發(fā)16（二）制劑研究1.制劑研究的目的臨床候選藥物的研究開發(fā)16四、藥物臨床研究在新藥研究開發(fā)的最后階段，藥物的臨床評價研究肩負著在健康受試者和病人評價新藥的安全性和有效性的使命，對藥物能否生產上市有重要的作用。一種新藥從正式進入開發(fā)計劃到完成研究上市，一般需要710年的時間，去中大部分時間花在臨床評價上，臨床費用數(shù)千萬美元甚至上億美元。時間和金錢足以反映臨床研究的重要

12、和艱巨。臨床候選藥物的研究開發(fā)17四、藥物臨床研究在新藥研究開發(fā)的最后階段，藥物的臨床評價研究（一）新藥臨床研究的基本原則1法規(guī)原則2醫(yī)學倫理原則3試驗設計原則4研究道德原則5統(tǒng)計分析原則臨床候選藥物的研究開發(fā)18（一）新藥臨床研究的基本原則1法規(guī)原則臨床候選藥物的研究開（二） 新藥臨床研究 在大多數(shù)國家，新藥臨床試驗分為四期，并對每期臨床實驗提出了基本的原則和技術要求。期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。期臨床試驗：擴大的多中

13、心臨床試驗。應遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性。期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應（注意罕見不良應）。臨床候選藥物的研究開發(fā)19（二） 新藥臨床研究 在大多數(shù)國家，新藥臨床試驗分為四期，并（三）藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）GCP是國際公認的臨床試驗標準，它從申辦者、研究者、受試者、管理者的各自責任以及相關關系和工作程序等內容，規(guī)范以人體為對象的臨床試驗的設計、實施、進行和總結，以確保臨床試驗結果的科學性和符合醫(yī)學倫理道德標準。臨床候選藥物的研究開發(fā)20（三）藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）GCP是國際公認的臨床試隨著化學基因組學、藥物基因組學、蛋白質組學、免疫組學、代謝組學、生物信