慢乙肝特殊人群抗病毒治療課件

1、慢乙肝特殊人群抗病毒治療慢乙肝特殊人群抗病毒治療（優(yōu)選）慢乙肝特殊人群抗病毒治療（優(yōu)選）慢乙肝特殊人群抗病毒治療慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療HBV相關(guān)失代償肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者的治療HBV相關(guān)失代償肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者的治療 HBV相關(guān)失代償肝硬化患者定義：Child-Pugh分級(jí)B/C級(jí)肝硬化患者抗病毒指征：HBV DNA 高于檢測(cè)下限治療療程：較長(zhǎng)，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV 不建議應(yīng)用IFN：普通IFN與Peg-IFN HBV相關(guān)失代償肝硬化患者定義：Child不推薦IFN用于失代

2、償肝硬化患者Lok ASF. Hepatology. 2009.不推薦IFN用于失代償肝硬化患者Lok ASF. HepatLdT與LAM用于失代償肝硬化患者目的評(píng)估替比夫定vs拉米夫定治療失代償性肝硬化患者的臨床和病毒學(xué)療效雙盲治療Days -35 to -4 52 周 104 周共隨訪4個(gè)月拉米夫定 100 mg + 安慰劑替比夫定600 mg + 安慰劑 篩選n = 116n = 116Preliminary analysis confidential - Data on fileLdT與LAM用于失代償肝硬化患者目的雙盲治療Days -3J Viral Hepat .Wu XM, et

3、 al.對(duì)于此類患者可考慮應(yīng)用LAM進(jìn)行抗病毒治療。慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題LdT：繼續(xù)抗病毒治療肝移植后至少12個(gè)月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有效的預(yù)防LdT與LAM用于失代償肝硬化患者52 周 104 周J Viral Hepat .Preliminary analysis confidential - Data on file可以考慮拉米夫定+阿德福韋酯預(yù)防性治療母親妊娠期間應(yīng)用替諾福韋酯（往往同時(shí)應(yīng)用其他抗病毒藥物）出生的嬰兒800例：未見先天發(fā)育異常發(fā)生率增加.既往甲狀腺功能異?；蛑委熐凹谞钕僮陨砜贵w滴度高的患者再應(yīng)用IFN-抗病毒治療期間應(yīng)密切檢測(cè)甲狀

4、腺功能對(duì)于應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對(duì)精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。LdT：繼續(xù)抗病毒治療孕30周至分娩后4周 LAM+HBIG+Vaccine（56例）慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療RCT研究，173例患者ETV與ADV用于失代償肝硬化患者Br J Surg.LdT與LAM用于失代償肝硬化患者195例患者治療104周Preliminary analysis confidential - Data on file300copies/mL 4 log10copies/mLp=0.615p=0.6866p=0

5、.7291p=0.4753J Viral Hepat .LdT與LAM用于失代償肝硬化ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD. Poster 048ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD. PETV與ADV用于失代償肝硬化患者ETV與ADV用于失代償肝硬化患者ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD. Poster 048ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD. PETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD. Poster 048ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD. PHBV相關(guān)失代償肝硬化患者定義：

6、Child-Pugh分級(jí)B/C級(jí)肝硬化患者抗病毒指證：HBV DNA 高于檢測(cè)下限治療療程：較長(zhǎng)，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV不建議應(yīng)用IFN：普通IFN與Peg-IFN需要注意的問題：耐藥，監(jiān)測(cè)腎功能，肌酸激酶與乳酸酸中毒情況HBV相關(guān)失代償肝硬化患者定義：Child-Pugh分級(jí)B/HBV相關(guān)肝衰竭患者的治療核苷（酸）類似物用于急性、亞急性肝衰竭患者：指征：HBaAg陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物用于慢加急性、慢性肝衰竭HBV DNA陽(yáng)性即可考慮抗病毒治療需肝移植患者

7、：HBsAg或HBV DNA陽(yáng)性建議應(yīng)用抑制病毒迅速的核苷（酸）類似物HBV相關(guān)肝衰竭患者的治療核苷（酸）類似物用于急性、亞急性肝 HBV相關(guān)肝移植患者的治療 HBV相關(guān)肝移植患者的治療 APASL指南 肝移植前治療建議 在所有列為移植對(duì)象并已經(jīng)檢測(cè)到HBV DNA相關(guān)性患者應(yīng)在肝移植前開始核苷（酸）類似物治療 這可以挽救需要肝臟移植的患者并減少移植后復(fù)發(fā) APASL指南 肝移植前治療建議 APASL指南 肝移植前治療建議拉米夫定加低劑量免疫球蛋白（400-800 u，肌注/天，共一周，隨后每月用400-800 u 長(zhǎng)期維持）可安全有效地預(yù)防HBV再感染可以考慮拉米夫定+阿德福韋酯預(yù)防性治療肝

8、移植后至少12個(gè)月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有效的預(yù)防肝移植后至少12月后，只有低?；颊卟拍芸紤]換成拉米夫定單藥治療 APASL指南 肝移植前治療建議拉米夫定加低劑原發(fā)性肝癌患者抗病毒治療HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案抗病毒治療首選IFN不能耐受患者選NA原發(fā)性肝癌患者抗病毒治療HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合肝移植后至少12月后，只有低?；颊卟拍芸紤]換成拉米夫定單藥治療31患者孕28-32周之間服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例對(duì)照組患者不服用抗病毒藥物。Jonas M

9、M, et al.患者抗HBV治療需要結(jié)合患者HAART治療情況：療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：HBV DNA 3log 并ALT復(fù)常.HBeAg（+），抗HBe（-）定義：Child-Pugh分級(jí)B/C級(jí)肝硬化患者Tran TT, et al.RCT研究，173例患者既往甲狀腺功能異?；蛑委熐凹谞钕僮陨砜贵w滴度高的患者再應(yīng)用IFN-抗病毒治療期間應(yīng)密切檢測(cè)甲狀腺功能HBV相關(guān)失代償肝硬化患者可以考慮拉米夫定+阿德福韋酯預(yù)防性治療妊娠患者- LdT用于垂直傳播阻斷ETV與ADV用于失代償肝硬化患者ETV與ADV用于失代償肝硬化患者藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV對(duì)于應(yīng)用核苷（酸

10、）類似物抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對(duì)精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。未用藥組：HBIG +Vaccine（30例）Breitenstein S , et al.男性抗病毒治療患者生育下一代問題：妊娠患者血清HBV DNA載量是關(guān)鍵。原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用干擾素治療后降低患者2年病死率Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009 620例患者M(jìn)eta分析 病毒性肝炎肝細(xì)胞癌患者采用治愈性治療P6個(gè)月 2. HBeAg（+），抗HBe（-） 3. ALT1.3 ULN 4. HBV DNA 0.7meq

11、/mlJonas MM, et al. N Engl J Med. 2002 兒童患者-LAM入選標(biāo)準(zhǔn):Jonas MM, et al. 兒童患者-LAM療效指標(biāo)： 1. 主要療效指標(biāo)： 病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA低于檢測(cè)下限并HBeAg（-） 2. 次要療效指標(biāo)： HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA低于檢測(cè)下限，ALT復(fù)常Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002 兒童患者-LAM療效指標(biāo)：Jonas MM, et al. 兒童患者-ADV1. 入組： age: 2-18. HBsAg（+），HBeAg（+）， HBV DNA 5 log, ALT 1.5ULN

12、, 肌酐清除率 80ml/min.2. 設(shè)計(jì)：安慰劑對(duì)照 27歲：0.3mg/kg/d 712歲：0.25mg/kg/d 雙盲治療48周 1218歲：10mg/d3. 療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：HBV DNA6個(gè)月RCT研究，173例患者妊娠患者- LAM用于垂直傳播阻斷肝移植后至少12個(gè)月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有效的預(yù)防Breitenstein S , et al.Maureen MJ, et al.HBV相關(guān)失代償肝硬化患者這可以挽救需要肝臟移植的患者并減少移植后復(fù)發(fā)定義：Child-Pugh分級(jí)B/C級(jí)肝硬化患者如患者需同時(shí)抗HBV與HIV治療，則可在其HAART治

13、療孕30周至分娩后4周 LAM+HBIG+Vaccine（56例）Hepatology.ADV、LdT與IFN-；Preliminary analysis confidential - Data on file達(dá)到主要治療終點(diǎn)患者比率肝移植后至少12月后，只有低?；颊卟拍芸紤]換成拉米夫定單藥治療評(píng)估替比夫定vs拉米夫定治療失代償性肝硬化患者的臨床和病毒學(xué)療效HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案未經(jīng)控制的甲狀腺功能異?；颊卟粦?yīng)使用IFN-進(jìn)行抗病毒治療1%出生缺陷率 與正常人群無差異HBeAg（+），抗HBe（-）52 周 1

14、04 周20%50%可發(fā)生HBV DNA載量升高，部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸等Poster 048對(duì)于HBsAg攜帶者：在應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療前24周均應(yīng)用核苷（酸）類似物預(yù)防治療。HBV相關(guān)失代償肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者的治療處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者的治療+Vaccine（31例）J Viral Hepat .2年病死率比較（29.患者抗HBV治療需要結(jié)合患者HAART治療情況：合并自身免疫性甲狀腺疾病患者的抗病毒治療RCT研究，173例患者兒童患者-ADVRCT研究，173例患者達(dá)到主要治療終點(diǎn)患者比率Maureen MJ, e

15、t al. Hepatology. 2008Jonas MM, et al.ADV、LdT與IFN-；妊娠患者的抗病毒治療應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療（在孕前6個(gè)月），處于孕期的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療要考慮抗病毒藥物的妊娠安全性這一難題 意外妊娠患者的抗病毒治療：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，根據(jù)患者所應(yīng)用的抗病毒藥物而采取不同的處理措施 IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。 LAM: 患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用 LdT：繼續(xù)抗病毒治療 ADV、ETV：換用LAM或LdT Tran TT, et al. Cleve Clin J Med, 2009 妊娠患者的抗病毒治療Tra

16、n TT, et al. Clev妊娠患者Antiretroviral Pregnancy Registry母親妊娠前三個(gè)月應(yīng)用LAM出生的嬰兒2784例：3.1%出生缺陷率 與正常人群無差異母親妊娠期間應(yīng)用替諾福韋酯（往往同時(shí)應(yīng)用其他抗病毒藥物）出生的嬰兒800例：未見先天發(fā)育異常發(fā)生率增加.母親的產(chǎn)程第一階段后應(yīng)用替比夫定的新生兒先天性異常率（2.6%）與CDC報(bào)告的一般人群（2.72%）相似。妊娠患者Antiretroviral Pregnancy R妊娠患者妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療： 1. 對(duì)于ALT輕度升高的妊娠期患者可密切觀察或暫給予保肝對(duì)癥治療，待分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。

17、 2. 對(duì)肝臟病變較重的妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽署知情同意后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。對(duì)于此類患者可考慮應(yīng)用LAM進(jìn)行抗病毒治療。 妊娠患者妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療：妊娠患者-HBV感染的垂直傳播阻斷1.妊娠患者血清HBV DNA載量是關(guān)鍵。2.免疫阻斷失敗的患者中約90%母親為HBeAg陽(yáng)性3.有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV垂直傳播的發(fā)生率 ： 主要證據(jù)來源于LAM與LdT妊娠患者-HBV感染的垂直傳播阻斷妊娠患者- LAM用于垂直傳播阻斷1. 入組：孕齡2630周，HBsAg+，HBV DNA1000MEq/ml (1Meq/ml6log 拷貝/ml)2. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 組

18、1. 孕30周至分娩后4周 LAM+HBIG+Vaccine（56例） 組2. 孕30周至分娩后4周 安慰劑+HBIG+Vaccine（59例） 組3. 孕30周至分娩后4周 LAM+Vaccine（26例）3. 主要治療終點(diǎn)：嬰兒52周HBsAg情況Wu XM, et al. J Viral Hepat . 2009妊娠患者- LAM用于垂直傳播阻斷1. 入組：孕齡2630妊娠患者- LAM用于垂直傳播阻斷Wu XM, et al. J Viral Hepat . 2009妊娠患者- LAM用于垂直傳播阻斷Wu XM, et al.妊娠患者- LdT用于垂直傳播阻斷入選：HBsAg+，HBV

19、 DNA 7log 拷貝/ml.入組：LdT組：孕28-32周至分娩后4周LdT + HBIG +Vaccine（31例） 未用藥組：HBIG +Vaccine（30例）主要療效指標(biāo)：7月齡HBsAg陽(yáng)性率張麗菊,等. 中華肝臟病雜志. 2009.妊娠患者- LdT用于垂直傳播阻斷入選：HBsAg+，HBV高病毒載量孕婦孕末期應(yīng)用替比夫定，能有效降低胎兒HBV垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)HBV DNA水平31患者孕28-32周之間服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例對(duì)照組患者不服用抗病毒藥物。觀察兩組母體HBV DNA水平的變化情況和新生兒HBsAg的陽(yáng)性率。7.387.46P0.01高

20、病毒載量孕婦孕末期應(yīng)用替比夫定，能有效降低胎兒HBV垂直傳高病毒載量孕婦孕末期應(yīng)用替比夫定，能明顯降低分娩前母體HBV DNA水平HBsAg陽(yáng)性例數(shù)31患者孕28-32周之間服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例對(duì)照組患者不服用抗病毒藥物。觀察兩組母體HBV DNA水平的變化情況和新生兒HBsAg的陽(yáng)性率。高病毒載量孕婦孕末期應(yīng)用替比夫定，能明顯降低分娩前母體HBV妊娠相關(guān)HBV感染 男性抗病毒治療患者生育下一代問題： 對(duì)于應(yīng)用IFN抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個(gè)月方可考慮生育下一代 對(duì)于應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對(duì)

21、精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。妊娠相關(guān)HBV感染 男性抗病毒治療患者生育下一代問題： 小結(jié)2老年患者：老年不是抗病毒禁忌癥兒童患者：可用IFN、LAM、和ADV妊娠患者：盡量在妊娠前完成抗病毒治療抗病毒過程中意外妊娠及妊娠過程中肝炎發(fā)作可用LAMLAM和LdT可有效阻斷HBV母嬰傳播 小結(jié)2老年患者 合并其他疾病狀態(tài)的患者 合并其他疾病狀態(tài)的患者 合并HIV感染患者的抗病毒治療 注意避免IFN與LdT的聯(lián)合。 合并HIV感染患者的抗病毒治療 注意避免IFN與Ld 合并HIV感染患者的抗病毒治療HIV共感染可增加患者HBV DNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清

22、學(xué)轉(zhuǎn)換，加重肝臟病變、增加肝臟相關(guān)病死率。患者抗HBV治療需要結(jié)合患者HAART治療情況： 1.如患者需同時(shí)抗HBV與HIV治療，則可在其HAART治療 方案中兼顧抗HBV藥物：TDF、LAM、恩曲他濱 2. 如患者暫時(shí)不需HAART治療，則其抗HBV治療可選擇 ADV、LdT與IFN-； 3. 由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)， 對(duì)于此類患者不建議采用LAM、TDF、ETV治療 合并HIV感染患者的抗病毒治療HIV共感染可增加患者HADV、ETV：換用LAM或LdTETV與ADV用于失代償肝硬化患者需要注意的問題：耐藥，監(jiān)測(cè)腎功能，肌酸激酶與乳酸酸中毒情況抗病毒治療期

23、間意外妊娠的患者，根據(jù)患者所應(yīng)用的抗病毒藥物而采取不同的處理措施Poster 048Poster 048免疫阻斷失敗的患者中約90%母親為HBeAg陽(yáng)性HBV相關(guān)失代償肝硬化患者LdT：繼續(xù)抗病毒治療治療療程：較長(zhǎng)，終生治療兒童患者：可用IFN、LAM、和ADV應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療（在孕前6個(gè)月），處于孕期的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療要考慮抗病毒藥物的妊娠安全性這一難題RCT研究，173例患者Breitenstein S , et al.+Vaccine（31例）20%50%可發(fā)生HBV DNA載量升高，部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸等主要證據(jù)來源于LAM與LdTJonas MM

24、, et al.HBV相關(guān)腎小球腎炎的抗病毒治療合并腎臟疾病患者的抗病毒治療HBV相關(guān)肝移植患者的治療20%50%可發(fā)生HBV DNA載量升高，部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸等 合并HIV感染患者的抗病毒治療Mcmahon MA. NEJM. 2007ADV、ETV：換用LAM或LdT 合并HIV感染患者的合并腎臟疾病患者的抗病毒治療慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題根據(jù)患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情況等來調(diào)整給藥間隔和（或）劑量加強(qiáng)患者腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)檢測(cè)HBV相關(guān)腎小球腎炎 抗病毒治療合并腎臟疾病患者的抗病毒治療慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問HBV相關(guān)腎小球腎炎的抗病毒治療HBV相關(guān)腎小球腎炎的抗病毒治療合并自身免疫性甲狀腺疾病患者的抗病毒治療未經(jīng)控制的甲狀腺功能異?；颊卟粦?yīng)使用IFN-進(jìn)行抗病毒治療既