慢性乙型肝炎干擾素治療新認(rèn)識(shí)培訓(xùn)課件

1、治療機(jī)制治療機(jī)制治療機(jī)制:抗病毒活性 初期: 細(xì)胞基因組產(chǎn)生抗病毒蛋白 不同毒株對(duì)IFN的敏感性不同 不同病例對(duì)IFN的敏感性不同 初期效應(yīng)(血清病毒1 log10) 與最后療效相關(guān) 治療機(jī)制:抗病毒活性 初期: 細(xì)胞基因組產(chǎn)生抗病毒蛋白治療機(jī)制:免疫調(diào)節(jié) IFN通過誘導(dǎo)IFN調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 能否充分激發(fā)免疫水平? 病人基礎(chǔ)免疫狀況決定可能激發(fā)的免疫水平 不同感染狀態(tài)對(duì)IFN的敏感性不同 炎癥活躍時(shí)高效應(yīng), 無炎癥時(shí)低效應(yīng) 不同免疫狀態(tài)對(duì)IFN的敏感性不同 免疫抑制狀態(tài)時(shí)低效應(yīng) 是否已充分激發(fā)免疫水平? 經(jīng) IFN激發(fā)的免疫水平?jīng)Q定療效和穩(wěn)定性 療程 頻度 劑量治療機(jī)制:免疫調(diào)節(jié) IFN通過誘導(dǎo)

2、IFN調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答慢性乙型肝炎抗病毒治療 必要性 難度 必要性 慢性肝炎30%肝硬化, 肝硬化20-50%肝癌 慢性肝炎最終40%死于肝衰竭或肝癌 難度 慢性HBV感染難清除 嬰幼兒期感染, 免疫耐受性 HBV cccDNA難消失 cccDNA 與肝細(xì)胞“共存亡” 只要cccDNA存在, 復(fù)制不會(huì)停止 IFN可能持續(xù)抑制復(fù)制慢性乙型肝炎抗病毒治療 必要性 難度 必要性慢性乙型肝炎治療方案 IFN 500萬單位 3/周 皮下至少6個(gè)月 抗病毒部分效應(yīng)病例 延長(zhǎng)療程能提高綜合效應(yīng)率 不推薦與拉米夫定聯(lián)合治療(同時(shí)、序貫) 對(duì)IFN治療不順應(yīng)的病例 改用拉米夫定或其它措施慢性乙型肝炎治療方案 IFN

3、 500萬單位 3/周 皮慢性乙型肝炎IFN治療個(gè)體化長(zhǎng)療程IFN治療綜合效應(yīng)的月數(shù) 1-23-45-67-89-1011-1213-1415-1617-1819-20慢性乙型肝炎IFN治療個(gè)體化長(zhǎng)療程IFN治療綜合效應(yīng)的慢性乙型肝炎IFN個(gè)體化長(zhǎng)療程治療結(jié)束時(shí)效應(yīng)(191例)91.5月合計(jì)12 1.5月109(57%)282061(32%)綜合效應(yīng)142230無進(jìn)步停用1658100部分效應(yīng)繼續(xù)6個(gè)月療程慢性乙型肝炎IFN個(gè)體化長(zhǎng)療程治療結(jié)束時(shí)效應(yīng)(191例慢性乙型肝炎IFN治療舉例(267129 易00) 0 3 6 9 12 18 24(月)2510010.01.00.112510075

4、50IFNIFNeAgeAgHBV DNA (pg/ml)ALT (U/L)0.01G3S3慢性乙型肝炎IFN治療舉例(267129 易00) 0 治療不順應(yīng):原因和嘗試辦法每2個(gè)月測(cè)定病毒水平、HBeAg滴度 初期低效應(yīng)(HBV DNA降低 1 log) 感染毒株對(duì)IFN不靈敏 改為5MU, QD 改用LMV 過去YMDD變異, 加用LMV2個(gè)月 改用PEG-IFN 用至4個(gè)月停藥, 6個(gè)月后再5MU, QD 治療不順應(yīng):原因和嘗試辦法每2個(gè)月測(cè)定病毒水平、HBeAg滴治療不順應(yīng):原因和嘗試辦法炎癥活躍期HBV DNA持續(xù)下降 ALT漸趨正常, 但病毒效應(yīng)停滯 炎癥(CTL、細(xì)胞因子)清除效

5、應(yīng)減弱 HBeAg不降, 改IFNQD HBV DNA不降, 加用LMV2-3個(gè)月 后期HBV DNA 突然增高出現(xiàn)中和抗體 改用LMV 停藥6個(gè)月后再用IFN, QD 改用 PEG-IFN 治療不順應(yīng):原因和嘗試辦法炎癥活躍期HBV DNA持續(xù)下降聯(lián)合治療文獻(xiàn) 1 抗HBe(+)/HBV DNA(+) 29例 LMV0.15 + IFN 6MU 52周 治療結(jié)束時(shí) HBV DNA和ALT效應(yīng) 93% 肝組織學(xué)進(jìn)步(HAI降低2)46% 隨訪52周時(shí) 持續(xù)效應(yīng)率14% Tatulli I, et al. J Hepatol 2001; 35:805 點(diǎn)評(píng) 聯(lián)合治療文獻(xiàn) 1 抗HBe(+)/HB

6、V DNA(+) 2聯(lián)合治療文獻(xiàn) 2 HBeAg(+)多中心隨機(jī)試驗(yàn) LMV 52周 +IFN 24周76例 LMV 52周 75例 治療結(jié)束時(shí)的綜合(HBeAg/病毒/ALT)效應(yīng)率 聯(lián)合組35%(27/76) LMV組19%(14/75) p=0.042 隨訪48周持續(xù)效應(yīng)率 聯(lián)合組33%(25/76) LMV組15%(11/75) p=0.021Barbbaro G, et al. J Hepatol, 2001;35:406 點(diǎn)評(píng)聯(lián)合治療文獻(xiàn) 2 HBeAg(+)多中心隨機(jī)試驗(yàn)聯(lián)合治療文獻(xiàn) 3 序貫: LMV52周, 第13周加IFN24周Schalm SW, et al. Gut,

7、2000;46:562 75698262606861586513914123聯(lián)合IFNLMV脫落脫落52周N=19064周N=184226聯(lián)合治療文獻(xiàn) 3 序貫: LMV52周, 第13周加IF文獻(xiàn) 3Schalm SW, et al. Gut, 2000;46:562文獻(xiàn) 3點(diǎn)評(píng)文獻(xiàn) 3* 設(shè)計(jì)不周; * 病例脫落太多 75698262606861586513914123聯(lián)合IFNLMV脫落脫落52周N=19064周N=184226點(diǎn)評(píng)文獻(xiàn) 3* 設(shè)計(jì)不周; * 病例脫落太多 756982AASLD 指導(dǎo)意見2002IFN和LMV聯(lián)合治療迄今尚無結(jié)論不推薦應(yīng)用AASLD 指導(dǎo)意見2002IF

8、N和LMV聯(lián)合治療IFN無效應(yīng)改用LMV(南方醫(yī)院感染內(nèi)科) HBeAg(+)慢性乙型肝炎 IFN治療連續(xù)220例 治療結(jié)束時(shí)部分/無效應(yīng)113例 病人意愿改用LMV治療71例 療程不一, 回顧性分析 IFN無效應(yīng)改用LMV(南方醫(yī)院感染內(nèi)科) HBeAgIFN無效應(yīng)改用LMV IFN無效應(yīng)改用LMV71例 LMV 1 年治療結(jié)束, 綜合效應(yīng)46.5% 發(fā)生YMDD變異2例 首用單一LMV治療162例 1 年綜合效應(yīng)16.1%, YMDD 8.6% 亞太單一LMV期臨床試驗(yàn)143例 1 年綜合效應(yīng)16%, YMDD變異14% (Lai C, et al. N Engl J Med, 1998;

9、339:61) IFN無效應(yīng)改用LMV IFN無效應(yīng)改用LMV71例IFN無效應(yīng)改用LMV LMV治療12月綜合效應(yīng)33例 12(12-18)月治療結(jié)束: 18例 隨訪12月時(shí)持續(xù)效應(yīng)6例 復(fù)發(fā)或再現(xiàn)12例 繼續(xù)治療12(9-17)月: 8例 隨訪12月時(shí)持續(xù)5例 復(fù)發(fā)或再現(xiàn)3例 繼續(xù)治療24(20-26)月: 7例 隨訪6月時(shí)持續(xù)6, 再現(xiàn)1 IFN無效應(yīng)改用LMV LMV治療12月綜合效應(yīng)33例 IFN無效應(yīng)改用LMV LMV治療12月無效應(yīng)38例 治療月數(shù) 13- 43個(gè)月, 中位數(shù)23個(gè)月 增加綜合效應(yīng) 4例 增加YMDD變異13例IFN無效應(yīng)改用LMV LMV治療12月無效應(yīng)38例

10、個(gè)體化 慢性乙型肝炎病人 病毒水平 免疫水平 藥物敏感性 感染方式和年齡 性別年齡很不相同 日常臨床工作中 難有統(tǒng)一的治療模式 按藥物各自的特點(diǎn)選擇應(yīng)用 在治療中按出現(xiàn)的情況加用或換用個(gè)體化 慢性乙型肝炎病人IFN LMV各自的優(yōu)勢(shì) 干擾素 血清HBe轉(zhuǎn)換率相對(duì)較高 持續(xù)效應(yīng)相對(duì)較穩(wěn)定 拉米夫定 迅速?gòu)?qiáng)效的抗病毒效應(yīng) 炎癥迅速緩解IFN LMV各自的優(yōu)勢(shì) 干擾素個(gè)體化例(255896洪00)個(gè)體化例(255896洪00)慢性乙型肝炎IFN治療舉例(252435 何OO) 0 3 6 90 3 6 9 12 15 3 0 3 6 9 12 15(月)10010001001015004003002

11、00LMVIFNIFNeAgeAbHBV DNA (pg/ml)ALT (U/L)IFN抗體+IFN抗體YIDD+- - -慢性乙型肝炎IFN治療舉例(252435 何OO) 0 一些設(shè)想 短時(shí)先用LMV, 掌握迅速降低病毒 而炎癥尚未明顯緩解的時(shí)間差 利用LMV停藥后反跳 IFN 療程中病毒不降, 加用LMV LMV和IFN同時(shí)聯(lián)用 LMV間歇停藥 一些設(shè)想 短時(shí)先用LMV, 掌握迅速降低病毒慢性乙型肝炎IFN加短期LMV(門診洪00)001.901.1202.302.602.902.1203.303.603.912341101001000HBV DNA(pg/ml)ALT(ULN)7IFN LMVHBeAg抗HBe+慢性乙型肝炎IFN加短期LMV(門診洪00)001.901慢性乙型肝炎IFN加短期LMV(門診莊00)15.01