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1、慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世11992IFN 被批準(zhǔn)CHB 治療11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420064006研究:抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4REVEAL研究:揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008.
2、 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Fe
3、b 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.11慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世11992IFN 被批準(zhǔn)1998慢乙肝防治指南不斷更新22001200520072004200620082003APASL7AASLD10美國消化協(xié)會治療規(guī)范11APASL12美國消化協(xié)會治療規(guī)范9美國消化協(xié)會治療規(guī)范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD 142010中國指南8中國指南15 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 200
4、0;15:825841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2
5、005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4):348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J
6、Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1):1-1622慢乙肝防治指南不斷更新22001200520072004203病原學(xué)流行病學(xué)自然史預(yù)防診斷治療的總體目標(biāo)抗病毒治療的一般適應(yīng)證干擾素(IFN )治療3核苷(酸)類藥物治療免疫調(diào)節(jié)治療及其他抗病毒治療推薦意見特殊情況的處理抗炎、抗氧化和保肝治療抗纖維化治療患者隨訪2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容3病原學(xué)32010年版慢
7、性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)4治療的總體目標(biāo)抗病毒治療的適應(yīng)證抗病毒藥物的療程抗病毒藥物的選擇核苷(酸)類藥物耐藥的預(yù)防和治療2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容44治療的總體目標(biāo)抗病毒藥物的療程抗病毒藥物的選擇核苷(酸)類5治療的總體目標(biāo)2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容55治療的總體目標(biāo)2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的治療的總體目標(biāo)2005年中國慢乙肝防治指南1慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是:最大限度地長期抑制或消除 HBV,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和阻止疾病進(jìn)展,減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。2
8、010年中國慢乙肝防治指南2慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是:最大限度地長期抑制HBV,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。61.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4):348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1):1-16“消除HBV”提法的刪除,說明HBV感染是持續(xù)的,目前抗病毒藥物只能抑制病毒復(fù)制,不能完全消除病毒。治療的首要目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV。因此慢乙肝的治療需要一個長期的過程。66治療的總體目標(biāo)2005年中國慢乙肝
9、防治指南161.慢性乙型肝7抗病毒治療的適應(yīng)證2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容772010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容710版指南較05版指南抗病毒治療更加積極抗病毒治療的一般適應(yīng)證增加“ALT40歲)和組織學(xué)進(jìn)展情況乙肝肝硬化治療指證放寬8810版指南較05版指南抗病毒治療更加積極抗病毒治療的一般適應(yīng)抗病毒治療的一般適應(yīng)證增加“纖維化S2”92005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者HBV DNA 105copy/mLHBV DNA 105copy/mLHBeAg(-)CHB患者HBV DNA 104copy/mLHBV DNA 104copy/m
10、LALT2ULN或ALT2ULN,肝組織學(xué)Knodell HAI 4或G2炎癥壞死ALT2ULN或ALT40歲 ALT持續(xù)正常但年齡較大者(40歲) 密切隨訪,最好進(jìn)行肝活檢 如Knodell HAI 4, 或炎癥壞死G2, 或纖維化S2 積極給予抗病毒治療 動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)(如脾臟增大)者,建議行肝組織學(xué)檢查,必要時給予抗病毒治療2005中國指南1監(jiān)測病情變化如持續(xù)HBV DNA陽性+ALT異??紤]抗病毒治療10持續(xù)HBV DNA陽性,但達(dá)不到適應(yīng)證的患者,需要更加關(guān)注年年齡40歲的慢性HBV攜帶者需考慮抗病毒治療112005中國指南12010中國指南2慢性HBV攜帶者動員肝組織
11、學(xué)檢查,Knodell HAI4或 G2炎癥壞死者需進(jìn)行抗病毒治療應(yīng)每36個月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查一旦出現(xiàn)ALT 2ULN同時陽性, 可用干擾素或核苷酸類似物治療慢性HBV攜帶者暫時不需抗病毒治療每36個月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查年齡40歲,男性/ 有HCC家族史者即使ALT正常或輕度升高,也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療1.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4):348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1):1-161111年齡40歲的慢性HBV攜帶者需考慮抗病
12、毒治療112005中HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療適應(yīng)證放寬122005中國指南12010中國指南2代償期肝硬化HBeAg+: HBV DNA 105copy/mLHBeAg-: HBV DNA 104copy/mLALT正?;蛏逪BeAg+: HBV DNA 104copy/mLHBeAg- : HBV DNA 103copy/mLALT正常或升高失代償期肝硬化HBV DNA陽性,ALT正?;蛏咧灰軝z出HBV DNA不論ALT或AST是否升高,建議在知情同意的基礎(chǔ)上,及時應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性肝炎、肝硬化和HCC已發(fā)現(xiàn)于較低HBV DNA水平患者中,對于代償期肝硬化患者,持續(xù)
13、抗病毒治療可以延緩或降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率;對于失代償期肝硬化患者可以改善或穩(wěn)定肝功能,延緩或減少肝移植的需求,延長生存期31.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4):348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1):1-163.Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-21212HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療適應(yīng)證放寬122005中國指南11313抗病毒藥物的療程2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容1313抗病毒藥物的療程2010年
14、版慢性乙型肝炎防治指南口服抗病毒藥物的療程延長2005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者基礎(chǔ)療程年 HBV DNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常且發(fā)生e抗原血清轉(zhuǎn)換后經(jīng)監(jiān)測2次(每次至少間隔6個月),仍保持不變者可以停藥HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換鞏固至少1年(經(jīng)過至少2次復(fù)查,每次間隔6個月)仍保持不變且總療程至少已達(dá)2年者,可考慮停藥但延長療程可減少復(fù)發(fā)HBeAg(-)CHB患者基礎(chǔ)療程年 HBV DNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常后當(dāng)監(jiān)測3次(每次至少間隔6個月)HBV DNA檢測不到或低于檢測下限和ALT正常時可以停藥HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常至
15、少再鞏固1年半(經(jīng)過至少3次復(fù)查,每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者,可考慮停藥。此類患者復(fù)發(fā)率高,療程宜長。最好選用IFN類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類藥物治療。1.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4):348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1):1-163. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;51:1-9. 4。Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-89314長期治療可以獲得更多生化學(xué)、病毒學(xué)及組織學(xué)益處3,4
16、14口服抗病毒藥物的療程延長2005中國指南12010中國指南2乙肝肝硬化患者需長期抗病毒治療152005中國指南12010中國指南2代償期肝硬化無固定療程,需長期應(yīng)用長期治療,最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療,停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確失代償期肝硬化對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者,可給予拉米夫定治療,以改善肝功能,不可隨意停藥。需要長期治療,選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療,不能隨意停藥1.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4):348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1):1-
17、163. Liaw, Y.F., Liver Int, 2011. 31 Suppl 1: p. 117-21. 持續(xù)抗病毒治療可以改善乙肝肝硬化患者的預(yù)后31515乙肝肝硬化患者需長期抗病毒治療152005中國指南1201016抗病毒藥物的選擇2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容1616抗病毒藥物的選擇2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新抗病毒藥物的推薦172005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者IFN PegIFN -2aLAMADVETVIFN PegIFN -2a/ PegIFN -2bLAMADVETVLdTTDFHBeAg(-)CHB患者最好選用AD
18、V或ETV等耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療肝硬化患者LAMADV最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療1.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4):348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1):1-1617抗病毒藥物的推薦172005中國指南12010中國指南2HB特別關(guān)注需長期抗病毒治療的患者群體最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療最好選用干擾素或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2
19、011 , 27 (1):1-1618特別關(guān)注需長期抗病毒治療的患者群體最好選用最好選用干擾素慢性核苷(酸)類藥物的耐藥率191。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1):1-162。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42.3。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-24. Hadziyannis SJ, et al.,
20、Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2673-81.5. Hadziyannis SJ et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 6. Yoko
21、suka O et al., Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51.第1年第2年第3年第4年第5年LAM114%38%49%66%ADV HBeAg(+)1 01.6%3.1% HBeAg(-)4,503.0%11%18%29%ETV6001.7% *LdT15%25%TDF*2,3000*用0.01mg、0.1mg或0.5mgETV治療24周后的16
22、7名患者,繼續(xù)服用0.5mg,治療到3年時,其總體累積耐藥率為3.3,其中一開始就服用0.5mg患者的3年累積耐藥率為1.7%。*在72周有血清HBV DNA持續(xù)檢出且替諾福韋耐藥風(fēng)險非常大的患者加用恩曲他濱治療,因此TDF單一治療72周后的耐藥性數(shù)據(jù)不確定。19核苷(酸)類藥物的耐藥率191。慢性乙型肝炎防治指南(201關(guān)于預(yù)測療效和優(yōu)化治療治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效和耐藥發(fā)生率。國外據(jù)此提出了核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念,強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性,并提倡根據(jù)HBVDNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療。各個藥物的最佳監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。而且,對于應(yīng)答不充
23、分者,采用何種治療策略和方法更有效,尚需前瞻性臨床研究來驗證。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1):1-1620以早期應(yīng)答判斷療效,指導(dǎo)治療方案不是最佳選擇如條件允許,開始治療時宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物20關(guān)于預(yù)測療效和優(yōu)化治療治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效核苷(酸)類藥物治療的安全性LAM1不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全性類似安慰劑ADV1治療5年時,輕度肌酐升高者為3%ETV2在臨床試驗中與拉米夫定有相似安全性 LdT1總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似,但治療52周和104周時發(fā)生34級肌酸激酶升高者分別為7.5% 和12.9%,
24、高于拉米夫定組的3.1%和4.1%TDF2曾有報道引起Fanconi綜合征、腎功能不全以及骨軟化癥和骨密度下降 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1):1-162。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-22121核苷(酸)類藥物治療的安全性LAM1不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全性22核苷(酸)類藥物耐藥的預(yù)防和治療2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容2222核苷(酸)類藥物耐藥的預(yù)防和治療2010年版慢性乙型肝核苷(酸)類藥物耐藥的預(yù)防和治療2010版指南新增內(nèi)容231.嚴(yán)格掌
25、握治療適應(yīng)證 2.謹(jǐn)慎選擇核苷(酸)類藥物:3.關(guān)于聯(lián)合治療: 對合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量者,宜選用強(qiáng)效低耐藥的藥物,或盡早采用無交叉耐藥位點的核苷(酸)類藥物聯(lián)合治療4.治療中密切監(jiān)測,定期檢測HBV DNA,以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)現(xiàn)耐藥,盡早給予救援治療。5.盡量避免單藥序貫治療 如條件允許,開始治療時宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1):1-1623核苷(酸)類藥物耐藥的預(yù)防和治療2010版指南新增內(nèi)容慢性乙型肝炎治療流程圖慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病
26、雜志 2011 , 27 (1):1-162010版指南以有無肝硬化做為區(qū)分,將HBV DNA作為決定抗病毒治療的首先考慮因素24慢性乙型肝炎治療流程圖慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).2010版中國指南更新要點治療適應(yīng)證的放寬:肝組織活檢:ALT40歲的患者需考慮給予抗病毒治療肝硬化治療適應(yīng)證: HBeAg陽性患者HBV DNA的水平由原來的5次方下降為4次方,HBeAg陰性患者HBV DNA水平由4次方下降為3次方。療程的延長HBeAg(+)慢乙肝:延長療程可減少復(fù)發(fā)HBeAg(-)慢乙肝:停藥后易復(fù)發(fā),可以延長療程代償期肝硬化:停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確失代償期肝硬化:不可隨意停藥將HBV D
27、NA作為決定抗病毒治療的首先考慮因素 慢乙肝的治療目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV 更積極的抗病毒治療252010版中國指南更新要點治療適應(yīng)證的放寬: 慢乙肝的治療目2010版中國指南更新要點(續(xù))26如條件允許,開始治療時宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物HBeAg(-)慢乙肝:最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷類似物治療代償期肝硬化: 最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷類似物治療失代償期肝硬化:選用耐藥發(fā)生率低的核苷類似物治療 更重視抗病毒治療耐藥的預(yù)防與管理262010版中國指南更新要點(續(xù))26如條件允許,開始治療時宜從指南更新到臨床藥物選擇27從指南更新到臨床藥物選擇27Leung N, et a
28、l. Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A (Abstract 982)-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllPCR測得的HBV DNA平均改變(log10 拷貝/毫升)治療持續(xù)時間(天)ETV 0.5 mgN=33lll-6.9724周時病毒載量的下降4.12對于基線HBV DNA 較高的HBeAg+初治患者2周降低4 Log(平均值)ETV強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制HBV DNA下降速度快28Leung N, et al. Hepatology 200ETV強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制HBV DNA降幅大ET
29、V治療1年HBV DNA下降幅度HBeAg(+)和HBeAg(-)分別為平均6.9/5.0 log10copies/ml1.Chang T-T,et al. N Engl J Med 2006;354(10): 1001-1010. 2.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2006;354(10): 1011-1020. 3.Marcellin P,et al. N Engl J Med 2008;359(23): 2442-2455. 4.Marcellin P,et al. N Engl J Med2003; 348: 808-816. 5.Hadziyannis SJ
30、,et al. N Engl J Med 2003; 348: 800-807. 6.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2007; 357: 2576-2588. HBeAg(+)HBeAg(-)ETV1,2HBV DNA下降水平(log10copies/mL)0-2-4-6-8HBeAg(+)HBeAg(-)TDF3HBeAg(+)HBeAg(-)ADV4,5HBeAg(+)HBeAg(-)LdT6HBeAg(+)HBeAg(-)LAM66.95.06.24.63.63.96.55.25.54.4所有數(shù)據(jù)來自非頭對頭比較研究,因此未作研究間的交叉比較29ETV強(qiáng)效抑制H
31、BV復(fù)制HBV DNA降幅大ETV治療1年301. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;51:1-9.2. Shouval D,et al. Available at: /2008/AASLD/AASLD_33.htm (Accessed June 2010).博路定治療240周的HBeAg(+)患者隊列+022 期研究,1年末達(dá)到HBV DNA300 copies/ml 的患者比例 +5名持續(xù)接受治療的患者在隨訪第5年時HBV DNA 檢測缺失ETV長期治療可持久抑制HBV DNA在不可測水平患者比例(%)0204060801001年1年2年3年4年5年+67%+55%83%89%91%94%022研究901研究HBV DNA300 copies/ml 的患者比例HBeAg(+)患者30301. Chang TT, et al. HEPATOLO炎性壞死評分改善* 和基線對比,Knodell 炎性壞死評分下降2分,Knodell 纖維化評分沒有惡化 . 長期活檢的中位時間: 280 周 (范圍 144316周).73%96%患者比例 (%)02040608010048周長期41/5655/57Ishak
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