抗糖尿病藥楊課件

1、胰島素及口服降糖藥Insulin and Oral hypoglycemic drugs山西醫(yī)科大學(xué)藥理教研室楊彩紅2020/11/31胰島素及口服降糖藥Insulin and Oral hypo概述糖尿病（diabetes mellitus，DM）是遺傳和環(huán)境因素引起胰島素絕對(duì)相對(duì)不足，導(dǎo)致糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常，而以慢性高血糖為主要臨床表現(xiàn)的一種代謝紊亂綜合征。2020/11/32藥理?xiàng)畈始t概述糖尿病（diabetes mellitus，DM）是遺傳典型癥狀吃多、喝多、尿多、體重減少發(fā)病率是一種富貴病發(fā)達(dá)國(guó)家為5%10%，我國(guó)為3%發(fā)病原因遺傳因素、精神因素、肥胖、長(zhǎng)期攝食過多2020/

2、11/33藥理?xiàng)畈始t典型癥狀2020/11/33藥理?xiàng)畈始t糖尿病分型型DM：胰島素依賴型DM（IDDM）型DM：非胰島素依賴型DM（NIDDM）其他DM：繼發(fā)性DM及病因未明的DM2020/11/34藥理?xiàng)畈始t糖尿病分型2020/11/34藥理?xiàng)畈始tDM并發(fā)癥急性：酮癥酸中毒（型）非酮癥高滲性糖尿病昏迷慢性：可遍及全身各重要器官血管病變、神經(jīng)病變、眼部病變等2020/11/35藥理?xiàng)畈始tDM并發(fā)癥2020/11/35藥理?xiàng)畈始t2020/11/362020/11/36INSULIN第一節(jié)胰島素2020/11/37藥理?xiàng)畈始tINSULIN第一節(jié)胰島素2020/11/37藥理?xiàng)顏碓春托再|(zhì)由胰島B細(xì)胞

3、分泌的56kD的酸性蛋白質(zhì)，51個(gè)氨基酸組成、兩條多肽鏈，由兩個(gè)二硫鍵連接藥用一般多由豬、牛胰腺中提取得到，現(xiàn)可用DNA重組技術(shù)合成2020/11/38藥理?xiàng)畈始t來源和性質(zhì)由胰島B細(xì)胞分泌的56kD的酸性蛋白質(zhì)，51個(gè)氨基一、藥理作用（一）代謝作用1、糖代謝：insulin為體內(nèi)唯一降血糖激素，降低血糖2020/11/39藥理?xiàng)畈始t一、藥理作用（一）代謝作用2020/11/39藥理?xiàng)畈始t血糖的來源和去路正常血糖值：3.896.11mmol/L來源 去路2020/11/310藥理?xiàng)畈始t血糖的來源和去路正常血糖值：3.896.11mmol/L來insulin降低血糖主要是通過：糖來源減少抑制糖原的

4、分解、抑制糖的異生糖去路增加增加細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及外周組織對(duì)葡萄糖的攝取誘導(dǎo)葡萄糖激酶、丙酮酸脫氫酶，加速葡萄糖的有氧氧化和和無氧酵解促進(jìn)糖原的合成和貯存2020/11/311藥理?xiàng)畈始tinsulin降低血糖主要是通過：2020/11/311藥理2、脂代謝減少游離脂肪酸和酮體生成抑制脂肪酶，使脂肪分解減慢，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞增加脂肪合成酶活性，促進(jìn)脂肪合成及貯存2020/11/312藥理?xiàng)畈始t2、脂代謝2020/11/312藥理?xiàng)畈始t3、蛋白質(zhì)代謝增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解4、對(duì)K的影響促進(jìn)K內(nèi)流，增高細(xì)胞內(nèi)K濃度促進(jìn)NaKATP酶活性，使胞內(nèi)K濃度，血K2020

5、/11/313藥理?xiàng)畈始t3、蛋白質(zhì)代謝2020/11/313藥理?xiàng)畈始t（二）促生長(zhǎng)作用1、insulin結(jié)構(gòu)與insulin樣生長(zhǎng)因子（IGF）相似，可與IGF1受體結(jié)合，發(fā)揮促生長(zhǎng)作用2、與insulin促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪及核酸等合成有關(guān)2020/11/314藥理?xiàng)畈始t（二）促生長(zhǎng)作用2020/11/314藥理?xiàng)畈始t二、作用機(jī)制insulin本身不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，靠靶細(xì)胞上的insulin受體來介導(dǎo)insulin受體為酪氨酸蛋白激酶，有、兩個(gè)亞單位，亞單位可與insulin結(jié)合，使亞單位活化，產(chǎn)生效應(yīng)2020/11/315藥理?xiàng)畈始t二、作用機(jī)制insulin本身不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，靠靶細(xì)胞上的in亞單位

6、：胞膜外，可結(jié)合insulin亞單位：?jiǎn)未慰缒そY(jié)構(gòu)，具酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性，可催化至少4種底物磷酸化，這些底物稱為胰島素受體底物（IRS）2020/11/316藥理?xiàng)畈始t亞單位：胞膜外，可結(jié)合insulin2020/11/3162020/11/317藥理?xiàng)畈始t2020/11/317藥理?xiàng)畈始tinsulin + insulin receptor激活亞單位TPK活性胰島素受體底物磷酸化、活化相關(guān)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)通過G蛋白激活PLCIP3使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞內(nèi)分布到細(xì)胞膜，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)2020/11/318藥理?xiàng)畈始tinsulin + insulin receptor激活亞三、體內(nèi)過程口

7、服易被消化酶破壞，無效，只能注射給藥，需皮下im注射，不能iv，皮下注射吸收快，t1/2為910分鐘，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)主要在肝、腎滅活嚴(yán)重肝、腎功能不良者影響其滅活2020/11/319藥理?xiàng)畈始t三、體內(nèi)過程口服易被消化酶破壞，無效，只能注射給藥，需皮下四、藥用胰島素分類短效：regulor insulin中效：低精蛋白鋅insulin，長(zhǎng)效：精蛋白鋅insulin，單組胰島素：抗原性弱，化學(xué)成分較純胰島素泵：埋在皮下，緩釋2020/11/320藥理?xiàng)畈始t四、藥用胰島素分類短效：regulor insulin202五、臨床應(yīng)用糖尿病型DM經(jīng)飲食、口服降糖藥未獲良好控制的型DMDM伴有高熱、重癥

8、感染（創(chuàng)傷、分娩、懷孕、甲亢或其它消耗性疾?。?、手術(shù)DM伴有嚴(yán)重并發(fā)癥：酮癥，高滲性高血糖昏迷，乳酸中毒伴高血糖時(shí)全胰腺切除繼發(fā)DM2020/11/321藥理?xiàng)畈始t五、臨床應(yīng)用糖尿病2020/11/321藥理?xiàng)畈始t細(xì)胞內(nèi)缺鉀時(shí)補(bǔ)鉀用極化液：GluinsulinKCl（GIK）防治心肌梗死時(shí)的心律失常五、臨床應(yīng)用2020/11/322藥理?xiàng)畈始t細(xì)胞內(nèi)缺鉀時(shí)補(bǔ)鉀五、臨床應(yīng)用2020/11/322藥理?xiàng)畈柿?、不良反?yīng)（一）低血糖表現(xiàn)：饑餓感、心悸、面色蒼白、出汗、焦慮、震顫，嚴(yán)重者休克、死亡有些老人可出現(xiàn)無警覺性低血糖昏迷2020/11/323藥理?xiàng)畈始t六、不良反應(yīng)（一）低血糖2020/11/323

9、藥理?xiàng)畈始t防治教會(huì)患者熟知其前兆及輕微癥狀，及時(shí)采取措施（攝食）一旦發(fā)生：輕度：口服糖水重度：50%Glu，iv，2040ml中效、長(zhǎng)效胰島素內(nèi)加鋅，低血糖表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、神經(jīng)情緒異常、運(yùn)動(dòng)障礙2020/11/324藥理?xiàng)畈始t防治2020/11/324藥理?xiàng)畈始t（二）過敏反應(yīng)一般輕微而短暫，如皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，換豬胰島素高純度胰島素即可一旦發(fā)生，可用H1受體阻斷藥GC治療（三）注射局部反應(yīng)注射部位皮下脂肪萎縮增生，可換用高純度胰島素2020/11/325藥理?xiàng)畈始t（二）過敏反應(yīng)2020/11/325藥理?xiàng)畈始t（四）胰島素耐受性（抵抗性）長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)胰島素的敏感性，每天用時(shí)超過200

10、U慢性耐受急性耐受2020/11/326藥理?xiàng)畈始t（四）胰島素耐受性（抵抗性）2020/11/326藥理?xiàng)畈十a(chǎn)生機(jī)制：（1）受體前機(jī)制：體內(nèi)產(chǎn)生抗體，阻止胰島素向受體轉(zhuǎn)運(yùn)（2）受體水平：受體親和力降低，數(shù)目減少（3）受體后機(jī)制：后續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)障礙，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生異常2020/11/327藥理?xiàng)畈始t產(chǎn)生機(jī)制：2020/11/327藥理?xiàng)畈始t處理：改用不同動(dòng)物的胰島素制劑加用口服降血糖藥改用高純度胰島素2020/11/328藥理?xiàng)畈始t處理：2020/11/328藥理?xiàng)畈始t第二節(jié)口服降血糖藥2020/11/329藥理?xiàng)畈始t第二節(jié)口服降血糖藥2020/11/329藥理?xiàng)畈始t分類磺酰脲類雙胍類葡萄糖苷酶抑

11、制劑胰島素增敏藥餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑2020/11/330藥理?xiàng)畈始t分類磺酰脲類2020/11/330藥理?xiàng)畈始t一、磺酰脲類Sulfonylureas 品種最多、應(yīng)用最廣與磺胺類藥結(jié)構(gòu)相似，為最早的一類藥可分為三代一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide， D860 ，甲糖寧） 氯磺丙脲（chlorpropamide）2020/11/331藥理?xiàng)畈始t一、磺酰脲類Sulfonylureas 品種最多、應(yīng)用最廣二代：降糖作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少格列苯脲（ glibenclamide，優(yōu)降糖）常用格列吡嗪（ glipizide， 吡磺環(huán)己脲 ，美吡達(dá)）格列美脲（亞莫利、迪北、萬蘇平）格列喹酮（糖適平）2020/

12、11/332藥理?xiàng)畈始t二代：降糖作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少2020/11/332藥理?xiàng)畈嗜焊窳旋R特（ gliclazide，達(dá)美康）格列波脲抗血栓作用強(qiáng)，可抑制血小板聚集、粘附，啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)，可對(duì)抗DM的微血病變2020/11/333藥理?xiàng)畈始t三代：2020/11/333藥理?xiàng)畈始t（一）藥理作用1降血糖對(duì)正常人有輕、中度DM有效對(duì)重度或完全切除胰腺的DM無效2020/11/334藥理?xiàng)畈始t（一）藥理作用1降血糖2020/11/334藥理?xiàng)畈始t機(jī)制促進(jìn)insulin釋放藥物和B細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，阻斷細(xì)胞膜上ATP敏感的K通道，阻止 K外流，引起細(xì)胞膜去極化，進(jìn)而使電壓依賴性鈣通道開放，使Ca2

13、內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2，促進(jìn)insulin分泌。2020/11/335藥理?xiàng)畈始t機(jī)制2020/11/335藥理?xiàng)畈始t增強(qiáng)insulin的作用增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì) insulin的敏感性增加insulin受體的數(shù)目、親和力抑制insulin代謝減少insulin和血漿蛋白結(jié)合，使游離insulin抑制胰高血糖素的分泌可能是由于insulin和生長(zhǎng)抑素釋放增加，進(jìn)而抑制胰高血糖素分泌2020/11/336藥理?xiàng)畈始t增強(qiáng)insulin的作用2020/11/336藥理?xiàng)畈始t2影響凝血功能（抗血栓）格列齊特、格列波脲可抑制血小板粘附，激活纖溶系統(tǒng)，刺激纖溶酶原合成，恢復(fù)纖溶酶活性減輕DM微血管并發(fā)癥3抗利尿作用治療尿

14、崩癥氯磺丙脲促進(jìn)ADH分泌，增強(qiáng)其作用2020/11/337藥理?xiàng)畈始t2影響凝血功能（抗血栓）2020/11/337藥理?xiàng)畈始t（二）體內(nèi)過程口服吸收迅速完全，血漿蛋白結(jié)合率很高在肝內(nèi)代謝，腎臟排出氯磺丙脲吸收慢，易蓄積易引起持久低血糖（許多國(guó)家已不用）2020/11/338藥理?xiàng)畈始t（二）體內(nèi)過程口服吸收迅速完全，血漿蛋白結(jié)合率很高2020/（三）臨床應(yīng)用1糖尿?。?）輕、中度的，胰島功能尚未完全喪失，飲食控制無效的型DM（2）每日用量在 40IU以下的病人單用飲食控制無效（3）有insulin抵抗的患者，可加用2020/11/339藥理?xiàng)畈始t（三）臨床應(yīng)用1糖尿病2020/11/339藥理?xiàng)?/p>

15、彩紅注：本類藥之間無交叉耐受，用甲苯磺丁脲無效，用其他有效可在用藥612個(gè)月突然失效，可加用其他口服降糖藥，但最終一般需用insulin治療2尿崩癥：氯磺丙脲2020/11/340藥理?xiàng)畈始t注：2020/11/340藥理?xiàng)畈始t（四）不良反應(yīng)1胃腸反應(yīng)常見惡心、嘔吐、胃痛偶見肝損傷和膽汁淤積2其他過敏反應(yīng)CNS反應(yīng)：眩暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)骨髓抑制：白細(xì)胞、血小板，溶血性貧血2020/11/341藥理?xiàng)畈始t（四）不良反應(yīng)1胃腸反應(yīng)2020/11/341藥理?xiàng)畈始t3低血糖不多見，氯磺丙脲、格列本脲可引起持久性低血糖處理不當(dāng)可引起不可逆損傷或死亡老年患者和肝腎功能不良者更易發(fā)生由于低血糖往往持續(xù)較久，必

16、須反復(fù)注射葡萄糖解救2020/11/342藥理?xiàng)畈始t3低血糖2020/11/342藥理?xiàng)畈始t二、雙胍類Biguanides常用藥物二甲雙胍（metformin，甲福明降糖片，格華止）苯乙福明（ phenformin，苯乙雙胍降糖靈）不良反應(yīng)多，歐美已淘汰2020/11/343藥理?xiàng)畈始t二、雙胍類Biguanides常用藥物2020/11/343藥理作用1降血糖明顯降低DM病人血糖，對(duì)正常人無影響，作用機(jī)制與insulin無關(guān)2降血脂作用LDL，VLDL ， TG ， Ch ，延緩DM的血管并發(fā)癥2020/11/344藥理?xiàng)畈始t藥理作用1降血糖2020/11/344藥理?xiàng)畈始t 抗高血糖藥減少血糖

17、的來源減少Glu的吸收減少糖的異生抑制胰高血糖素的釋放促進(jìn)糖的去路促進(jìn)組織對(duì)Glu的攝取、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存增加Glu的無氧酵解（骨骼肌肉）2020/11/345藥理?xiàng)畈始t 抗高血糖藥減少血糖的來源促進(jìn)糖的去路2020/11/3臨床應(yīng)用輕中度型糖尿病對(duì)insulin有耐受的肥胖病人（不促進(jìn)insulin的釋放）常與insulin、磺酰脲類合用2020/11/346藥理?xiàng)畈始t臨床應(yīng)用輕中度型糖尿病2020/11/346藥理?xiàng)畈始t不良反應(yīng)1胃腸反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉、口中有金屬味，食欲下降2低血糖3巨幼貧抑制Vit B12吸收2020/11/347藥理?xiàng)畈始t不良反應(yīng)1胃腸反應(yīng)2020/11/347藥理

18、楊彩紅4嚴(yán)重不良反應(yīng)為乳酸性酸中毒苯乙福明易發(fā)生為增加糖的無氧酵解產(chǎn)生避免：嚴(yán)格掌握劑量75mg/d嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：肝、腎功能不良，慢性心功能不全，尿酮體陽(yáng)性禁用2020/11/348藥理?xiàng)畈始t4嚴(yán)重不良反應(yīng)為乳酸性酸中毒2020/11/348藥理?xiàng)钊?、胰島素增敏藥 insulin action enhancer常用藥物噻唑烷二酮類：曲格列酮（ roglitazone ） ，肝毒羅格列酮 （rosiglitazone，文迪雅）吡格列酮（pioglitazone）環(huán)格列酮（ciglitazone）恩格列酮（englitazone）2020/11/349藥理?xiàng)畈始t三、胰島素增敏藥 insulin

19、action enhanc藥理作用1降血糖增加脂肪細(xì)胞數(shù)量,并提高和改善其對(duì)insulin的敏感性促進(jìn)肌肉、脂肪對(duì)Glu的攝取增強(qiáng)insulin的信號(hào)傳遞TNF-，抑制TNF-參與的insulin抵抗改善B細(xì)胞功能，抑制B細(xì)胞的衰退2020/11/350藥理?xiàng)畈始t藥理作用1降血糖2020/11/350藥理?xiàng)畈始t作用機(jī)制：激活體內(nèi)PPARr（過氧化物酶增殖活化受體r）PPARr在調(diào)節(jié)insulin反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄中起重要作用2020/11/351藥理?xiàng)畈始t作用機(jī)制：2020/11/351藥理?xiàng)畈始t2改善脂肪代謝紊亂降低TG、TC、LDL水平，游離脂肪酸，HDL增強(qiáng)LDL對(duì)氧化修飾的抵抗力3抗血栓作

20、用抑制血小板聚集，抗動(dòng)脈粥樣硬化2020/11/352藥理?xiàng)畈始t2改善脂肪代謝紊亂2020/11/352藥理?xiàng)畈始t臨床應(yīng)用用于其它降糖藥療效不佳的型DM，尤其是有insulin抵抗者可單用或與insulin磺酰脲類聯(lián)用2020/11/353藥理?xiàng)畈始t臨床應(yīng)用用于其它降糖藥療效不佳的型DM，尤其是有insul不良反應(yīng)少，低血糖發(fā)生率低主要是嗜睡、頭痛、胃腸道反應(yīng)等2020/11/354藥理?xiàng)畈始t不良反應(yīng)少，低血糖發(fā)生率低2020/11/354藥理?xiàng)畈始t四、葡萄糖苷酶抑制劑 alpha-glucosidase inhibitors常用藥物阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇等口服后很少吸收，50%在腸道排出，35%在腸道代謝2020/11/355藥理?xiàng)畈始t四、葡萄糖苷酶抑制劑 alpha-glucosidase作用及機(jī)制抑制腸內(nèi)的葡萄糖苷酶，阻止碳水化合物分解為Glu，阻止多糖變?yōu)閱翁?，延緩吸收，餐后?糖其中對(duì)淀粉酶的抑制最強(qiáng)，其次為蔗糖酶和麥芽糖酶對(duì)乳糖酶無影響，血糖波動(dòng)小2020/11/356藥理?xiàng)畈始t作用及機(jī)制抑制腸內(nèi)的葡萄糖苷酶，阻止碳水化合物分解為Gl臨床應(yīng)用降糖作用弱，用于輕、中度型DM，尤其是老年患者可與insulin磺酰脲類合用，減少它們的用量