醫(yī)學(xué)信息學(xué)論文：當(dāng)代臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)與自我審視 2013-12-11課件

1、余 學(xué) 清中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院當(dāng)代臨床醫(yī)生的責(zé)任與挑戰(zhàn)-自我審視與思考臨:面對、到之意床：病床臨床:到病床或接近病人臨床醫(yī)生的本質(zhì)臨床醫(yī)生就是直接接觸病人并給予診治的醫(yī)生臨床醫(yī)生的標準唐朝醫(yī)學(xué)大師孫思邈所著：大醫(yī)精誠精：精湛的醫(yī)療技術(shù)誠：高尚的品德修養(yǎng) “夫為醫(yī)之法，不得多語調(diào)笑，談謔喧嘩，道說是非，議論人物，炫耀聲名，訾毀諸醫(yī)，自矜已德。 偶然治瘥一病，則昂頭戴面，而有自許之貌，謂天下無雙，此醫(yī)人之膏肓也。”精：過硬的醫(yī)療技術(shù)真：良好的醫(yī)療品格程：嚴格按章程辦事當(dāng)代醫(yī)生的基本要求社會認知與自我定位 白衣天使 ：No“白眼狼”：No只是一個接受過醫(yī)學(xué)教育的“醫(yī)生”醫(yī)療技能培訓(xùn)不足，實際工作能力

2、有限外語水平不高，國際交流和合作有困難團隊意識有待不強，溝通能力普遍低下創(chuàng)新思維和能力不足，創(chuàng)新成果待提高“軟技巧”能力不足，合作意識較淡薄有雇主抱怨：“我必須要教三十歲出頭的人微笑、握手”目前普遍存在的一些問題 無論什么專業(yè)的畢業(yè)生走出校園后都要經(jīng)歷反復(fù)的錘煉才能成長，醫(yī)學(xué)生更是如此。跟隨上級醫(yī)生查房、出門診，寫病歷、細心觀察患者、不斷地總結(jié)和提高，“小醫(yī)生”逐漸被磨練成“大醫(yī)生”。但如果剛進入臨床的醫(yī)學(xué)畢業(yè)生不經(jīng)過這些“折磨”，只圖輕松和享受，難成“大醫(yī)”之晚成。大醫(yī)精誠在于“千錘百煉”成功的三要素信 心（Confidence）毅 力 (Strong will)汗 水 （Hard work

3、ing）產(chǎn)褥熱病因和預(yù)防的發(fā)現(xiàn)過程塞麥爾維斯：產(chǎn)婦們的救星 塞麥爾維斯醫(yī)生從布達佩斯到維也納學(xué)習(xí)，終于以優(yōu)異的成績從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，第一醫(yī)院當(dāng)了一名產(chǎn)科醫(yī)生。他十分熱愛自己的工作，每當(dāng)聽到新生嬰兒清脆的啼哭，看到疲乏的母親露出微笑時，都從心眼里感到無比的欣慰。但是，當(dāng)時的產(chǎn)婦在生下孩子后，往往會發(fā)生一種致命的病癥產(chǎn)褥熱。許多產(chǎn)婦發(fā)高燒、打寒顫，下腹部疼痛難忍，掙扎呼號，最后丟下可愛的小寶寶，悲慘地離開了人世。面對“悲慘的母親們” 塞麥爾維斯仔細地作了系列調(diào)查。他發(fā)現(xiàn)，供醫(yī)學(xué)院學(xué)生學(xué)習(xí)的產(chǎn)科醫(yī)院里，每當(dāng)醫(yī)學(xué)院放假時，產(chǎn)婦的死亡率就會降低。 更令人迷惑的是，有的產(chǎn)婦臨產(chǎn)匆忙，在來院途中分娩了，進院后不

4、需要醫(yī)生接生和檢查，這些產(chǎn)婦往往反而不會得產(chǎn)褥熱。這是什么原因呢？ 時隔不久，又一件不幸事故震驚了塞麥爾維斯。他的一位好朋友，在對產(chǎn)褥熱的尸體解剖中，不小心割破了手指，結(jié)果發(fā)生了與產(chǎn)褥熱類似的病情，也悲慘地死去了。 塞麥爾維斯為朋友的不幸而悲痛，也為朋友的死亡原因而苦苦思索。仔細觀察，苦苦思索-做有心人 那時侯醫(yī)學(xué)院的學(xué)生都要做尸體解剖，學(xué)生們做過病理解剖后雙手未經(jīng)過充分洗刷和消毒，就去為產(chǎn)婦檢查、接生，結(jié)果“毒物”侵入產(chǎn)婦傷口，造成產(chǎn)婦染病死亡。 最后，他終于得出了結(jié)論：醫(yī)院里發(fā)生的產(chǎn)褥熱，主要是醫(yī)生們自己受污染的雙手和器械，把“毒物”帶給了產(chǎn)婦。 為了檢驗自己的設(shè)想是否正確，塞麥爾維斯決心

5、做一次試驗。他要求醫(yī)生在接生前必須用新發(fā)現(xiàn)的消毒藥物漂白粉仔細洗手，以防止這種致命的“毒物”。年輕的產(chǎn)婦麗莎，是第一位接受這種新方法的人，結(jié)果并不太令人滿意，她仍然發(fā)了燒，但病情比較輕。大膽探索-功夫不負有心人 塞麥爾維斯懷著憤怒與喜悅的復(fù)雜心情，回到了他闊別十年的布達佩斯。當(dāng)他接手負責(zé)羅切斯產(chǎn)科醫(yī)院病房時，面臨著嚴重的局面：產(chǎn)褥熱已奪去了一個產(chǎn)婦的生命，另一個病危，還有四個已受到感染。塞麥爾維斯立即行動，實行了嚴格的產(chǎn)科消毒法。結(jié)果很快扭轉(zhuǎn)了危局，產(chǎn)褥熱發(fā)病率下降到0.6%。羅切斯產(chǎn)院的聲譽與日俱增。與此相反，他離去后的維也納產(chǎn)院，消毒制度被廢除后，產(chǎn)褥熱發(fā)病率又直線上升。堅定信念，不懈追求

6、臨床醫(yī)生：醫(yī)和教雙重責(zé)任傳道：基本理論、基本知識、基本技能授業(yè)：醫(yī)療技術(shù)、醫(yī)療規(guī)范及醫(yī)學(xué)道德解惑：發(fā)現(xiàn)臨床科學(xué)問題，并解決問題當(dāng)代醫(yī)生的基本任務(wù)“頂天”：追趕世界先進水平“立地”：認真履行醫(yī)療職責(zé)中國應(yīng)成為世界醫(yī)學(xué)的領(lǐng)頭羊關(guān)于科學(xué)研究 培訓(xùn)科學(xué)思維 掌握科學(xué)方法 分析科學(xué)結(jié)果 把握科學(xué)結(jié)論科學(xué)研究的原動力 近期目標驅(qū)動的科學(xué)研究:短時 學(xué)位、晉升、學(xué)術(shù)地位等 臨床科學(xué)問題驅(qū)動的研究:長期 臨床實踐中發(fā)現(xiàn)和凝練科學(xué)問題幸運總是眷顧有準備的人在火車未進站之前背好行囊機不可失，時不一定再來能力和機遇是一對孖生雙胎科研平臺的建設(shè) 生物標本組織庫 血液、體液、DNA、組織 病人信息系統(tǒng) 完整和及時病人隨

7、訪數(shù)據(jù) 高水平動物中心完整的病人信息登記系統(tǒng)加強國際學(xué)術(shù)交流 國際領(lǐng)先的學(xué)校和學(xué)科 平等交流的基本原則 互惠互利的科研合作 長遠的戰(zhàn)略性合作計劃重視國內(nèi)或區(qū)域合作 利用區(qū)域合作實現(xiàn)超越 利用區(qū)域合作實現(xiàn)卓越 重視區(qū)域合作和成果分享 集中資源達到超越和卓越協(xié)同的模式和主要路徑做人和做事的幾點思考 萬物初生步維艱，決不能知難而退 胸懷大志，自強不息，有恒才有成功 處于上位不驕傲，處于下位不自棄 知己不足，求賢自輔，取長補短 團隊精神，幫助別人就是幫助自己 家和萬事興，精誠團結(jié)可戰(zhàn)勝一切持之以恒，鍥而不舍科學(xué)需要時間、韌性和磨煉要耐得住寂寞，坐得住板凳堅定的信念和堅強的毅力享受成功的喜悅，忍受失敗的

8、痛苦 當(dāng)被問到一個政治家需要具備怎樣的素質(zhì)時，丘吉爾回答道：“能預(yù)言明天、下一周、下一月和下一年將會發(fā)生什么的能力，還要有之后解釋為什么這些預(yù)言沒有發(fā)生的本事。 在做一件研究工作之前，應(yīng)先搞清楚： -國內(nèi)外研究現(xiàn)狀：進展和不足 -我們準備做什么？如何做？目的是什么？ -現(xiàn)有的條件，那些能解決，那些不能？ -下一步我們準備做什么？意義何在？臨床科學(xué)家應(yīng)有的思維和素質(zhì)如何確立臨床研究方向 臨床實踐中凝練科學(xué)問題 尋找解決科學(xué)問題的突破口 重點攻關(guān)，有所為有所不為 做什么？怎么做？能做什么？轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)或轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果極大促進了預(yù)防醫(yī)學(xué)的進步。過去100 年里美國人的平均壽命增加了30年

9、, 其中預(yù)防醫(yī)學(xué)貢獻了25 年, 臨床醫(yī)療服務(wù)貢獻了5年。 免疫學(xué)和疫苗技術(shù)的發(fā)展極大提高了對感染性疾病的預(yù)防效果?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的成果推動了“生物-心理-社會-環(huán)境”醫(yī)學(xué)模式的確立和發(fā)展。這一模式下, 疾病預(yù)防從病原學(xué)預(yù)防拓展到生理、個體及社會的行為、心理以及醫(yī)學(xué)管理等。 為什么要開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)代基礎(chǔ)研究的困境 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展與醫(yī)療實踐的需求不同步 基礎(chǔ)研究巨大投入對醫(yī)學(xué)的實際推動作用有限 醫(yī)療成本快速提高與療效期望值差距不斷擴大 高新技術(shù)的發(fā)展與醫(yī)療模式改變和需求不同步 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果成功轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)實踐的幾率極低 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究面臨嚴峻的挑戰(zhàn) 近年來醫(yī)學(xué)研究文獻每19年翻一番, 其中艾滋

10、病研究的文獻每22個月增長1 倍, 已有超過200萬個研究成果等待臨床實踐驗證。19791983年間6個主要科學(xué)期刊發(fā)表的醫(yī)學(xué)論文, 包括Science, Nature, Cell, JBC, JEM和JCI, 其中101篇聲稱具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。20年后, 只有其中5項獲準用于臨床,而只有1項在臨床上獲得了廣泛應(yīng)用。RCT缺陷：“千人一藥，萬人一量”用藥模式是導(dǎo)致臨床用藥盲從、藥物療效低和毒副反應(yīng)多的主要原因預(yù)測 (Predictive) 疾病易感性-DNA序列 定期體檢；血液蛋白參數(shù)檢測預(yù)防 (Preventive) 生活方式改變；避免危險因素 早期疫苗防治個體化治療 (Persona

11、lized therapy) 根據(jù)個體的獨特遺傳變異, 選擇合適藥物和治療方案 開發(fā)針對獨特遺傳變異人群的藥物病人參與 (Participatory) 病人了解疾病并參與疾病預(yù)防和用藥選擇 內(nèi)在原因是基礎(chǔ)研究與臨床研究內(nèi)在特性的巨大差異 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究是以非經(jīng)濟利益的科研興趣為驅(qū)動、崇尚自由研究、具有非目標導(dǎo)向的特點; 實驗方法非標準化; 其回報以學(xué)術(shù)榮譽為主。 臨床研究則具有明確的目標，且有經(jīng)濟利益的驅(qū)動。其目標導(dǎo)向明確：要求標準化操作、適用證明確、療效可期?；貓笾饕獊碓从谑袌鲈斐苫A(chǔ)與臨床之間巨大鴻溝的原因?轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué): 基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)的橋梁1992年, Choi在Science 雜志首先

12、提出“Bench to Bed” 的概念1996年,Geraghty在 Lancet 提出“translational medicine”的概念 2003年, 美國NIH制定了NIH Roadmap for Medical Research, 定位醫(yī)學(xué)研究的重點路徑, 指出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)對于醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要性中國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)面臨的困難 臨床醫(yī)生從事科研的內(nèi)在動力不足 臨床醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)和意識薄弱 可以轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)研究成果非常缺乏 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的提出源于當(dāng)年NIH迫于來自社會的壓力。20世紀末NIH每年的研究經(jīng)費高達200多億美元，但美國人卻在追問，發(fā)明了那么多的新技術(shù)，積累了那么多新的知識，發(fā)表了那么多的高水平

13、論文，為什么人們的健康狀況并沒有得到顯著改善？由此，NIH提出了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念，旨在讓基礎(chǔ)知識向臨床治療轉(zhuǎn)化，促進健康水平的提升。 其次，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的根本目的是什么？轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的根本目的是促進醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在這個過程中培養(yǎng)一大批具備現(xiàn)代科研意識，生理、生化、遺傳等基礎(chǔ)領(lǐng)域知識豐富的臨床醫(yī)生。 NIH的初衷是為了把研究經(jīng)費投入到既能解決臨床實際問題，又與臨床比較接近的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，就是給基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科研這個在天上飛的風(fēng)箏栓根線，線的一頭要攥在臨床醫(yī)生們手里，以利于把NIH有限的科研經(jīng)費用在解決臨床實際問題上，同時能提高臨床醫(yī)生對科學(xué)研究的熱情。我們?nèi)绾螖[脫困境 重點在于高水平科研人才培養(yǎng) 重視和加強臨

14、床研究是關(guān)鍵 不能忽視基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究重要性 學(xué)術(shù)鴻溝存在的前提條件是基礎(chǔ)和臨床都已經(jīng)是“大山”級別，中間缺乏橋梁才要強調(diào)或強化轉(zhuǎn)化。 目前最大的問題是：我們的基礎(chǔ)和臨床研究都還是“沙灘”級別。如果是這樣的研究水平，就沒有轉(zhuǎn)化的價值,不是大山規(guī)模的,也就沒有峽谷的存在，在兩個沙灘之間搭建的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)橋梁是否穩(wěn)固和可靠都值得反思。 如果我們要在沙灘之間建設(shè)橋梁，最關(guān)鍵是打好地基，就是要建設(shè)好橋墩，不僅在沙灘上，而且要在河谷內(nèi)，實現(xiàn)轉(zhuǎn)化橋梁的建設(shè)那就是高水平的臨床和基礎(chǔ)研究。轉(zhuǎn)化研究的重要基石：臨床和基礎(chǔ)研究 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是現(xiàn)在醫(yī)學(xué)研究最時髦的概念，已經(jīng)逐漸深入人心，必將對人類醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生積極影響。但熱鬧之

15、余我們時刻要保持冷靜，必須反復(fù)自問“為什么要轉(zhuǎn)化？轉(zhuǎn)化什么？怎么轉(zhuǎn)化？”只有這樣我們才不會迷失在從眾習(xí)慣中，迷失自己的方向，忘記腳踏實地才是我們成功的永恒基石。轉(zhuǎn)化研究的重要目的：臨床應(yīng)用 就“轉(zhuǎn)化”來說，一個非常重要的前提是基礎(chǔ)和臨床研究要有共同的興趣、共同的話題、優(yōu)勢互補和強強聯(lián)合，只有這樣才有轉(zhuǎn)化的必要和內(nèi)在動力。 但具體到一個大學(xué)或一個研究機構(gòu)來說，我們就必須深思，假如在一個基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)，他們的興趣根本不是臨床醫(yī)生們?nèi)找顾伎嫉呐R床問題，甚至是一些臨床醫(yī)生根本不會思考的問題，這種情況就很難談轉(zhuǎn)化。因此，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究必須立足于臨床科學(xué)問題，否則很容易形成無轉(zhuǎn)化興趣、無轉(zhuǎn)化內(nèi)容、無轉(zhuǎn)化形

16、式的一種轉(zhuǎn)化大合唱。轉(zhuǎn)化研究重要前提：共同興趣 從目前對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的本質(zhì)來看，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)基本屬于應(yīng)用學(xué)科，或者以應(yīng)用為主的研究內(nèi)容。但無論如何，基礎(chǔ)理論的研究都不可忽視和弱化。過分強調(diào)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，有可能會導(dǎo)致基礎(chǔ)理論研究被相對忽視。 從國際上考慮，歐美等科技領(lǐng)先國家，科學(xué)研究的基礎(chǔ)積累已經(jīng)非常強，現(xiàn)在他們提出并強調(diào)轉(zhuǎn)化也有一種可能，就是把中國、印度、巴西等這些新興經(jīng)濟快速發(fā)展的國家，納入他們的轉(zhuǎn)化研究戰(zhàn)車。因為他們非常清楚，這些國家根本就沒有多少值得轉(zhuǎn)化的所謂基礎(chǔ)研究積累，一旦我們把轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的中心、經(jīng)費都準備好，那么馬上面臨一個尷尬的問題，我們要轉(zhuǎn)化的都是他們的成果，或成為他們獲得高額利潤的潛在客戶

17、。未來研究方向 臨床實踐中凝練科學(xué)問題 尋找解決科學(xué)問題的突破口 重點攻關(guān)，有所為有所不為 做什么？怎么做？能做什么？USA16.7% E35.9% AUS 48.7%47.2%47.4%IgA腎病:全球發(fā)病率最高的腎小球疾病IgA腎病診治中的問題臨床表現(xiàn)多樣：鏡下血尿至大量蛋白尿病理改變不一：輕度增生至全球硬化治療反應(yīng)各異：激素敏感、依賴、抵抗臨床結(jié)局徊迂：終生腎功能穩(wěn)定至ESRD研究入選標準治療方案及分組隨訪指標及時間結(jié)局LimitationMaes BD et al. 2004（n=34)20Ccr1g/d,病理分級 II-IV級SBP140 or DBP90 ACEI+限制鹽攝入下對照

18、組(n=13) ；MMF組(2.0/d，n=21), 3年CCr，Upro，平均隨訪3年No benefit 單中心，例數(shù)少，采用2;1隨機無包括病理輕且CCr 70 ml/min的蛋白尿3g/d 和快速進展IgAN , MMF組ACEI用量是對照組2倍,入組前27%病人已用ACEI Frisch G et al. 2005（n=32)20Ccr1g/d,小球硬化、間質(zhì)纖維化25%HP150/90 mmHg對照組(n=15), ACEI或ARB；MMF組(2.0/d，n=17), ACEI或ARB合用1年Scr升高50%，Upro降低50%，平均隨訪3年No benefit進行性腎功能不全Ig

19、AN 但組織學(xué)改變重和多在終末期 (存在小球硬化和小管間質(zhì)萎縮和纖維化). Haas II-V級(主要是V型）Chen et al2002（n=62）Scr4mg/dl, Upro2g/d, Lee氏分級IV-V級No mention BP對照組(n=31),強的松(0.8/kg.d) MMF組(n=31), (1.52.0/d) ，6月Upro平均隨訪18個月明顯降低 蛋白尿 無指明ACEI/ARB or fish oil 使用情況 無指出蛋白尿減少時CCr 的變化隨訪時間短Tang S et alScr1g/d,Haas II-IV級125/85 treated with ACEI/ARB

20、對照組(n=20), ACEI或ARB；MMF組1.5-2.0/d (n=20),ACEI或ARB，72周Upro平均隨訪72周降低蛋白尿無激素對照組霉酚酸酯在IgA腎病中的應(yīng)用不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化 (2D)不建議GFR30mL/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化 (2C)不建議 IgAN患者使用MMF (2C)免疫抑制劑IgA腎病云南省第一人民醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院廣東省( 5 centers):中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科

21、廣州市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科 惠州市中心人民醫(yī)院腎內(nèi)科 中山市人民醫(yī)院腎內(nèi)科前瞻性，多中心研究霉酚酸酯（MMF）治療IgA腎病的療效及耐受性. 注冊號: NCT00657059Cumulative probability of remission % Time (months) Log-rank test: P=0.009 0 2 4 6 9 12 治療有效率:Pred+MMF: (80.0%)Pred: 17/29 (58.6%)MMF: 12/29 (41.4%) Pred+MMF:80.0%Pred:58.6%MMF:41.4%低劑量激素+MMF 治療IgAN：有效性和安全性 Springe

22、r Semin Immunopathol 2003，24: 477-93Kidney Int 2004，65: 1544-1547 J Am Soc Nephrol 2005，16: 2088-2097 遺傳因素在 IgAN發(fā)病機制中起重要作用漢族IgA病人GWAS研究:發(fā)現(xiàn)2個新的位點疾病易感位點MHC1q3222q12其他美國哥倫比亞大學(xué)的研究結(jié)果中山大學(xué)漢族人的研究結(jié)果沒有證實2個新的位點(17p13,8p23) Yu XQ, et al. Nat Genet 2012;44:178-82Gharavi AG, et al. Nat Genet 2011;43:321-7 功能位點疾病相

23、關(guān)基因致病基因=GWAS標簽 SNPBeginning from human evidence, but. 發(fā)病機制 新治療靶點/新靶點藥物Its just a beginning. GWAS數(shù)據(jù)挖掘 （data mining） GWAS 薈萃分析 （meta-analysis） 低頻和罕見變異 （Exome Study）尋找致病基因 （fine mapping）后GWAS研究計劃IgAN GWAS 數(shù)據(jù)的基因填補（imputation）樣本數(shù) #SNP數(shù) #IgAN 病人14345,296,395對照組 South China9715,347,254 North China12175,297

24、,178 Singapore 19395,759,519 Singapore 211435,422,589 Subtotal4270總計1434 + 42705,021,423IgA腎病 II期 GWAS 研究The QQ and Manhattan plots結(jié)果Study 2: 12,095 Samples, GC = 1.089 (3,112,036 SNPs); GC = 1.081 (3,082,471 SNPs, removed 5 IgAN loci)驗證已經(jīng)完成，發(fā)現(xiàn)5個新位點（論文正在準備中）中國人群IgAN 外顯子芯片研究IgAN病人外顯子研究方案IgA腎病: 2, 000

25、例正常對照: 2,000例提取基因組DNAIlluminas Human exome 芯片進行SNP檢測生物信息學(xué)分析找到差異SNP選出前200位差異SNP在大樣本患者群中進行驗證篩選IgAN 特異的易感基因臨床表型病理類型臨床結(jié)局治療反應(yīng)研究樣本信息*AS & diabetes individuals were not included in the controls.StudyNMissing(0.01)&HeterozygosityIBD (MZ only)IBD in 8 Exomes (MZ only)PCA 1KGCaseControlIgAN3954-129-33-1-32378

26、1410AS_controls553-8-40-3538NPC_case+controls2975-15-1-102958ES_cases2256-25-460-42181SICC_controls2576-70-5-4-212476IMHSC_case+controls3539-35-15-3-273459PD_case+controls1364-8-22-1-151318POAG_case+control1327-20-5001302Total18544-310-131-10-73237815642Analysis : 18020 Samples (2378 Cases, 15642 Co

27、ntrols) 相關(guān)基因分析 GEMMA 樣本情況: 18,020 份 (其中，病人 2,378例； 對照：15,642 例)gc =1.018 for 72311 SNPs; gc =0.978 for 69322 SNPs (woMHC)gc = 1.018gc(woMHC) = 0.978腎臟疾病相關(guān)位點分析初步結(jié)果納入133個與腎病, HBV, HCV及SLE 相關(guān)位點相關(guān)區(qū)域內(nèi)10個 SNPs 達到了顯著性標準狼瘡性腎炎全外顯子組測序技術(shù)路線及研究思路 狼瘡腎炎患者 200 例正常對照 200 例提取基因組DNANimbleGen 2.1M芯片進行外顯子捕獲Illumina HiSe

28、q2000對捕獲片段進行測序生物信息學(xué)分析，找出差異的SNP位點篩選差異最顯著的161個SNP位點，在大樣本患者群中進行驗證發(fā)現(xiàn)狼瘡性腎炎特異的致病/易感基因臨床表現(xiàn)病理類型臨床結(jié)局治療反應(yīng)Most novel SNPs are of low frequency(whole target region)Most novel SNPs are of low frequencyMore non-synonymous variants in low frequency SNPsMost novel SNPs are of low frequency (MHC)Most novel SNPs are

29、of low frequencyMore non-synonymous variants in low frequency SNPsMost novel SNPs are of low frequency (non-MHC)Most novel SNPs are of low frequencyMore non-synonymous variants in low frequency SNPsAll(1291 cases VS.1202 controls)Southern(914 cases VS.811 controls)Northern(377 cases VS. 391 controls

30、)Trend testPC1-PC5 +sex correctedThe QQ Plot 在不同人群中的結(jié)果All samplesCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedThe Manhattan plots結(jié)果DEFA1A3 拷貝數(shù)變異與 IgA腎病Regional plots of the association results within the 8p23 locusThe log10 P values

31、of the SNPs (y axis) are presented as open triangles against their chromosomal postions (x axis). The top SNP within the region is indicated by a blue triangle. DEFAs play an important role in innate immune response and act as endogenous antibioticsassociated with high levels of inflammation and imm

32、une cell infiltrateDefensins與IgAN的關(guān)系基因組水平：拷貝數(shù)差異？基因突變或缺失？蛋白水平：血液、尿液及腎組織內(nèi)的水平基因功能：是否參與IgAN的發(fā)生發(fā)展過程？初步結(jié)果Association with IgAN PhenotypeVariableEstimateSEZPMLCN-0.1080.049-2.2182.66E-02DEFA1-0.0530.044-1.2092.27E-01DEFA3-0.2980.124-2.4001.64E-02129bp-0.1640.118-1.3961.63E-01124bp-0.0980.063-1.5701.16E-017

33、bp+-0.0790.084-0.9423.46E-017bp-0.0470.051-0.9143.61E-01215bp-0.0170.049-0.3497.27E-01211bp-0.2880.089-3.2381.20E-03rs2738048-0.3760.149-2.5321.13E-02Conditional AnalysisCondition on rs2738048EstimateSEZPMLCN-0.0530.061-0.8763.81E-01DEFA3-0.2840.124-2.2792.27E-02211bp-0.2450.092-2.6667.67E-03rs27380

34、48NANANANACondition on MLCNEstimateSEZPNANANANA-0.3070.125-2.4531.42E-02-0.2510.094-2.6547.95E-03-0.2760.187-1.4731.41E-01Condition on DEFA3EstimateSEZP-0.1120.049-2.2752.29E-02NANANANA-0.2760.090-3.0672.16E-03-0.2840.124-2.2792.27E-02Condition on 211bpEstimateSEZP-0.0570.052-1.0972.73E-01-0.2700.12

35、5-2.1493.17E-02NANANANA-0.2540.156-1.6291.03E-01MLCNDEFA3211bprs2738048初步結(jié)果Correlation rs2738048MLCNDEFA1DEFA3129bp124bp7bp+7bp-215bp211bprs27380481MLCN0.611DEFA10.550.931DEFA30.06-0.01-0.371129bp0.440.610.530.071124bp0.540.910.86-0.060.2217bp+0.140.320.200.220.81-0.0617bp-0.560.810.81-0.180.080.94-

36、0.291215bp0.460.830.79-0.070.690.630.550.471211bp0.300.360.310.09-0.080.50-0.340.58-0.221初步結(jié)果DEFA3 Segregation AnalysisDEFA1DEFA3DEFA1DEFA3DEFA1DEFA3 10.1 (CN=6)DEFA1DEFA3DEFA1DEFA1DEFA1DEFA1DEFA1DEFA3 10.2 (CN=8)10.3 （CN=6） 10.3 (CN=8) 10.4 (CN=6)Indel-4 Segregation Analysis215215215215211211 10.1

37、(CN=6) 10.2 (CN=8)21521521121521521521521510.3 (CN=6) 10.4 (CN=8) 10.5 (CN=6)精細定位尋找致病基因（fine mapping）轉(zhuǎn)化研究的路徑和思考驗證和確定致病基因基因 X 基因 相互關(guān)系基因 X 環(huán)境 相互關(guān)系遺傳流行病學(xué)研究普通人群帥選高危人群疾病人群臨床表型、治療效果和結(jié)局動物模型基因功能研究臨床應(yīng)用研究生物學(xué)研究當(dāng)代醫(yī)生的基本任務(wù)“頂天”“立地”Lancet. 2012; 379: 815-822 CKD (eGFR60 + albuminuria) 10.8% (95%CI 10.2%11.3%) 120 millions CKD Patients1%2% progress to ESRD： 1.38 million 中國CKD及ESRD病人狀況中國透析病人現(xiàn)狀- 2012Aging populationLifestyle ChangesPublic Health IssueGovernment Officials AttentionPD PatientsHD PatientsUntreated ESRD Patients40,000260,0001,000,000-2,000,000部分縣級醫(yī)院透析治療開展情況調(diào)查省份醫(yī)院吉林省梅河口市醫(yī)院吉林省