TACE聯(lián)合分子靶向治療臨床應用課件

1、原發(fā)性肝癌聯(lián)合分子靶向治療臨床應用初步結(jié)果中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 原發(fā)性肝癌聯(lián)合分子靶向治療臨床應用初步結(jié)果中國醫(yī)學科學院腫目錄聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探積極處理不良反應如何選擇患者目錄聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名可評估的73例（84.9%）獲得慈善贈藥56例(76.7%)未獲得贈藥30例(繼續(xù)用藥中6例)一般資料（）聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探中國 醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名一般資聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探 臨床使用標準 預期生存3個月 無法切除和/或轉(zhuǎn)移性進展期 有影像學可評價的病灶 評分0-2分

2、B和C A級或B級中國 醫(yī)學科學院腫瘤 醫(yī)院數(shù)據(jù)聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探 臨床使用標準中國 醫(yī)學科學院腫 治療方案：索拉非尼400 日，間隔12 h持續(xù)用藥，介入治療期間不停藥服藥前后2 h禁止高脂飲食如出現(xiàn)/級限制性毒副作用，酌情予劑量減半或停藥聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探 治療方案：聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探患者基線特征（一）患者（73）平均年齡，歲55.2（3185）男性，n（%）66（ 90.4） 評分，n（%） 025 （ 34.2） 1 245（ 61.7） 3（ 4.1） 分級，n（%） A68（ 93.2） B5（ 6.8） 分期，n（%） B C52（71.2）21（28.8）聯(lián)合

3、索拉非尼臨床應用初探患者基線特征（一）患者（73）平均年齡，歲55.2（3185 患者基線特征（二）患者（73）肝炎病毒感染，n（%） 無感染7（9.6） B C60（82.2）5（6.8） 未查2（2.7）肝硬化，n （%） 有24（32.9） 無 不明47（ 64.4）2 （2.7）聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探 患者基線特征（二）患者（73）肝炎病毒感染，n（%） 聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探患者基線特征（三）患者（73）既往治療，n（%） 手術(shù)12（16.4） 局部治療69（94.5） 未行其他治療5（6.8）肝外轉(zhuǎn)移，n（%） 肺轉(zhuǎn)移 腎上腺轉(zhuǎn)移 7（9.6）1 （1.4） 腹腔轉(zhuǎn)移1（1.4

4、） 門脈癌栓，n（%） 6（8.2）聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探患者基線特征（三）患者（73）既往治進入慈善時應答 （）例數(shù)（ % ）臨床獲益率（ ） 56（76.7）疾病進展 （ ） 17（23.3）聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探結(jié)果統(tǒng)計（截止2011年5月，尚未達到中位，亦無同期對照數(shù)據(jù)） 進入慈善時應答 （）例數(shù)（ % ）臨床獲益率（ ） 56（不良反應藥物相關不良反應，n（%）級別 患者 N =73所有3度手足皮膚反應 42（57.1） 21（28.6）腹瀉 27（39.3） 8 (10.7)高血壓 23（32.1） 8 (10.7)疲乏13（17.9） 3 (3.6)肌痛10（14.3） 5

5、(7.1) 脫發(fā) 8（10.7） 0口腔潰瘍 13（17.8） 0聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探病人個體化方案調(diào)整及處理保證病人足量持續(xù)用藥不良反應藥物相關不良反應，n（%）級別 患者 N =73所疾病進展患者分析 （17 / 73）進展 / 全部 分級，n（%） B4 / 5 分級，n（%） C10 / 21肝炎病毒感染，n（%） 有 無15 / 622 / 5肝外轉(zhuǎn)移，n（%）0 / 9 門脈癌栓，n（%） 0 / 6停藥或減量11 / 13靶向藥物停藥或減量影響療效？疾病進展患者分析 （17 / 73）進展 / 全部 分級，n現(xiàn)臨床應用的酪氨酸激酶抑制劑均為激酶抑制劑，而非滅活劑，所以存在停藥

6、反彈的危險如格列衛(wèi)治療就明確建議劑量不低于200，否則影響療效抑制劑不應在早期未觀察到效果即放棄用藥；不應在治療獲益的情況下中斷治療；進展期患者應足量連續(xù)服用，無時限限制靶向藥物停藥或減量影響療效？現(xiàn)臨床應用的酪氨酸激酶抑制劑均為激酶抑制劑，而非滅活劑，所以停藥原因患者因素家屬因素經(jīng)濟因素環(huán)境因素地理因素副反應無法耐受其他因素依從性如何保證？停藥原因患者因素依從性如何保證？目錄聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探積極處理不良反應如何選擇患者目錄聯(lián)合索拉非尼臨床應用初探靶向藥物的安全性靶向藥物的不良反應較化療藥物相對低廣泛應用后，其特異的不良反應引起重視靶向藥物聯(lián)合有哪些不良反應？ 更加需要引起我們的關注靶

7、向藥物的安全性靶向藥物的不良反應較化療藥物相對低靶向藥物常見的不良反應皮膚粘膜毒性腹瀉血壓升高靶向藥物常見的不良反應皮膚粘膜毒性索拉非尼治療耐受性良好，多為1/2級索拉非尼治療常見不良反應（）（）索拉非尼安慰劑索拉非尼安慰劑（297）（302）（149）（75）級別全部3/4全部3/4全部3/4全部3/4所有803552158229398手足皮膚反應21830451130腹瀉39811226650脫發(fā)1402025010疲乏22416420381皮疹/脫皮16111020170高血壓522119210厭食1403113030惡心11081111111 J . 19 (2009) 260.( 3

8、.0)索拉非尼治療耐受性良好，多為1/2級索拉非尼治療常見不良反應索拉非尼治療患者減量/停藥比例HFSR患者減藥比例8%5%11.4%7.4%3%期研究顯示：在用藥患者中，導致用藥減量的最常見不良反應為腹瀉和皮膚反應；導致停藥的最常見不良反應的為胃腸道反應、乏力和肝臟功能障礙 M. , . N J 2008;359:378-90. , . . 2009; 10(1):25-34. 患者停藥比例乏力6%5%5%索拉非尼治療患者減量/停藥比例HFSR患者減藥比例8%5%1手足皮膚反應 口服多吉美后出現(xiàn)最多的副反應 一般在用藥兩周左右出現(xiàn) 并達到最嚴重，后逐漸減輕 疼痛感通常于6-7周明顯減輕甚至消

9、失手足皮膚反應 口服多吉美后出現(xiàn)最多的副反應中國與歐美人群的不良反應對比（腎癌數(shù)據(jù)） 中國 (62) (451)所有分級3/4 級所有分級3/4 級手足皮膚反應36(58.1%)10 (16.1%) 134(30%)25 (6%)脫發(fā)41(62.9%)0122(27%)1(1%)疲乏24(32.3%)0165(37%)22 (5%)厭食25(40.3%) 1 (1.6%)73(16%)4 (1%)腹瀉39(59.7%)4 (6.45%)195(43%)11 (2%)高血壓22(35.5%)8 (12.9%)76(17%)16 (4%)皮疹23(37.1%) 018(40%)25(6%)中國與歐

10、美人群的不良反應對比（腎癌數(shù)據(jù)） 中國 (62) (手足皮膚反應發(fā)生的可能機理 靶向藥物所致手足皮膚反應的機理尚不清楚病理檢查發(fā)現(xiàn)：皮膚顆粒層變薄或消失，細胞角化不全或角化過度，基底層細胞分裂象增多1可能與直接抑制 和/或阻斷 其下游的信號途徑2有關 C . . 2005 ;6(7):491 D. T. , . . 2006 11手足皮膚反應發(fā)生的可能機理 靶向藥物所致手足皮膚反應的機理尚手足皮膚反應分級不影響日常活動的輕微皮膚變化或紅斑無疼痛 無功能缺失患者無法工作且影響日?；顒拥钠つw改變痛感強烈功能完全喪失影響患者日?；顒拥钠つw改變可能會有痛感功能未受影響可能會輕微影響日?；顒?級2級3級

11、手足皮膚反應分級不影響日常活動的輕微皮膚變化或紅斑患者無法工手足皮膚反應常規(guī)處理一般治療：加強皮膚護理，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦使用潤膚霜或潤滑劑應用含水分多的乳液對癥治療：局部使用含尿素的乳液或潤滑劑如果需要則使用抗真菌藥或抗生素治療推薦：尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯請足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚隨著治療時間的延長，癥狀會逐漸緩解 . . 2007;30:519-524.手足皮膚反應常規(guī)處理一般治療：隨著治療時間的延長，癥狀會逐漸腹瀉 腹瀉是所有酪氨酸激酶抑制劑常見副反應 可能機制：使腸道腺體分泌增多，大便性狀改變腹瀉 腹瀉是所有酪氨酸激酶抑制劑常見副反應與基線相比大便次數(shù)增加4 次/天

12、每日大便次數(shù)比基線水平增加7次或更多，有大便失禁，需要靜脈補液超過24小時，需要住院治療與基線相比大便次數(shù)增加46 次/天 ，需要靜脈補液24 小時級別描 述1級出現(xiàn)生命危險，例如血液動力學紊亂2級3級4級腹瀉分級* v3與基線相比大便次數(shù)增加4 次/天每日大便次數(shù)比基線水平增加常規(guī)處理避免可加重腹瀉的食物(辛辣，油膩和咖啡因)避免大便軟化劑和纖維素藥物治療患者首次出現(xiàn)臨床癥狀時即開始治療洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保護劑（如思密達）標準劑量(易蒙停)：起始劑量4 ，隨后每4小時2 ; 嚴重時起始劑量4 ，隨后每2小時2 腹瀉處理常規(guī)處理腹瀉處理飲食宜低脂,油大即引起腹瀉加重服藥時間建議:早10點

13、晚9/10點(睡眠時胃腸蠕動減弱，可避免夜間便意，影響睡眠)餐后食香蕉一根,2-3根/日富含鎂離子,緩解胃腸粘膜過度分泌緩解腸道痙攣,減輕腸道過度蠕動引起的不適腹瀉個案處理經(jīng)驗飲食宜低脂,油大即引起腹瀉加重腹瀉個案處理經(jīng)驗手足皮膚反應與腹瀉發(fā)生與療效正相關,42,2006,548-556手足皮膚反應與腹瀉發(fā)生與療效正相關,42,2006,548-血壓升高大部分的抗血管生成藥物都存在血壓升高的不良反應!血壓升高大部分的抗血管生成藥物都存在血壓升高的不良反應! H , . , 2007,7:475血管生成抑制劑導致高血壓的可能機制與的抑制有關血管系統(tǒng)對血壓的調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞/血小板分泌2血管密度異常（

14、小血管及毛細血管）血管僵硬內(nèi)皮素功能紊亂血壓升高 H , . , 2007,7:475血管生成抑制劑導高血壓的監(jiān)測與處理 . . ( 2007). :10.1016.2007.11.037 基線血壓監(jiān)測 - 關注隱性高血壓 全部患者治療的前6周每周進行血壓監(jiān)測 對有高血壓病史的患者，每天自行監(jiān)測血壓監(jiān)測！高血壓的監(jiān)測與處理 . . ( 2007). :10.高血壓的監(jiān)測與處理標準抗高血壓治療：血管緊張素受體阻滯劑、受體阻滯劑、利尿劑、等優(yōu)化藥物選擇(非肝代謝)：纈沙坦(代文. 80320 )；阿替洛爾(氨酰心安, 50100 )(海捷亞, 12.5100 );替米沙坦 (美卡素, 2080 )

15、 . . ( 2007). :10.1016.2007.11.037血壓難以控制氨氯地平(絡活喜，2.510 )經(jīng)過降壓處理后血壓仍持續(xù)升高或出現(xiàn)高血壓危象者，考慮減量或停藥 治療 高血壓的監(jiān)測與處理標準抗高血壓治療：血管緊張素受體阻滯劑、靶向治療聯(lián)合應關注的其他問題靶向治療聯(lián)合應關注的其他問題肝功能損害 索拉非尼對總體人群肝功能無顯著影響 肝癌患者的肝功能損傷很大程度可能源 于基礎肝臟疾病肝功能損害 索拉非尼對總體人群肝功能無顯著影響研究研究 索拉非尼組安慰劑組索拉非尼組安慰劑組(N = 297)(302)(N = 149)(75)升高9 (3%)24 (8%)2 (1.3%)0升高47 (

16、16%)51 (17%)2 (1.3%)1 (1.3%)膽紅素升高30 (10%)33 (11%)5 (3.4%)2 (2.6%)肝功能損傷問題兩個大型期研究顯示安慰劑組患者肝功能不良反應的發(fā)生率與索拉非尼治療組相似( 3.0)研究研究 索拉非尼組安慰劑組索拉非尼組安慰劑組(N =術(shù)語基線膽紅素1.5 3 安慰劑 272索拉非尼 266安慰劑 27索拉非尼 24所有級別高膽紅素血癥9%6%7%42%級高膽紅素血癥6%4%7%33%7%3%4% 4%所有級別肝功能異常*7%9%11%25%級肝功能異常3%3% 0% 4%其他肝膽疾病9%8%15%13%: 根據(jù)基線總膽紅素水平分析肝功能異常的發(fā)生

17、率*注： V3.0 肝功能異常定義：1級2級 3級 4級 黃疸 撲翼樣震顫 肝性腦病或肝昏迷：正常值上限關于膽紅素升高高膽紅素血癥分級：1級（1.5)，2級（1.5-3.0), 3級（3.0-10.0)，4級（10.0).術(shù)語基線膽紅素基線膽紅素1.5 3 安慰劑 272索索拉非尼引起膽紅素升高具體機制不清，可能的機制： 間接膽紅素在肝臟通過酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）代謝轉(zhuǎn)化為可通過膽汁分泌的直接膽紅素。索拉非尼在肝臟的代謝也需通過途徑，對于酶的潛在性競爭性抑制作用可能影響膽紅素在肝臟的代謝，造成總膽紅素的升高關于膽紅素升高索拉非尼引起膽紅素升高具體機制不清，可能的機制：關于膽紅素升患者

18、不同肝功能狀況用藥建議患者 評分具體特性膽紅素輕微升高評分中主要以膽紅素項目升高為主評分7分體能狀態(tài)評分良好索拉非尼的治療建議12以標準劑量開始治療，并根據(jù)情況調(diào)整劑量初始劑量應考慮適當減量；再根據(jù)耐受情況調(diào)整劑量 , . : B . 2009;14:6769 , , . I : 60301. J . 2009 10;27(11):1800-5. 對于在索拉非尼治療過程中出現(xiàn)的膽紅素升高現(xiàn)象應根據(jù)患者的其他肝功能指標及全身狀況進行綜合判斷患者不同肝功能狀況用藥建議患者 評分具體特性膽紅素輕微升高膽紅素升高患者索拉非尼應用膽紅素水平索拉非尼劑量1.5400 1.5-3.0400 3.0不建議使用索拉非尼總膽紅素正常上限為25，50時可識別黃疸膽紅素升高患者索拉非尼應用膽紅素水平索拉非尼劑量1.540肝功能相關問題總結(jié)索拉非尼無顯著增加肝功能損傷傾向關注膽紅素水平及凝血功能（、血小板）肝功能急性損傷時，減量或停藥肝功能相關問題