抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展課件

1、抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展解放軍總醫(yī)院呼吸科劉 又 寧年代國內(nèi)抗菌藥物使用經(jīng)費(fèi)占藥品總經(jīng)費(fèi)比例. 醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi) 調(diào)查范圍 患者使用頻率() 占藥品總經(jīng)費(fèi) 比例() 國內(nèi) 我院 國內(nèi)臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例抗菌藥物 比例()內(nèi)酰胺類 頭孢菌素類 青霉素類 喹諾酮類 氨基糖甙類 大環(huán)內(nèi)脂類 其他 青 霉 素 類天然青霉素(如青霉素)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)廣譜青霉素(如氨芐青霉素)頭 孢 菌 素 類第一代(如頭孢唑林)第二代(如頭孢呋新)第三代(如頭孢哌酮)第四代(如頭孢匹羅)非典型內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺酶抑制劑(如舒巴坦)單環(huán)類(氨曲南)頭霉素類(如頭孢美唑)碳青霉烯類(如亞胺培南)頭孢

2、烯類(如氟氧頭孢)內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖() NSCOOHOR-CONH青霉素主核氨基青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu)（：內(nèi)酰胺環(huán)）SCOOHR1-CONHONR-內(nèi)酰胺酶作用點(diǎn)內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖()頭孢菌素主核氨基頭孢烷酸的基本結(jié)構(gòu)（：內(nèi)酰胺環(huán)）內(nèi)酰胺酶的分類分型遺傳類型分子分型水解底物譜酶抑制劑代 表 酶質(zhì)粒染色體頭霉素、頭孢類,質(zhì)粒青霉素普通青霉素酶質(zhì)粒染色體青霉素、頭孢類質(zhì)粒青霉素、頭孢類、單環(huán)類質(zhì)粒青霉素質(zhì)粒青霉素質(zhì)粒青霉素質(zhì)粒頭孢類從普通變形菌誘導(dǎo)的頭孢菌素酶染色體青霉素、頭孢類、青霉烯質(zhì)粒青霉素、頭孢類、青霉烯金屬酶青霉素洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)生的青霉素酶內(nèi)酰胺抗生素對(duì)抗內(nèi)酰胺酶的水解作用的途徑提高內(nèi)酰胺抗生

3、素對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，使其不被破壞。比如伊米培能等碳青霉烯類抗生素對(duì)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，一般不被內(nèi)酰胺酶水解，只有非常少見的金屬酶（見附表）才能水解掉碳青霉烯類抗生素；將一種內(nèi)酰胺抗生素與其他藥物或內(nèi)酰胺酶抑制劑組成合劑，用另一種藥物（大多為 內(nèi)酰胺抗生素）或酶抑制劑來對(duì)抗、抑制內(nèi)酰胺酶，保護(hù)原來的藥物不被破壞，仍然發(fā)揮抗菌作用。其中， 內(nèi)酰胺抗生素與酶抑制劑組成的復(fù)合制劑在臨床上應(yīng)用更為普遍。三種酶抑制劑對(duì)不同類型內(nèi)酰胺酶抑制能力比較（） 內(nèi)酰胺酶 （分子結(jié)構(gòu)分型）（）克拉維酸舒巴坦他唑巴坦類 （金黃色葡萄球菌） 類 類 類 注：. 為酶活性被抑制時(shí)的內(nèi)酰胺酶抑制劑濃度 . 數(shù)據(jù)摘自 ()目前

4、臨床應(yīng)用的各種內(nèi)酰胺抗生素酶抑制劑一覽阿莫西林克拉維酸替卡西林克拉維酸氨卞西林舒巴坦美洛西林舒巴坦頭孢哌酮舒巴坦派拉西林他唑巴坦內(nèi)酰胺抗生素與酶抑制劑的組合原則應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出的是，不是任意一種內(nèi)酰胺抗生素隨便與一種酶抑制劑就能組成新藥。兩藥組合應(yīng)符合以下原則: . 配伍用后毒性不增加但有良好的協(xié)同殺菌作用; . 兩藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征應(yīng)非常相似，比如達(dá)峰時(shí)間、排泄途 徑以及在臟器中的濃度與分布等應(yīng)盡量接近。否則就失去了 二藥伍用制成合劑的價(jià)值。超廣譜內(nèi)酰胺酶隨著第三代頭孢菌素在我國的廣泛應(yīng)用，產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（）的細(xì)菌越來越常見大多數(shù)第三代頭孢菌素可被水解失去活性。我國不同地區(qū)、不同醫(yī)院細(xì)菌產(chǎn)生的

5、能力有所不同，以較常產(chǎn)的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌為例，其產(chǎn)的比例在或更高一般第三代頭孢菌素應(yīng)用得越早、越普遍的地區(qū)細(xì)菌產(chǎn)生的比例越高。我國廣州、深圳等城市細(xì)菌產(chǎn)生的現(xiàn)象比較嚴(yán)懲第三代頭孢菌素耐藥情況也很顯著。有的學(xué)者建議，醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率一旦超過，就應(yīng)當(dāng)暫停其使用而策略性更換藥物。各類抗生素對(duì)產(chǎn)細(xì)菌的體抗菌外活性() 抗生素 敏感率() 中介率() 耐藥率() () () () 氨芐西林 阿莫西林 替卡西林 哌拉西林 美洛西林 阿莫西林克拉維酸 替卡西林克拉維酸 氨卞西林舒巴坦 美洛西林舒巴坦 頭孢哌酮舒巴坦 派拉西林他唑巴坦 各類抗生素對(duì)產(chǎn)細(xì)菌的體抗菌外活性() 抗生素 敏

6、感率 中介率 耐藥率 () () () () () () 頭孢哌酮 頭孢他啶 頭孢地嗪 頭孢吡肟 頭孢西丁 拉氧頭孢 伊米培能 美羅培南 復(fù)方磺胺甲惡唑 環(huán)丙沙星 左旋氧氟沙星 阿米卡星 根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，一些晚近在我國臨床開始應(yīng)用的復(fù)合制劑如派拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦等對(duì)產(chǎn)的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌的抗菌活性（）還比較滿意，而應(yīng)用時(shí)間較久的藥物存在著不同程度的耐藥情況產(chǎn)細(xì)菌之所以對(duì)酶抑制劑耐藥，其原因之一可能與產(chǎn)量大而酶抑制劑劑量相對(duì)不足有關(guān)。在此種情況下如增大藥量仍可能是有效的。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，其中相當(dāng)大的比例是“中敏”，提示增大酶抑制劑或復(fù)合制劑的用量仍然可能有效。治療產(chǎn)細(xì)

7、菌感染的抗生素選擇內(nèi)酰胺抗生素 內(nèi)酰胺酶抑制劑頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等）碳青霉烯類抗生素頭孢菌素（包括第四代）不推薦使用非內(nèi)酰胺類抗生素（如氨基甙類、喹諾酮類），但也可能通過其他機(jī)制產(chǎn)生耐藥 內(nèi)酰胺酶 內(nèi)酰胺酶的分類根據(jù)其編碼基因的存在位置可分為： . 質(zhì)粒型 內(nèi)酰胺酶 . 染色體型 內(nèi)酰胺酶根據(jù)其表達(dá)水平是否能被 內(nèi)酰胺抗生素等誘導(dǎo)可分為： . 誘導(dǎo)性 內(nèi)酰胺酶 . 非誘導(dǎo)性 內(nèi)酰胺酶染色體型 內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)性 內(nèi)酰胺酶：存在于陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根氏菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、普羅威登氏菌、耶爾森氏菌、變形桿菌、不動(dòng)桿菌及銅綠假單包菌等菌中非誘導(dǎo)性 內(nèi)酰胺酶：

8、存在于大腸桿菌、克雷伯桿菌及志賀氏菌等菌中質(zhì)粒型 內(nèi)酰胺酶報(bào) 道 者報(bào)道時(shí)間發(fā)現(xiàn)國家或地區(qū)產(chǎn) 酶 細(xì) 菌 等 美國肺炎克雷伯桿菌 等韓國肺炎克雷伯桿菌 等巴基斯坦大腸桿菌 等阿根廷肺炎克雷伯桿菌 等希臘、土耳其、德國、美國肺炎克雷伯桿菌 等日本肺炎克雷伯桿菌 等沙特阿拉伯腸炎沙門氏桿菌 等希臘肺炎克雷伯桿菌 等危地馬拉大腸桿菌 等美國肺炎克雷伯桿菌 等意大利產(chǎn)酸克雷伯桿菌 等希臘肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌 等法國奇異變形桿菌 等突尼斯奇異變形桿菌 等德國肺炎克雷伯桿菌 等希臘大腸桿菌 等希臘大腸桿菌 等希臘肺炎克雷伯桿菌 等瑞典產(chǎn)酸克雷伯桿菌 等臺(tái)灣肺炎克雷伯桿菌 等法國肺炎克雷伯桿

9、菌除外，其他質(zhì)粒型 內(nèi)酰胺酶的表達(dá)水平不受 內(nèi)酰胺抗生素等因素的影響內(nèi)酰胺抗生素對(duì)高產(chǎn)酶細(xì)菌的體外抗菌活性高產(chǎn)酶的細(xì)菌對(duì)大多數(shù)內(nèi)酰胺類抗生素(包括青霉素類、頭霉素類、單環(huán)類抗生素及絕大多數(shù)頭孢菌素類）均表現(xiàn)為耐藥。第四代頭孢菌素頭孢吡肟、頭孢匹羅以及碳青霉烯類抗生素對(duì)高產(chǎn)酶的細(xì)菌具有較好的抗菌活性?？?生 素敏感率()頭孢孟多頭孢尼西頭孢哌酮頭孢噻肟頭孢唑肟頭孢他啶頭孢匹羅()頭孢吡肟()氨曲南拉氧頭孢伊米培能 ， ，()內(nèi)酰胺抗生素對(duì)高產(chǎn)酶細(xì)菌的體個(gè)抗菌活性種抗生素對(duì)陰溝腸桿菌（）的體外抗菌活性（）種抗生素對(duì)陰溝腸桿菌（）的體外抗菌活性（）種抗生素對(duì)單純高產(chǎn)酶陰溝腸桿菌（）的體外抗菌活性（）

10、種抗生素對(duì)單純高產(chǎn)酶陰溝腸桿菌（）的體外抗菌活性（）種抗生素對(duì)同時(shí)高產(chǎn)酶和的陰溝腸桿菌（）的體外抗菌活性（）種抗生素對(duì)同時(shí)高產(chǎn)酶和的陰溝腸桿菌（）的體外抗菌活性（）內(nèi)酰胺抗生素對(duì)誘導(dǎo)性酶的誘導(dǎo)能力 強(qiáng) 頭霉素類和碳青霉烯類 氨基青霉素類 羧芐西林、替卡西林 酰脲類青霉素 第一、二、三代頭孢菌素 克拉維酸 第四代頭孢菌素 弱 青霉烷砜類酶抑制劑（舒巴坦、他唑巴坦） 氨曲南 誘導(dǎo)能力 -內(nèi)酰胺抗生素 內(nèi)酰胺酶在腸桿菌屬細(xì)菌中的流行情況（）等（，）：株陰溝腸桿菌中，株（）為持續(xù)高產(chǎn) 酶菌株， 株（）為誘導(dǎo)性產(chǎn) 酶菌株； 株產(chǎn)氣腸桿菌中，株（）為持續(xù)高產(chǎn) 酶菌株，株()為誘導(dǎo)性產(chǎn)酶菌株；株聚團(tuán)腸桿菌中

11、未檢出產(chǎn)酶的菌株。解放軍總醫(yī)院陰溝腸桿菌中產(chǎn) 酶或菌株的分離情況（）解放軍總醫(yī)院產(chǎn) 酶或陰溝腸桿菌分離情況圓餅圖（）對(duì)第三代頭孢菌素或氨曲南耐藥的株陰溝腸桿菌的產(chǎn)酶情況對(duì)第三代頭孢菌素或氨曲南耐藥的株陰溝腸桿菌的產(chǎn)酶情況圓餅圖 () 青 霉 素 慶 大 霉 素 紅 霉 素 羅紅霉素苯唑青霉素 乙基西梭霉素 林可霉素 甲紅霉素 環(huán)丙沙星 阿齊霉素 利 福 平新大環(huán)內(nèi)酯類在呼吸系院外感染的特殊地位 新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的代動(dòng)力學(xué)得到改善，半衰期延長，組織穿透力進(jìn)一步增加，口服吸收好，同時(shí)減少了副作用及不良藥物相互作用的發(fā)生，提高了病人的順應(yīng)性。某些品種，如阿齊霉素，對(duì)呼吸系感染的重要致病菌桿菌中的流

12、感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性。院外呼吸道感染致病原組成（） 致病原 發(fā)生率 致病原 發(fā)生率 肺炎鏈球菌 衣原體 流感嗜血桿菌 嗜肺軍團(tuán)菌 其他桿菌 病毒 金葡菌 立克次體 肺炎支原體 其他應(yīng)用領(lǐng)域 近年來，大環(huán)內(nèi)酯類還用來治療免疫功能不全患者合并的隱孢子蟲、弓形體、分枝桿菌的感染。已發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)細(xì)菌生物膜有抑制作用，可與其他抗生素合用治療產(chǎn)生生物膜細(xì)菌所致的慢性感染。大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用，此類藥物對(duì)彌漫性泛細(xì)支氣管炎（）的特殊療效，被認(rèn)為是緣于其免疫調(diào)節(jié)作用。本例患者克拉仙治療效果評(píng)價(jià) 觀察指標(biāo) 治療前 治療個(gè)月后 治療個(gè)月后痰量() 痰液性質(zhì) 粘稠 粘稠 稀薄痰培養(yǎng) 綠膿桿菌 綠膿

13、桿菌 綠膿桿菌呼吸困難() 度 度 度肺部羅音 多量 中等量 明顯減少(,空氣) () () 血冷凝集試驗(yàn) 胸部線 兩肺彌漫性小 無明顯變化 無變化 結(jié)節(jié)影及肺過 度充氣胸部 兩肺小葉中心 兩肺粒狀影 性粒狀影及支 減少 氣管擴(kuò)張 02468101214808182838485868788899091Ton9.08.07.06.05.04.03.0 () , 阿齊霉素對(duì)銅綠假單孢菌生物被膜的抑制及其對(duì)氟羅沙星增效作用解放軍總醫(yī)院呼吸科 方向群 劉又寧 ( ) () () ()抗菌藥物投藥間隔的新觀點(diǎn)時(shí)間依賴抗菌藥物 其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過的時(shí)間，而與血藥峰濃度關(guān)系不大。其

14、投藥原則是縮短投藥間隔時(shí)間，而不必增大每次劑量，大多數(shù)內(nèi)酰胺酶類屬時(shí)間依賴。替卡西林藥物濃度與對(duì)銅綠假單孢菌抑菌作用的關(guān)系12345678902468Control0.5MIC1 MIC4 MIC16 MIC64MIC時(shí)間（小時(shí)）細(xì)菌數(shù)（）濃度依賴的抗菌藥物 抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長間隔時(shí)間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯，糖肽類，林可霉素及內(nèi)酰胺類的碳青霉素類介于時(shí)間與濃度依賴之間環(huán)丙沙星藥物濃度與對(duì)銅綠假單孢菌抑菌作用的關(guān)系1234567890246時(shí)間（小時(shí)） 細(xì)菌數(shù)() ()() () ()123456780246024602

15、4681 MIC4 MIC0.5MICControl16MIC64MIC()()() 6070809010060708090100大鼠肺炎克雷白菌肺炎中頭孢噻肟高于的時(shí)間和療效的關(guān)系小時(shí)后的細(xì)菌數(shù)(每個(gè)肺)高于的時(shí)間(百分率)5678910020406080100R2=94%00000000000000000000 010203040010203040時(shí)間與濃度依賴性抗菌藥物的區(qū)分特點(diǎn)與分類代表藥物投藥方法時(shí)間依賴殺菌作用非濃度依賴無青霉素類第一、二、三代頭孢菌素，氨曲南縮短投藥間隔，盡量延長藥物濃度超過時(shí)間濃度依賴殺菌作用濃度依賴有較好氨基甙類喹諾酮類提高血藥濃度，延長投藥間隔時(shí)間，可每日應(yīng)用一次（氨基甙類）介于二者之間殺菌作用非濃度依